本发明涉及调节类视黄醇受体相关的孤儿受体(retinoid-receptorrelatedorphanreceptor)rorc(rorγ)的功能的化合物以及所述化合物用于治疗自身免疫性疾病的用途。t辅助细胞17(thelpercells17)(th17)是自身免疫性疾病的发病机制中涉及的分泌白介素(il)-17的cd4+t细胞，所述自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、肠易激惹病(irritableboweldisease)、银屑病、银屑病关节炎和脊椎关节炎(spondyloarthridities)。视黄酸相关孤儿受体γ(rorγ或rorc)被公认为是th17细胞分化所必需的转录因子。rorc是核激素受体亚族的孤儿成员，该亚族包括rorα(rora)和rorβ(rorb)。rorc通过单体形式的dna结合来控制基因转录。rorc的选择性调节已经被认为是th17细胞相关的自身免疫性疾病的发现和开发途径。因此，需要抑制rorc的化合物，其用于治疗自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、肠易激惹病、银屑病、银屑病关节炎和脊椎关节炎。本发明提供了式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：a是：6元杂芳基，其选自：吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；和三嗪基；m是：0；1；或2；n是：0；或1；r1是：卤素；r2是：氢；或卤素；r3是：氢；c1-6烷基；或卤素；r4是：c1-6烷基；氧代；羟基；c1-6烷氧基；c1-6烷氧基羰基；卤代-c1-6烷基；氰基；或卤素；r5是：杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、二唑基、三唑基、唑基、四唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基，它们各自可以是未被取代的或被ra取代一次或两次；杂环基，其选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢三嗪基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉基和二氢吡啶基，它们各自可以是未被取代的或被ra取代一次或两次；氰基；-nrbrc；-c1-6亚烷基-nrbrc；-ord；-c(o)nrerf；-c1-6亚烷基-nrec(o)re；-so2nrerf；-c1-6亚烷基-nreso2re；-c(o)org；或羟基-c1-6烷基；ra是：c1-6烷基；c1-6烯基；c1-6炔基；氨基；氰基；氰基-c1-6烷基；羟基；氧代；卤素；卤代-c1-6烷基；羟基-c1-6烷基；羟基-c1-6烷氧基；被卤素取代的羟基-c1-6烷基；被卤素取代的羟基-c1-6烷氧基；氨基羰基；氨基羰基-c1-6烷基；氨基羰基-c1-6烷氧基；羟基-c1-6烷基氨基羰基；c1-6烷基羰基；羟基-c1-6烷基羰基；羟基-c1-6烷基羰基氨基；c3-6环烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次；c1-6烷氧基羰基；c1-6烷基磺酰基；c1-6烷基磺酰基-c1-6烷基；c3-6环烷基磺酰基；c3-6环烷基磺酰基-c1-6烷基；c3-6环烷基-c1-6烷基磺酰基；c3-6环烷基-c1-6烷基磺酰基-c1-6烷基；-so2nrerf；-nreso2re；-c1-6亚烷基-nreso2-nre；或氧杂环丁烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次；rb是：氢；或c1-6烷基；rc是：氢；c1-6烷基；卤代-c1-6烷基；氰基-c1-6烷基；c1-6烷基羰基；-c(o)re；-c(o)nhre；羟基-c1-6烷基羰基；氧杂环丁烷基羰基；氧杂环丁烷基磺酰基；c1-6烷基磺酰基；-so2re；c1-6烷基磺酰基-c1-6烷基；羟基-c1-6烷基；c1-6烷氧基-c1-6烷基；c3-6环烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次；c3-6环烷基-c1-6烷基，其中所述c3-6环烷基可以是未被取代的或被rh取代一次；杂环基，其选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和四氢呋喃基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次或两次；杂环基-c1-6烷基，其中所述杂环基选自氧杂环丁烷基和氮杂环丁烷基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次；杂芳基，其选自吡嗪基和三唑基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次或两次；或杂芳基-c1-6烷基，其中所述杂芳基选自吡嗪基和三唑基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次或两次；或者rb和rc与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基，其选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、吗啉基、硫吗啉基和1,1-二氧代硫吗啉基，所述杂环基各自可以是未被取代的或被rh取代一次；rd是：c1-6烷基；羟基-c1-6烷基；c1-6烷氧基-c1-6烷基；氨基羰基-c1-6烷基；或选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基；re是：氢；c1