本发明涉及一种通过5-氯-1h-吡唑-4-碳酰氯与碱金属氟化物的卤素交换反应来制备5-氟-1h-吡唑-4-碳酰氟的新方法。
5-氟-1h-吡唑-4-碳酰氟是合成植物保护剂的重要中间体(参见wo2011/131615)。
专利申请us7,714,144(等同于wo2007/031212)和us5,675,016公开了在碱金属氟化物的存在下起始于5-氯-1h-吡唑-4-碳酰氯的氟交换氯反应(halex法)。us5,675,016公开了适于进行所述反应的溶剂为所有的极性非质子有机溶剂，且优选砜类，如环丁砜。us7,714,144公开了在极性非质子溶剂，更优选为环丁砜、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮的存在下由5-氯-1,3-二烷基-1h-吡唑-4-碳酰氯制备5-氟-1,3-二烷基-1h-吡唑-4-碳酰氟。us7,714,144和us5,675,016均公开了非质子极性溶剂用于halex反应的用途。
非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺(dmf)或二甲基亚砜(dmso)用于halex反应的用途是本领域技术人员所熟知的(finger等人,j.am.chem.soc.,1956,78(23),第6034-6037页)。
然而，非质子极性溶剂用于halex反应的用途对于方法的经济可行性而言也具有缺点，特别是由于他们部分与水混溶和与之相关的差的可回收性。在这些溶剂中的反应的后处理通常仅在高成本下和/或产生大量必须经特殊处理的废水的情况下才可行。众所周知，为成功地进行氟化反应，应从反应混合物中充分除去水，为解决过量水带来的问题，向所述非质子极性溶剂中加入额外的能与水形成共沸物的低沸点溶剂可能是必要的或有利的，但是，为形成二元溶剂而进行的所述其他溶剂的添加是复杂性和高成本的源头。此外，非质子极性溶剂是相对昂贵的溶剂。
因此，本发明的目的是找到不具有上述缺点的替代溶剂用于通过5-氯-1h-吡唑-4-碳酰氯与碱金属氟化物的卤素交换反应而进行的5-氟-1h-吡唑-4-碳酰氟的制备。
目前，本发明已非常出人意料地发现，可使用非极性溶剂如甲苯、乙基苯、邻-、间-和对二甲苯(单独地或作为混合物)、均三甲苯、氯苯或二氯苯替代非质子极性溶剂用于通过5-氯-1h-吡唑-4-碳酰氯与碱金属氟化物的卤素交换反应而进行的5-氟-1h-吡唑-4-碳酰氟的制备。非极性溶剂不仅在所述反应中是新的和意想不到的合适溶剂，而且它们还解决非质子极性溶剂的大部分缺点。
因此，本发明的目的是在选自甲苯、乙基苯、邻-、间-和对二甲苯(单独地或作为混合物)、均三甲苯、氯苯和二氯苯的溶剂的存在下在相转移催化剂的存在下通过使式(ii)的5-氯-1h-吡唑-4-碳酰氯与氟化剂的反应来制备式(i)的5-氟-1h-吡唑-4-碳酰氟，
其中r1为c1-c6-烷基；r2为ch3、cf2h、cf3、cf2cl、ccl2f、c2f5或c3f7，
其中r1和r2如上所定义。
相应的式(ii)的5-氯-1h-吡唑-4-碳酰氯的氟化反应可以分步方式进行(参见方案1)，其中首先形成相应的式(iii)的酰氟并然后形成相应的式(i)的氟代酰氟。这表示在反应的某些时间点，所有三种化合物可同时存在。然而，通过存在相转移催化剂和足够长的反应时间，相对于式(iii)的化合物，式(i)的化合物的相对累积是增加的，直至可达到完全转化成式(i)的5-氟-1h-吡唑-4-碳酰氟。或者，可获得富含式(i)的化合物的混合物。然后，当需要时可分离所述式(i)的化合物。例如，可通过在本领域技术人员可以确定的条件下蒸馏溶剂(如氯苯)并然后在更高的温度下蒸馏所需化合物进行分离(当r1＝ch3和r2＝chf2时，可应用以下蒸馏条件：夹套:177℃-197℃/贮槽:165℃/沸点:130℃//压力＝18毫巴)。
所述反应也可分两阶段进行。在这种情况下，化合物(iii)(其也可被分离)首先在更温和的条件下形成，通常不添加相转移催化剂。这可以使用hf或三烷基胺-n-氢氟化物(n＝1-5)进行。在第二步中，在相转移催化剂的存在下该化合物(iii)用作反应物用于制备(i)。
方案1
与现有技术相比，本发明的方法更加经济、更加环境友好并且在技术上明显更加易于实施。现有技术的非质子溶剂(如环丁砜)的回收将是相当困难的，这主要是因为非常高的沸点(如环丁砜：沸点285℃)和/或溶剂(如二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺)的部分分解性。使用非质子溶剂(如环丁砜)的另一个缺点是一些吡唑的沸程与它们相同，因此使得通过蒸馏分离变得困难。通过使用本发明中所用的溶剂，通过蒸馏来分离是可能的，而且没有任何问题。
