一种含有L‑脯氨酰胺片段的化合物及其制备方法和应用与流程

技术特征：

1.一种含有L-脯氨酰胺片段的化合物，其特征在于：其结构式为：

其中，R为取代苯基或取代吡啶基；X为C或N；R¹为取代苯基、取代吡啶基或取代嘧啶基。

2.根据权利要求1所述的含有L-脯氨酰胺片段的化合物，其特征在于：当X为C时，R为3-(4-氟苯磺酰氨基)-2-氯-5-溴吡啶基、N-(2-氯-5-溴苯基)-4-氟苯磺酰氨基、N-(4-氟苯基)-2-氯-5-溴苯磺酰氨基、5-三氟甲基-6-氯-3-吡啶基、3-三氟甲基-4-氯苯基、3-三氟甲氧基-4-氯苯基、4-吡啶基或3-吡啶基；

当X为N时，R为3-(4-氟苯磺酰氨基)-2-氯-5-溴吡啶基、N-(2-氯-5-溴苯基)-4-氟苯磺酰氨基、N-(4-氟苯基)-2-氯-5-溴苯磺酰氨基、5-三氟甲基-6-氯-3-吡啶基、3-三氟甲基-4-氯苯基、3-三氟甲氧基-4-氯苯基或4-(1H-1-吡唑基)苯基；

R¹为3-(4-氟苯磺酰氨基)-2-氯-5-溴吡啶基、2-甲氧基-3-甲磺酰氨基-5-溴吡啶基、5-三氟甲基-6-氯-3-吡啶基、3-三氟甲基-4-氯苯基、3-三氟甲氧基-4-氯苯基、2-三氟甲基-5-溴吡啶、2-甲氧基-5-溴吡啶、3-甲氧基-5-溴吡啶、2-氨基-5-溴吡啶、2-氨基-5-溴嘧啶、3-羟基苯基或3-羟甲基苯基。

3.权利要求1或2所述的含有L-脯氨酰胺片段的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1，制备含脲的母核：

2-氨基-5-溴吡啶与CDI和L-脯氨酰胺发生两步缩合反应得到含脲的母核(S)-N¹-(5-溴-2-吡啶基)-1,2-四氢吡咯二甲酰胺；

或者2-氨基-5-溴吡嗪与三光气和L-脯氨酰胺发生两步缩合反应得到含脲的母核(S)-N¹-(5-溴-2-吡嗪基)-1,2-四氢吡咯二甲酰胺；

或者2-氨基-6-溴苯并噻唑与CDI和L-脯氨酰胺发生两步缩合反应得到含脲的母核(S)-N¹-(6-溴-2-苯并噻唑基)-1,2-四氢吡咯二甲酰胺；

步骤2，制备中间体：

对氟苯磺酰氯与3-氨基-2-氯-5-溴吡啶或2-氯-5-溴苯胺经磺酰化及水解反应得到中间体3-(4-氟苯磺酰氨基)-2-氯-5-溴吡啶或N-(2-氯-5-溴苯基)-4-氟苯磺酰胺；

或者对氟苯胺与2-氯-5-溴苯磺酰氯发生磺酰化反应得到中间体N-(4-氟苯基)-2-氯-5-溴苯磺酰胺；

步骤3，制备目标化合物：

步骤2制得的中间体与双频哪醇硼酸酯反应得到芳烃硼酸酯；芳烃硼酸酯再与步骤1制得的含脲的母核发生Suzuki偶联反应，得到含有L-脯氨酰胺片段的化合物。

4.权利要求3所述的含有L-脯氨酰胺片段的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1的具体操作为：将2-氨基-5-溴吡啶和CDI溶解于溶剂二氧六环中，在氮气保护下进行反应，反应结束后冷却至室温，加入L-脯氨酰胺和TEA，室温下搅拌进行反应，反应结束后旋蒸除去溶剂，再加入水抽滤，滤饼烘干后经硅胶柱色谱分离纯化，得到含脲的母核(S)-N¹-(5-溴-2-吡啶基)-1,2-四氢吡咯二甲酰胺；

或者将三光气溶解于溶剂二氯甲烷中，在冰浴条件下向其中滴加2-氨基-5-溴吡嗪的二氯甲烷溶液，滴完后撤去冰浴，室温下搅拌进行反应，反应结束后再加入L-脯氨酰胺的二氯甲烷溶液和TEA，室温下搅拌继续进行反应，反应结束后旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后用硅胶柱色谱分离纯化，得到含脲的母核(S)-N¹-(5-溴-2-吡嗪基)-1,2-四氢吡咯二甲酰胺；

或者称取2-氨基-6溴苯并噻唑和CDI，加入DMF作为溶剂，室温下搅拌进行反应，反应结束后抽滤，将滤饼放入反应容器中，加入L-脯氨酰胺和DMF，室温下搅拌继续进行反应，反应结束后，加水析出沉淀并抽滤，滤饼烘干后经硅胶柱色谱分离纯化，得到含脲的母核(S)-N¹-(6-溴-2-苯并噻唑基)-1,2-四氢吡咯二甲酰胺。

5.权利要求3所述的含有L-脯氨酰胺片段的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2的具体操作为：称取3-氨基-2-氯-5-溴吡啶或2-氯-5-溴苯胺，加入对氟苯磺酰氯，再加入吡啶进行反应，反应结束后冷却至室温，加水析出固体并抽滤，将滤饼放入反应容器中，加入无水K₂CO₃、水和甲醇，室温下搅拌进行反应，反应结束后旋蒸除去溶剂，经硅胶柱色谱分离纯化，得到中间体3-(4-氟苯磺酰氨基)-2-氯-5-溴吡啶或N-(2-氯-5-溴苯基)-4-氟苯磺酰胺；

或者称取2-氯-5-溴苯磺酰氯和对氟苯胺，加入二氯甲烷和吡啶，室温下搅拌进行反应，反应结束后旋蒸除去二氯甲烷，加水，抽滤，滤饼烘干后经硅胶柱色谱分离纯化，得到中间体N-(4-氟苯基)-2-氯-5-溴苯磺酰胺。

6.权利要求3所述的含有L-脯氨酰胺片段的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3的具体操作为：称取中间体，加入双频哪醇硼酸酯、乙酸钾和Pd(dppf)Cl₂，再加入二氧六环，氮气保护下加热回流反应，反应结束后冷却至室温，得到芳烃硼酸酯，再加入含脲的母核、碳酸钾、Pd(dppf)Cl₂和水，氮气保护下加热回流反应，反应结束后冷却至室温，旋蒸除去溶剂，再经硅胶色谱柱分离纯化，即得到含有L-脯氨酰胺片段的化合物。

7.权利要求1或2所述的含有L-脯氨酰胺片段的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的含有L-脯氨酰胺片段的化合物在制备具有PI3Kα抑制作用的抗肿瘤药物中的应用。

9.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的含有L-脯氨酰胺片段的化合物在制备抗结肠癌药物和/或抗乳腺癌药物中的应用。

10.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的含有L-脯氨酰胺片段的化合物添加辅料制成片剂、胶囊剂、软胶囊剂或注射剂，其中每片、每粒或每支制剂中含有10～500mg的含有L-脯氨酰胺片段的化合物；所述的辅料包括添加剂、稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂中的一种或几种。