-6烷基；氧杂环丁烷基；或羟基-c1-6烷基；rf是：氢；c1-6烷基；卤代-c1-6烷基；氰基-c1-6烷基；羟基-c1-6烷基；c1-6烷氧基；c1-6烷氧基-c1-6烷基；c1-6烷基磺酰基-c1-6烷基；c3-6环烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次；c3-6环烷基-c1-6烷基，其中所述c3-6环烷基可以是未被取代的或被rh取代一次；杂环基，其选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和四氢呋喃基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次或两次；杂环基-c1-6烷基，其中所述杂环基选自氧杂环丁烷基和氮杂环丁烷基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次；杂芳基，其选自吡嗪基和三唑基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次或两次；或杂芳基-c1-6烷基，其中所述杂芳基选自吡嗪基和三唑基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次或两次；或者re和rf与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基，其选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、吗啉基、硫吗啉基和1,1-二氧代硫吗啉基，所述杂环基各自可以是未被取代的或被rh取代一次；rg是：氢；或c1-6烷基；rh是：c1-6烷基；氰基；羟基；氨基羰基；氧代；或羟基-c1-6烷基；条件是所述化合物不是：(5r,8s)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-亚甲基噌啉；(5r,8s)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-亚甲基噌啉(5r,8s)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-亚甲基噌啉；或6-((5r,8s)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-亚甲基噌啉-8-基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮。本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的方法和制备所述化合物的方法。定义除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的下列术语具有下面给出的定义。必须注意的是，除非上下文清楚显示相反含义，否则在说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式也包括其复数指代物。在一些情况中，破折号(“-“)在定义内可以互换使用(例如，“烷氧基烷基”省略了破折号，等同于术语“烷氧基-烷基”)。“烷基”意指一价的直链或支链的饱和烃基，其仅由碳和氢原子组成，具有1－12个碳原子。“低级烷基”是指1－6个碳原子的烷基，即c1-c6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。“烯基”意指含有至少一个双键的2－6个碳原子的直链的一价烃基或3－6个碳原子的支链的一价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。“炔基”意指含有至少一个三键的2－6个碳原子的直链的一价烃基或3－6个碳原子的支链的一价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。“亚烷基”意指1－6个碳原子的直链的饱和二价烃基或3－6个碳原子的支链的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。“烷氧基”和“烷基氧基”可以互换使用，其意指式–or的基团，其中r是本文所定义的烷基。烷氧基的实例包括、但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。“烷氧基烷基”意指式ra–o–rb–的基团，其中ra是烷基，rb是本文所定义的亚烷基。举例性的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。“烷氧基烷氧基’意指式-o-r-r’的基团，其中r是亚烷基，r’是本文所定义的烷氧基。“烷基羰基”意指式–c(o)–r的基团，其中r是本文所定义的烷基。“烷氧基羰基”意指式-c(o)-r的基团，其中r是本文所定义的烷氧基。“烷基羰基氨基”意指式-r-c(o)-nr’-的基团，其中r是烷基，r’是氢或烷基。“烷基羰基烷基”意指式-r-c(o)-r的基团，其中r是亚烷基，r’是本文定义的烷基。“烷氧基烷基羰基”意指式–c(o)–r-r’的基团，其中r是亚烷基，r’是本文所定义的烷氧基。“烷氧基羰基烷基”意指式-r-c(o)-r的基团，其中r是亚烷基，r’是本文所定义的烷氧基。“烷氧基羰基氨基”意指式r-c(o)-nr’-的基团，其中r是烷氧基，r’是氢或本文所定义的烷基。“烷氧基羰基氨基烷基”意指式r-c(o)-nr’-r”-的基团，其中r是烷氧基，r’是氢或烷基，r”是本文所定义的亚烷基。“烷氧基羰基烷氧基”意指式-o-r-c(o)-r’的基团，其中r是亚烷基，r’是本文所定义的烷氧基。“羟基羰基烷氧基”意指式-o-r-c(o)-oh的基团，其中r是本文所定义的亚烷基。“烷基氨基羰基烷氧基”意指式-o-r-c(o)-nhr’的基团，其中r是亚烷基，r’是本文所定义的烷基。