此外，这种反应方法能显著降低温度，这可使得工厂设计简化并更具成本优势。由于在这些条件下反应大部分选择性地进行，因此对于halex反应而言，产率在非常好的范围内(80-90％)，并超过了在非质子极性溶剂中进行的那些反应。
式(ii)提供了用作原料的化合物的一般性定义用于实施本发明方法。基团r1优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基或戊基，优选甲基或乙基且更优选甲基。基团r2为甲基或cf2h、cf3、cf2cl、ccl2f、c2f5、c3f7。特别优选r2为甲基和cf2h。
式(ii)的5-氯-1h-吡唑-4-碳酰氯例如可由相应的醛通过氧氯化反应来制备。现有技术记载于wo2008/086962和wo2011/061205。
本发明方法的另一优点为，通常用于氯化反应中的有机氯溶剂(如氯苯、二氯苯等)的所得溶液可直接使用而不用在halex步骤中进行复杂的溶剂交换或甚至不用分离酰氯。
根据本发明，式(ii)的化合物的氟化反应在式(iv)的氟化剂的存在下进行，
m+f–(iv)
在式(iv)中，m+为碱金属阳离子或铵阳离子，优选li+、na+、k+、cs+、烷基4n+或它们的混合物，其中烷基为c1-c4-烷基。特别优选使用碱金属氟化物作为氟化剂，特别是氟化钾。
氟化钾为合成中已知的化学品且为市售的。
季铵、鏻化合物或氨基鏻盐适于作为相转移催化剂用于进行本发明的方法。实例包括化合物如四甲基氯化铵或四甲基溴化铵、四丁基氯化铵、三甲基苄基氯化铵、四丁基溴化铵、三辛基甲基氯化铵(aliquat336)、甲基三辛基氯化铵、三丁基甲基氯化铵(aliquat175)、四丁基氯化鏻、四丁基溴化鏻、四苯基氯化鏻、离子液体，特别包括三己基十四烷基氯化鏻、三己基十四烷基溴化鏻、三己基十四烷基鏻二氰胺、三己基十四烷基鏻六氟磷酸盐或三己基十四烷基鏻四氟硼酸盐、四(二甲基氨基)氯化鏻或四(二甲基氨基)溴化鏻、四(二乙基氨基)氯化鏻或四(二乙基氨基)溴化鏻、三(二乙基氨基)(二甲基氨基)氯化鏻或三(二乙基氨基)(二甲基氨基)溴化鏻、三(二甲基氨基)(二己基氨基)氯化鏻或三(二甲基氨基)(二己基氨基)溴化鏻、三(二乙基氨基)(二己基氨基)氯化鏻或三(二乙基氨基)(二己基氨基)溴化鏻、六烷基胍盐(烷基＝c1-c8)或链长为6至17且平均摩尔质量为500g/mol的聚乙二醇二甲醚、乌洛托品鎓盐(urotroponiumsalts)、八烷基氨肟鎓氯化物和溴化物(octaalkyloxamidiniumchlorideandbromide)(烷基＝c1-c4)。优选三丁基甲基氯化铵(aliquat175)、甲基三辛基氯化铵、三辛基甲基氯化铵(aliquat336)、六丁基氯化胍、六乙基氯化胍、六甲基氯化胍、四苯基溴化鏻和四丁基氯化鏻。特别优选六甲基氯化胍、六乙基氯化胍和四丁基氯化鏻。
使用的选自甲苯、乙基苯、邻-、间-和对二甲苯(单独地或作为混合物)、均三甲苯、氯苯和二氯苯的非极性溶剂适用于实施本发明的方法。优选选自甲苯、邻-、间-和对二甲苯(单独地或作为混合物)、均三甲苯、氯苯和二氯苯的芳族溶剂且特别优选甲苯、邻-、间-和对二甲苯(单独地或作为混合物)和氯苯。
本发明的方法(方案1)优选在20℃至200℃，更优选80℃至180℃，特别优选100℃至160℃的温度范围内进行。
反应时间不是关键的并且其可根据批量大小和温度在1至几小时，优选2至20小时、3至16小时、4至16小时的范围内选择。
为实施本发明的方法，每1mol的式(ii)的化合物使用2.0至5.0mol,优选2.2mol至4.0mol，特别优选2.5至3.5mol的碱金属氟化物。
为实施本发明的方法，每1mol的式(ii)的化合物使用0.005至0.5mol，优选0.01mol至0.25mol，特别优选0.02至0.1mol的相转移催化剂。
对于后处理，将所得反应混合物通过过滤除去碱金属盐。然后，将产物通过蒸馏除去溶剂并可通过进一步蒸馏进行纯化。当然，也可无需其他后处理而将获得的溶液进行后续化学步骤。
制备实施例：
实施例1:
在140℃和氩气下，将5-氯-1-甲基-3-甲基-1h-吡唑-4-碳酰氯(10g,0.05mol)、kf(8.8g,0.15mol)和六甲基氯化胍(0.454g,2.53mmol)于氯苯(50g)中搅拌15.5小时。然后滤出无机盐并在减压下蒸出氯苯。获得25.8g5-氟-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-碳酰氟。(含量：64.4％，产率：理论值的65.3％)。
gc/ms:m/z＝160。
实施例2:
