具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物及其制备方法和应用与流程

技术特征：

1.具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物，其特征在于该厄洛替尼衍生物的结构式为：，其中R为苯基、对甲基苯基、间硝基苯基、邻氯苯基或邻羟基苯基。

2.一种权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤为：

（1）在乙酸酐溶剂中，3,4-二甲氧基苯甲醇在硝酸作用下于室温经硝化反应得到2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲醇；

（2）2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲醇在溶剂苯中，以五水硫酸铜和氢氧化钾作为催化剂，经高锰酸钾氧化羟甲基得到2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲酸；

（3）在甲醇溶剂中，2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲酸在水合肼和雷尼镍作用下经硝基还原得到2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸；

（4）在乙醇与苯的混合溶剂中，2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸与甲酰胺在催化剂甲酸铵作用下经环合反应得到6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮；

（5）6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮在氯化亚砜作用下得到4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉；

（6）4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉与间氨基苯乙炔在碳酸钾作用下经取代反应得到4-氨基苯乙炔-6,7-二甲氧基喹唑啉；

（7）4-氨基苯乙炔-6,7-二甲氧基喹唑啉在四氢呋喃溶剂中，在吡啶氢溴酸盐作用下脱去甲基得到4-氨基苯乙炔-6,7-二羟基基喹唑啉；

（8）4-氨基苯乙炔-6,7-二羟基喹唑啉与2-甲氧基乙基溴在碳酸钾作用下反应得到4-氨基苯乙炔-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；

（9）4-氨基苯乙炔-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与叠氮类化合物发生click反应得到目标产物厄洛替尼衍生物，其中叠氮类化合物为叠氮苯、对甲基叠氮苯、间硝基叠氮苯、邻氯叠氮苯或邻羟基叠氮苯。

3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（1）的具体过程为：将3,4-二甲氧基苯甲醇加入到溶剂乙酸酐中，降温至0℃滴加硝酸，搅拌反应液，滴加完后升温至室温，反应完全后减压蒸除乙酸酐，再加入饱和碳酸钠溶液调节反应液的pH为中性，用二氯甲烷萃取反应液，蒸除溶剂后得到2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲醇；步骤（2）的具体过程为：将2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲醇加入到溶剂苯中，再加入高锰酸钾、五水硫酸铜和氢氧化钾，加热至回流反应，TLC监控原料反应完全后将反应液倒入冰水中，用冰乙酸调节反应液的pH为9，用氯仿萃取反应液，蒸除溶剂后得到2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲酸，其中2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲醇、高锰酸钾、五水硫酸铜与氢氧化钾的质量比为20:15:1.5:5。

4.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（3）的具体过程为：将2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲酸加入到溶剂甲醇中，再加入水合肼和雷尼镍，氮气保护反应体系，升温至50℃反应，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，蒸除溶剂甲醇得到2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸，其中2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲酸、水合肼与雷尼镍的质量比为16:105:0.4；步骤（4）的具体过程为：将2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸和甲酰胺加入到乙醇和苯的混合溶剂中，再加入催化剂甲酸铵，在氮气保护下加热至回流反应，TLC监控原料反应完全，蒸除溶剂后，水洗，萃取，蒸除溶剂得到6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮，其中乙醇和苯的混合溶剂中乙醇与苯的体积比为1:3。

5.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（5）的具体过程为：将6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮加入到氯化亚砜中，氮气保护反应体系，加热至回流反应，反应完全后蒸除氯化亚砜得到4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉。

6.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（6）的具体过程为：将4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉和间氨基苯乙炔加入到溶剂丙酮中，再加入碳酸钾，加热至回流反应，TLC监控原料反应完全，蒸除溶剂丙酮后水洗，萃取，蒸除有机相后得到4-氨基苯乙炔-6,7-二甲氧基喹唑啉，其中4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉、间氨基苯乙炔与碳酸钾的质量比为22:12:30。

7.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（7）的具体过程为：将4-氨基苯乙炔-6,7-二甲氧基喹唑啉和吡啶氢溴酸盐加入到溶剂四氢呋喃中，在室温下反应，TLC监控原料反应完全，蒸除溶剂后再加入丙酮，降温至0℃搅拌析出固体，抽滤固体烘干后得到4-氨基苯乙炔-6,7-二羟基基喹唑啉，其中4-氨基苯乙炔-6,7-二甲氧基喹唑啉与吡啶氢溴酸盐的质量比为30:32。

8.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（8）的具体过程为：将4-氨基苯乙炔-6,7-二羟基基喹唑啉和2-甲氧基乙基溴加入到溶剂丙酮中，再加入碳酸钾，加热至回流反应，TLC监控原料反应完全后，蒸除溶剂丙酮，再加入甲醇和水，降温至0℃搅拌析出固体，抽滤烘干得到4-氨基苯乙炔-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，其中4-氨基苯乙炔-6,7-二羟基基喹唑啉、2-甲氧基乙基溴与碳酸钾的质量比为28:40:20。

9.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（9）的具体过程为：将4-氨基苯乙炔-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与对甲基叠氮苯加入到溶剂叔丁醇中，再加入氯化亚铜，室温反应10h，TLC监控原料反应完全后，经过水洗，萃取，浓缩后再经柱层析色谱分离提纯得到目标产物厄洛替尼衍生物，其中4-氨基苯乙炔-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉、对甲基叠氮苯与氯化亚铜的质量比为4:2:0.5。

10.权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物在制备治疗肝癌药物中的应用。