“二烷基氨基羰基烷氧基”意指式-o-r-c(o)-nr’r”的基团，其中r是亚烷基，r’和r”是本文所定义的烷基。“烷基氨基烷氧基”意指式-o-r-nhr’的基团，其中r是亚烷基，r’是本文所定义的烷基。“二烷基氨基烷氧基”意指式-o-r-nr’r’的基团，其中r是亚烷基，r’和r”是本文所定义的烷基。“烷基磺酰基”意指式–so2–r的基团，其中r是本文所定义的烷基。“烷基磺酰基烷基”意指式-r'-so2-r”的基团，其中r'是亚烷基，r”是本文所定义的烷基。“烷基磺酰基烷氧基”意指式-o-r-so2-r’的基团，其中r是亚烷基，r’是本文所定义的烷基。“氨基”意指式-nrr’的基团，其中r和r’各自独立地是氢或本文所定义的烷基。因此，“氨基”包括“烷基氨基”(其中r和r’之一是烷基，另一个是氢)和“二烷基氨基”(其中r和r’均是烷基)。“氨基羰基”意指式-c(o)-r的基团，其中r是本文所定义的氨基。“n-羟基-氨基羰基”意指式-c(o)-nr-oh的基团，其中r是氢或本文所定义的烷基。“n-烷氧基-氨基羰基”意指式-c(o)-nr-r’的基团，其中r是氢或烷基，r’是本文所定义的烷氧基。“氨基羰基氨基烷基”意指式r2n-c(o)-nr’-r”-的基团，其中r各自独立地是氢或烷基，r’是氢或烷基，r”是本文所定义的亚烷基。“n-烷基-氨基羰基”意指式-c(o)-nh-r的基团，其中r是本文所定义的烷基。“n-羟基-n-烷基氨基羰基”意指式-c(o)-nrr’的基团，其中r是本文所定义的烷基，r’是羟基。“n-烷氧基-n-烷基氨基羰基”意指式-c(o)-nrr’的基团，其中r是烷基，r’是本文所定义的烷氧基。“n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基”意指式-c(o)-nrr’的基团，其中r和r’是本文所定义的烷基。“氨基磺酰基”意指式-so2-nh2的基团。“n-烷基氨基磺酰基”意指式-so2-nhr的基团，其中r是本文所定义的烷基。“n,n-二烷基氨基磺酰基”意指式-so2-nrr’的基团，其中r和r’是本文所定义的烷基。“烷基磺酰基氨基”意指式-nr’-so2-r的基团，其中r是烷基，r’是氢或本文所定义的烷基。“n-(烷基磺酰基)-氨基烷基”意指式-r-nh-so2-r’的基团，其中r是亚烷基，r’是本文所定义的烷基。“n-(烷基磺酰基)氨基羰基”意指式-c(o)-nh-so2-r的基团，其中r是本文所定义的烷基。“n-(烷基磺酰基)-n-烷基氨基羰基”意指式-c(o)-nr-so2-r’的基团，其中r和r’是本文所定义的烷基。“n-烷氧基烷基-氨基羰基”意指式-c(o)-nr-r’-or”的基团，其中r是氢或烷基，r’是亚烷基，r”是本文所定义的烷基。“n-羟基烷基-氨基羰基”意指式-c(o)-nr-r’-oh”的基团，其中r是氢或烷基，r’是本文所定义的亚烷基。“烷氧基氨基”意指式-nr-or'的基团，其中r是氢或烷基，r'是本文所定义的烷基。“烷基硫基”意指式-sr的基团，其中r是本文所定义的烷基。“氨基烷基”意指基团-r-r'，其中r'是氨基，r是本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次，从而分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、n-甲基-n-乙基氨基乙基等。“氨基烷氧基”意指基团-or-r'，其中r'是氨基，r是本文所定义的亚烷基。“烷基磺酰基酰氨基”意指式-nr'so2-r的基团，其中r是烷基，r'是氢或烷基。“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”意指式-r-o-c(o)-nr'r”的基团，其中r是亚烷基，r'、r”各自独立地是氢或本文所定义的烷基。“炔基烷氧基”意指式-o-r-r'的基团，其中r是亚烷基，r'是本文所定义的炔基。“芳基”意指由单环、二环或三环芳族环组成的一价的环状芳族烃基。所述芳基可以任选如本文所定义的那样被取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基(pentalenyl)、薁基、氧二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等，它们可以任选如本文所定义的那样被取代。“芳基烷基”和“芳烷基”可以互换使用，意指基团-rarb，其中ra是亚烷基，rb是本文所定义的芳基；例如，苯基烷基，例如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。“芳基磺酰基”意指式-so2-r的基团，其中r是本文所定义的芳基。“芳基氧基”意指式-o-r的基团，其中r是本文所定义的芳基。“芳烷基氧基”意指式-o-r-r”的基团，其中r是亚烷基，r'是本文所定义的芳基。“羧基”或“羟基羰基”可以互换使用，意指式-c(o)-oh的基团。“氰基烷基”意指式–r’–r”的基团，其中r’是本文所定义的亚烷基，r”是氰基或腈。“环烷基”意指由单环或二环组成的一价的饱和碳环基团。特定的环烷基是未被取代的或被烷基取代。环烷基可以任选地如本文所定义的那样被取代。除非另有说明，否则环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的(环烯基)衍生物。“环烯基”意指包括至少一个双键或不饱和度的本文所定义的环烷基。举例性的环烯基包括环己烯基、环戊烯基、环丁烯基等。“环烷基烷基”意指式–r’–r”的基团，其中r’是亚烷基，r”是本文所定义的环烷基。“环烷基烷氧基”意指式-o-r-r’的基团，其中r是亚烷基，r’是本文所定义的环烷基。“环烷基羰基”意指式–c(o)–r的基团，其中r是本文所定义的环烷基。“c3-6环烷基-c1-6烷基-羰基”意指式–c(o)–r的基团，其中r是本文所定义的环烷基烷基。