取代的苯并呋喃甲酰腙类衍生物及其制备方法与流程

技术特征：

1.一种取代的苯并呋喃甲酰腙类衍生物，其特征在于，具有如式(Ⅰ)所示的结构：

其中，

B环选自苯基、呋喃基、噻吩基或萘基；

R₁、R₂、R₃各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1～C7的烷基链、C1～C7的烷氧基、硝基或氰基。

2.根据权利要求1所述取代的苯并呋喃甲酰腙类衍生物，其特征在于，该取代的苯并呋喃甲酰腙类衍生物的结构式是下述的任意一种：

3.权利要求1或2中所述取代的苯并呋喃甲酰腙类衍生物在药学上可接受的盐，是钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、锌盐或镁盐中的任意一种。

4.以权利要求1或2中所述取代的苯并呋喃甲酰腙类衍生物或其在药学上可接受的盐作为活性成分，与药用载体或赋形剂组成的药物组合物。

5.权利要求1或2中所述取代的苯并呋喃甲酰腙类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将1,3-环己二酮和氢氧化钾均匀的分散于水中，常温搅拌5min后，加入氯乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液；然后将体系在室温下搅拌5天，用4N的盐酸酸化；过滤酸化后的反应液，得到的固体产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯；

所述1,3-环己二酮与氢氧化钾、氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1:1，每毫升水对应的1,3-环己二酮的投料量为0.1g，每毫升甲醇对应的氯乙酰乙酸乙酯的投料量为0.2g；

(2)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯和氢氧化钾用甲醇与水的混合溶剂溶解，溶解后将体系在室温下搅拌反应5h；将反应液用6N的盐酸调pH至1，过滤反应液，过滤得固体产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸；

所述混合溶剂是甲醇与水以2.5：1配制而成，每毫升混合溶剂对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯的投料量为0.2g；所述3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯与氢氧化钾的摩尔比为1:6；

(3)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸均匀分散于二甘醇中，加入铜粉和吡啶，然后将体系加热至175℃，保持搅拌10h；将体系冷却到室温，加入冰水，并用4N的盐酸酸化；用石油醚萃取酸化后的反应液三次，将合并的萃取液用水洗涤一次，然后将萃取液用无水硫酸钠干燥、旋干，得固体产物：3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4-(5H)-酮；

所述3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸与铜粉、吡啶的摩尔比为1:1:2，每毫升二甘醇对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸的投料量为0.1g；

(4)在氮气保护下，将氢化钠均匀分散于乙二醇二甲醚溶液中，将体系冷却到0℃；然后向体系中加入3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮的乙二醇二甲醚溶液，保持体系在0℃搅拌30min；向体系中加入碳酸二甲酯的乙二醇二甲醚溶液，将体系加热到90℃；保持3h后，将体系冷却到室温，加入饱和的氯化铵溶液淬灭反应；用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，得到产品：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯；

所述3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮与氢化钠、碳酸二甲酯的摩尔比为1:5:3，反应体系中每毫升乙二醇二甲醚对应的3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮投料量为0.04g；

(5)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯均匀分散于甲苯溶液中，向体系中加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，加热至130℃保持6h；将体系冷却到室温，过滤，浓缩滤液，将粗产品用硅胶色谱柱分离，得到纯净产物：4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲酸甲酯；

所述3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的摩尔比为1:1.2，每毫升甲苯对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的投料量为0.1g；

(6)将4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲酸甲酯和水合肼均匀的分散于甲醇溶液，每毫升水合肼对应4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲酸甲酯的投料量为0.5g，每毫升甲醇对应的4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-甲酸甲酯的投料量为0.08g；氮气保护下，封口后加热到75℃，保持6h；蒸除甲醇，加入与反应液等体积的水，过滤析出的白色固体，所得的白色固体即为纯净的4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-碳酰肼；

(7)将4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-碳酰肼和反应基团均匀分散于反应溶剂a中，获得原料混合物；4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-碳酰肼和反应基团的摩尔比在1:1，每毫升反应溶剂a对应的4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-碳酰肼的投料量为0.01至0.06g；

其中，所述反应溶剂a为甲醇或乙醇；

所述反应基团的结构式为：

其中，B环选自苯基、呋喃基、噻吩基或萘基；R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1～C7的烷基链、C1～C7的烷氧基、硝基或氰基；

(8)将原料混合物在室温至80℃下，反应3小时～24小时后，加入与反应液等体积的水，有固体析出；析出的固体过滤，并用石油醚洗涤，干燥，即得到取代的苯并呋喃甲酰腙类衍生物的纯净产物。

6.根据权利要求5的方法，其特征在于，步骤(7)中所述的，反应溶剂a优选为乙醇。