在135℃和氩气下，将5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-碳酰氯(40g,85.5mmol,49％的氯苯溶液)、氟化钾(15.9g,273.8mmol)和六丁基氯化胍(1.85g,4.28mmol)搅拌8.5小时。将所得悬浮液通过过滤除去盐。获得77g5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-碳酰氟的氯苯溶液(含量：19.9％，产率：理论值的91.5％)。
gc/ms:m/z＝196。
1h-nmr(cdcl3):δ＝3.86(s),6.77(t)。
实施例3:
在138℃和氩气下，将5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-碳酰氯(311g,45％氯苯溶液,0.61mol)、kf(113.3g,1.94mmol)和六甲基氯化胍(5.47g,0.03mol)搅拌6小时。然后滤出无机盐并使用250g氯苯洗涤滤饼。获得704g5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-碳酰氟的氯苯溶液(含量:16.1％,产率:理论值的95.1％)。
实施例4：
在120℃和氩气下，将5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-碳酰氯(5.24g,22.8mmol)、kf(4.25g,73mmol)和六甲基氯化胍(0.2g,1.11mmol)于甲苯(20g)中搅拌10小时。分析样品。gc：75％转化为5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-碳酰氟。
实施例5：
在135℃和氩气下，将5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-碳酰氯(2.28g,9.93mmol)、kf(1.85g,31.7mmol)和六甲基氯化胍(89mg,0.50mmol)于二甲苯(10g)中搅拌4小时。分析样品。gc：100％转化为5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-碳酰氟。
实施例6：
在120℃和氩气下，将5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-碳酰氯(29.3g,127mmol)、二氟化氢钾(16g,204mmol)于间二氯甲苯(63g)中搅拌2小时。分析样品。gc:>99％转化为5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-碳酰氟。
gc-ms:[m+]＝212。
实施例7：
在130℃和氩气下，将5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-碳酰氯(1.36g,5.96mmol)、氟化钾(1.1g,19mmol)于氯苯(10g)中搅拌2小时。分析样品。gc:>99％转化为5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-碳酰氟。
实施例8:
在135℃和氩气下，将5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-碳酰氯(100g,0.21mmol,49％氯苯溶液)、氟化钾(39.8g,0.68mol)和四丁基氯化鏻(3.15g,11mmol)搅拌6小时。将所得悬浮液通过过滤除去盐，并用氯苯洗涤。获得217.9g5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1h-吡唑-4-碳酰氟的氯苯溶液(含量:17.8％,产率:理论值的92.3％)。
实施例9：
进行使用各种相转移催化剂的其他实验。通过gc检测转化率并汇总于下表1至4中：
表1:各种相转移催化剂的筛选(加入iiia以及于氯苯中的3当量的kf和5mol％相转移催化剂，并在135-140℃下搅拌5小时，通过gc检测转化率)
表2各种三己基十四烷基鏻盐的筛选(通过gc检测转化率)，1giiia、3当量kf、135-140℃，5mol％相转移催化剂于二甲苯中
表3各种三己基十四烷基鏻盐的筛选(通过gc检测转化率)，1giiia,3当量kf、135-140℃，5mol％的相转移催化剂于氯苯中
表4基于乌洛托品的相转移催化剂和八甲基氨肟鎓二溴化物(octamethyloxamidiniumdibromide)，1giiia，5mol％相转移催化剂于氯苯中