“氰基烷基羰基”意指式–c(o)–r-r’的基团，其中r是本文所定义的亚烷基，r’是氰基或腈。“n-氰基-氨基羰基”意指式–c(o)–nhr的基团，其中r是氰基或腈。“n-氰基-n-烷基-氨基羰基”意指式–c(o)–nrr’-r的基团，其中r’是本文所定义的烷基，r是氰基或腈。“环烷基磺酰基”意指式-so2-r的基团，其中r是本文所定义的环烷基。“环烷基烷基磺酰基”意指式-so2-r的基团，其中r是本文所定义的环烷基烷基。“甲酰基”意指式–c(o)–h的基团。“杂芳基”意指5－12个环原子的单环或二环基团，其具有至少一个含有1、2或3个选自n、o或s的环杂原子、其余环原子为c的芳族环，应当理解的是，杂芳基的连接点位于芳族环上。所述杂芳基环可以任选地如本文所定义的那样被取代。杂芳基的实例包括但不限于任选被取代的咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基(naphthyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，它们各自可以任选地如本文所定义的那样被取代。“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”意指式-r-r'的基团，其中r是亚烷基，r'是本文所定义的杂芳基。“杂芳基磺酰基”意指式-so2-r的基团，其中r是本文所定义的杂芳基。“杂芳基氧基”意指式-o-r的基团，其中r是本文所定义的杂芳基。“杂芳烷基氧基”意指式-o-r-r"的基团，其中r是亚烷基，r"是本文所定义的杂芳基。术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”意指其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素替代的本文所定义的烷基。举例性的卤代烷基包括–ch2cl、–ch2cf3、–ch2ccl3、全氟代烷基(例如–cf3)等。“卤代烷氧基”意指式–or的基团，其中r是本文所定义的卤代烷基。举例性的卤代烷氧基是二氟甲氧基。“杂环氨基”意指其中至少一个环原子是n、nh或n-烷基、其余环原子形成亚烷基的饱和环。“杂环基”意指由1-3个环组成的、并入了1、2或3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)的一价的饱和基团。杂环基环可以如本文所定义的那样任选地被取代。杂环基的实例包括、但不限于任选被取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基等。这类杂环基可以任选地如本文所定义的那样被取代。“杂环基烷基”意指式-r-r'的基团，其中r是亚烷基，r'是本文所定义的是杂环基。“杂环基氧基”意指式-or的基团，其中r是本文所定义的杂环基。“杂环基烷氧基”意指式-or-r'的基团，其中r是亚烷基，r'是本文所定义的杂环基。“羟基烷氧基”意指式-or的基团，其中r是本文所定义的羟基烷基。“羟基烷基氨基”意指式-nr-r'的基团，其中r是氢或烷基，r'是本文所定义的羟基烷基。“羟基烷基氨基烷基”意指式-r-nr'-r"的基团，其中r是亚烷基，r'是氢或烷基，r"是本文所定义的羟基烷基。“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”意指式-r-(co)-oh的基团，其中r是本文所定义的亚烷基。“羟基羰基烷氧基”意指式-o-r-c(o)-oh的基团，其中r是本文所定义的亚烷基。“羟基烷基羰基”意指式–c(o)–r-r’的基团，其中r是本文所定义的亚烷基，r’是羟基。“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”意指式-r-c(o)-o-r-oh的基团，其中r各自是亚烷基，可以相同或不同。“羟基烷基”意指被一个或多个例如1、2或3个羟基取代的本文所定义的烷基，条件是同一碳原子上不携带超过一个羟基。代表性的实例包括、但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。“羟基环烷基”意指其中环烷基中的1、2或3个氢原子已经被羟基取代基替代的本文所定义的环烷基。代表性的实例包括、但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。“氧代”意指式＝o的基团(即，具有双键的氧)。因此，例如，1-氧代-乙基是乙酰基。“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”可互换使用，意指被羟基取代至少一次并且被烷氧基取代至少一次的本文所定义的烷基。因此，“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”包括例如2-羟基-3-甲氧基-丙烷-1-基等。“脲”或“脲基”意指式-nr'-c(o)-nr”r”'的基团，其中r'、r”和r”'各自独立地是氢或烷基。“氨基甲酸酯基”意指式-o-c(o)-nr'r”的基团，其中r'和r”各自独立地是氢或烷基。“羧基”意指式-o-c(o)-oh的基团。“磺酰胺基”意指式-so2-nr'r"的基团，其中r'、r”和r”'各自独立地是氢或烷基。“任选被取代的”或“任选地被……取代”当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”联合使用时意指所述基团可以是未被取代的(即所有开放的化合价均被氢原子占用)或被与本文相关的具体基团取代。“离去基团”意指具有合成有机化学中通常与之相关的含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括、但不限于卤素、烷基-或亚芳基-磺酰基氧基例如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基、任选被取代的苄基氧基、异丙氧基、酰基氧基等。“调节剂”意指与靶点相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于本文所定义的激动剂、拮抗剂等。“任选的”、“任选”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生、但不必需发生，该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中所述事件或情况不发生的情形。“疾病”和“疾病状况”意指任何疾病、病症、症状、障碍或迹象。“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指与之相关的所述反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、氯仿、亚甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二烷、吡啶等。除非有相反说明，否则本发明的反应中使用的溶剂是惰性溶剂。“药学上可接受的”意指可以在制备药物组合物中使用的，其通常是安全、无毒的，在生物学方面或其它方面不是不符合需要的，包括对于兽用以及人药物使用而言是可接受的。化合物的“药学上可接受的盐”意指本文所定义的药学上可接受的盐，其具有母体化合物的所需的药理学活性。应当理解的是，所有对药学上可接受的盐的提及包括同一酸加成盐的本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或结晶形式(多晶型物)。“保护基团”或“保护基”意指选择性地阻断多官能团化合物的一个反应位点从而使得化学反应能在另一个未保护的反应位点上进行的基团，其具有合成化学领域中与其相关的常规含义。本发明的某些方法依赖于保护基团阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基团”和“氮保护基团”在本文中可以互换使用，是指那些用于在合成操作中保护氮原子避免不符合需要的反应的有机基团。氮保护基团的实例包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(bn)、苄氧基羰基(羰基苄基氧基，cbz)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基(boc)等。本领域技术人员知道如何选择易于除去并且能耐受随后的反应的基团。“溶剂合物”意指含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物在结晶性固体状态中具有捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶剂合物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂合物是水合物，当溶剂是醇时，则所形成的溶剂合物是醇合物。水合物是由一个或多个分子的水与其中水保持其分子状态h2o的物质之一组合形成的，所述组合能形成一种或多种水合物。“关节炎”意指导致机体关节损害以及与该关节损害相关的疼痛的疾病或病症。关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮和幼年关节炎、骨关节炎和其它关节炎病症。“呼吸系统疾病”意指(但不限于)慢性阻塞性肺疾病(copd)、哮喘、支气管痉挛等。“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类，例如黑猩猩和其它猿类以及猴种类；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，例如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿类，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示具体的年龄或性别。“治疗有效量”意指当使用给个体治疗疾病状态时足以实现对所述疾病状态的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、待治疗的疾病状态、待治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康情况、施用的途径和形式、主治医师或兽医执业者的判断和其它因素而变化。当提及一个变量时，术语“上文所定义的那些”和“本文所定义的那些”通过提及囊括了该变量的宽泛定义以及具体定义(如果有的话)。“治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”尤其包括抑制疾病状态(即，阻止疾病状态或其临床症状的发展)和/或减轻疾病状态(即，使疾病状态或其临床症状暂时性或永久性消退)。当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种反应物以产生给出的和/或所需的产物。应当理解的是，产生给出的和/或所需的产物的反应并不必须直接获自最初加入的两种试剂的结合，即，可以存在在最终导致给定的和/或所需的产物的形成的混合物中产生的一个或多个中间体。命名和结构一般而言，本申请中使用的命名和化学名是根据cambridgesofttm的chembioofficetm得到的。除非另有说明，否则在本文的结构中碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放的化合价表示存在氢原子。当含氮杂芳基环显示在氮原子上具有开放的化合价并且该杂芳基环上显示有变量例如ra、rb或rc时，这些变量可以与开放化合价的氮结合或连接。当结构中存在手性中心但针对该手性中心没有给出具体的立体化学时，与该手性中心相关的两种对映体均被该结构所涵盖。当本文中所示的结构可以以多种互变异构形式存在时，该结构涵盖所有此类互变异构体。本文的结构中所示的原子旨在涵盖该原子的所有天然存在的同位素。因此，例如，本文中所示氢原子包括氘和氚，碳原子包括c13和c14同位素。本发明的化合物的一个或多个碳原子可以被硅原子替代，可以理解的是本发明的化合物的一个或多个氧原子可以被硫或硒原子替代。本发明的化合物本发明提供了式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：a是：6元杂芳基，其选自：吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；和三嗪基；m是：0；1；或2；n是：0；或1；r1是：卤素；r2是：氢；或卤素；r3是：氢；c1-6烷基；或卤素；r4是：c1-6烷基；氧代；羟基；c1-6烷氧基；c1-6烷氧基羰基；卤代-c1-6烷基；氰基；或卤素；r5是：杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、二唑基、三唑基、唑基、四唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基，它们各自可以是未被取代的或被ra取代一次或两次；杂环基，其选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢三嗪基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉基和二氢吡啶基，它们各自可以是未被取代的或被ra取代一次或两次；氰基；-nrbrc；-c1-6亚烷基-nrbrc；-ord；-c(o)nrerf；-c1-6亚烷基-nrec(o)re；-so2nrerf；-c1-6亚烷基-nreso2re；-c(o)org；或羟基-c1-6烷基；ra是：c1-6烷基；c1-6烯基；c1-6炔基；氨基；氰基；氰基-c1-6烷基；羟基；氧代；卤素；卤代-c1-6烷基；羟基-c1-6烷基；羟基-c1-6烷氧基；被卤素取代的羟基-c1-6烷基；被卤素取代的羟基-c1-6烷氧基；氨基羰基；氨基羰基-c1-6烷基；氨基羰基-c1-6烷氧基；羟基-c1-6烷基氨基羰基；c1-6烷基羰基；羟基-c1-6烷基羰基；羟基-c1-6烷基羰基氨基；c3-6环烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次；c1-6烷氧基羰基；c1-6烷基磺酰基；c1-6烷基磺酰基-c1-6烷基；c3-6环烷基磺酰基；c3-6环烷基磺酰基-c1-6烷基；c3-6环烷基-c1-6烷基磺酰基；c3-6环烷基-c1-6烷基磺酰基-c1-6烷基；-so2nrerf；-nreso2re；-c1-6亚烷基-nreso2-nre；或氧杂环丁烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次；rb是：氢；或c1-6烷基；rc是：氢；c1-6烷基；卤代-c1-6烷基；氰基-c1-6烷基；c1-6烷基羰基；-c(o)re；-c(o)nhre；羟基-c1-6烷基羰基；氧杂环丁烷基羰基；氧杂环丁烷基磺酰基；c1-6烷基磺酰基；-so2re；c1-6烷基磺酰基-c1-6烷基；羟基-c1-6烷基；c1-6烷氧基-c1-6烷基；c3-6环烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次；c3-6环烷基-c1-6烷基，其中所述c3-6环烷基可以是未被取代的或被rh取代一次；杂环基，其选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和四氢呋喃基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次或两次；杂环基-c1-6烷基，其中所述杂环基选自氧杂环丁烷基和氮杂环丁烷基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次；杂芳基，其选自吡嗪基和三唑基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次或两次；或杂芳基-c1-6烷基，其中所述杂芳基选自吡嗪基和三唑基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次或两次；或者rb和rc与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基，其选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、吗啉基、硫吗啉基和1,1-二氧代硫吗啉基，所述杂环基各自可以是未被取代的或被rh取代一次；rd是：c1-6烷基；羟基-c1-6烷基；c1-6烷氧基-c1-6烷基；氨基羰基-c1-6烷基；或选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基；re是：氢；c1-6烷基；氧杂环丁烷基；或羟基-c1-6烷基；rf是：氢；c1-6烷基；卤代-c1-6烷基；氰基-c1-6烷基；羟基-c1-6烷基；c1-6烷氧基；c1-6烷氧基-c1-6烷基；c1-6烷基磺酰基-c1-6烷基；c3-6环烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次；c3-6环烷基-c1-6烷基，其中所述c3-6环烷基可以是未被取代的或被rh取代一次；杂环基，其选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和四氢呋喃基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次或两次；杂环基-c1-6烷基，其中所述杂环基选自氧杂环丁烷基和氮杂环丁烷基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次；杂芳基，其选自吡嗪基和三唑基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次或两次；或杂芳基-c1-6烷基，其中所述杂芳基选自吡嗪基和三唑基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次或两次；或者re和rf与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基，其选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、吗啉基、硫吗啉基和1,1-二氧代硫吗啉基，所述杂环基各自可以是未被取代的或被rh取代一次；rg是：氢；或c1-6烷基；rh是：c1-6烷基；氰基；羟基；氨基羰基；氧代；或羟基-c1-6烷基；条件是所述化合物不是：(5r,8s)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-亚甲基噌啉；(5r,8s)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-亚甲基噌啉(5r,8s)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氢-5,8-亚甲基噌啉；或6-((5r,8s)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氢-5,8-亚甲基噌啉-8-基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮。在某些实施方案中，条件是环a与r4和r5不形成嘧啶-2、嘧啶-3-基、吡嗪-2-基或1-甲基吡啶-2-(1h)-酮-5-基。在某些实施方案中，条件是当a是嘧啶-2-基、嘧啶-3-基或吡嗪-2-基时，m和n不是0，此外，当a是嘧啶-2-基时，r4在1位上不是甲基或在2或5位上不是氧代；在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，m是0或1。在某些实施方案中，n是0。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，a是6元杂芳基，其选自：吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；和哒嗪基。在某些实施方案中，a是6元杂芳基，其选自：吡啶基；嘧啶基；和吡嗪基。在某些实施方案中，a是吡啶基。在某些实施方案中，a是嘧啶基。在某些实施方案中，a是吡嗪基。在某些实施方案中，a是哒嗪基。在某些实施方案中，r1是氟。在某些实施方案中，r2是氢。在某些实施方案中，r2是卤素。在某些实施方案中，r2是氟。在某些实施方案中，r3是氢。在某些实施方案中，r3是卤素。在某些实施方案中，r3是c1-6烷基。在某些实施方案中，r4是：c1-6烷基；氧代；卤素；或氰基。在某些实施方案中，r4是c1-6烷基。在某些实施方案中，r4是氧代。在某些实施方案中，r4是羟基。在某些实施方案中，r4是c1-6烷氧基。在某些实施方案中，r4是卤代-c1-6烷基。在某些实施方案中，r4是氰基。在某些实施方案中，r4是卤素。在某些实施方案中，r5是：杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、二唑基、三唑基、唑基、四唑基、咪唑基、吡唑基和异唑基，它们各自可以是未被取代的或被ra取代一次或两次；杂环基，其选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、哌嗪基、哌啶基和二氢吡啶基，它们各自可以是未被取代的或被ra取代一次或两次；-nrbrc；-c(o)nrerf；或-羟基-c1-6烷基。在某些实施方案中，r5是杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、二唑基、三唑基、唑基、四唑基、咪唑基、吡唑基和异唑基，它们各自可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、二唑基、三唑基、唑基、四唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基，它们各自可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是吡啶基，其可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是嘧啶基，其可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是二唑基，其可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是三唑基，其可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是唑基，其可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是四唑基，其可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是咪唑基，其可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是吡唑基，其可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是异唑基，其可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是吡嗪基，其可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是哒嗪基，其可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是噻唑基，其可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是异噻唑基，其可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是噻二唑基，其可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是杂环基，其选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、哌嗪基、哌啶基和二氢吡啶基，它们各自可以是未被取代的或被ra取代一次或两次；在某些实施方案中，r5是杂环基，其选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡啶基，它们各自可以是未被取代的或被ra取代一次或两次；在某些实施方案中，r5是氮杂环丁烷基，其可以是未被取代的或被ra取代一次。在某些实施方案中，r5是氧杂环丁烷基，其可以是未被取代的或被ra取代一次。在某些实施方案中，r5是吡咯烷基，其可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是咪唑烷基，其可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是吗啉基，其可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，其可以是未被取代的或被ra取代一次或两次。在某些实施方案中，r5是哌嗪基，其可以是未被取代的或被ra取代一次。在某些实施方案中，r5是哌啶基，其可以是未被取代的或被ra取代一次。在某些实施方案中，r5是二氢吡啶基，其可以是未被取代的或被ra取代一次。在某些实施方案中，r5是吡咯烷基，其可以是未被取代的或被ra取代一次。在某些实施方案中，r5是咪唑烷基，其可以是未被取代的或被ra取代一次。在某些实施方案中，r5是四氢吡喃基，其可以是未被取代的或被ra取代一次。在某些实施方案中，r5是四氢呋喃基，其可以是未被取代的或被ra取代一次。在某些实施方案中，r5是硫吗啉基，其可以是未被取代的或被ra取代一次。在某些实施方案中，r5是1,1-二氧代-硫吗啉基，其可以是未被取代的或被ra取代一次。在某些实施方案中，r5是氰基。在某些实施方案中，r5是-nrbrc。在某些实施方案中，r5是-c1-6亚烷基-nrbrc。在某些实施方案中，r5是-ch2nrbrc。在某些实施方案中，r5是-ord。在某些实施方案中，r5是-c(o)nrerf。在某些实施方案中，r5是-so2nrerf。在某些实施方案中，r5是-c(o)org。在某些实施方案中，r5是羟基-c1-6烷基。在某些实施方案中，r5是-c1-6亚烷基-nrec(o)re。在某些实施方案中，r5是-c1-6亚烷基-nreso2re。在某些实施方案中，ra是：c1-6烷基；c1-6烯基；c1-6炔基；氨基；氰基；氰基-c1-6烷基；羟基；氧代；卤素；卤代-c1-6烷基；羟基-c1-6烷基；羟基-c1-6烷氧基；被卤素取代的羟基-c1-6烷基；被卤素取代的羟基-c1-6烷氧基；氨基羰基；氨基羰基-c1-6烷基；氨基羰基-c1-6烷氧基；羟基-c1-6烷基氨基羰基；c1-6烷基羰基；羟基-c1-6烷基羰基；羟基-c1-6烷基羰基氨基；c3-6环烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次；c1-6烷氧基羰基；c3-6环烷基磺酰基；c3-6环烷基磺酰基-c1-6烷基；c3-6环烷基-c1-6烷基磺酰基；c3-6环烷基-c1-6烷基磺酰基-c1-6烷基；-so2nrerf；-nreso2re；-c1-6亚烷基-nreso2-nre；或氧杂环丁烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，ra是：c1-6烷基；c1-6烯基；c1-6炔基；氨基；氰基；氰基-c1-6烷基；羟基；氧代；卤素；卤代-c1-6烷基；羟基-c1-6烷基；羟基-c1-6烷氧基；被卤素取代的羟基-c1-6烷基；被卤素取代的羟基-c1-6烷氧基；氨基羰基；氨基羰基-c1-6烷基；氨基羰基-c1-6烷氧基；羟基-c1-6烷基氨基羰基；c1-6烷基羰基；羟基-c1-6烷基羰基；羟基-c1-6烷基羰基氨基；c3-6环烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次；c1-6烷氧基羰基；c1-6烷基磺酰基；c1-6烷基磺酰基-c1-6烷基；c3-6环烷基磺酰基；c3-6环烷基磺酰基-c1-6烷基；c3-6环烷基-c1-6烷基磺酰基；c3-6环烷基-c1-6烷基磺酰基-c1-6烷基；氧杂环丁烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，ra是：氰基-c1-6烷基；卤代-c1-6烷基；羟基-c1-6烷基；羟基-c1-6烷氧基；被卤素取代的羟基-c1-6烷基；或被卤素取代的羟基-c1-6烷氧基。在某些实施方案中，ra是c1-6烷基；在某些实施方案中，ra是c1-6烯基；在某些实施方案中，ra是c1-6炔基；在某些实施方案中，ra是氨基。在某些实施方案中，ra是氰基。在某些实施方案中，ra是氰基-c1-6烷基。在某些实施方案中，ra是氨基。在某些实施方案中，ra是羟基。在某些实施方案中，ra是氧代。在某些实施方案中，ra是卤素。在某些实施方案中，ra是卤代-c1-6烷基。在某些实施方案中，ra是羟基-c1-6烷基。在某些实施方案中，ra是羟基-c1-6烷氧基。在某些实施方案中，ra是被卤素取代的羟基-c1-6烷基。在某些实施方案中，ra是被卤素取代的羟基-c1-6烷氧基。在某些实施方案中，ra是氨基羰基。在某些实施方案中，ra是氨基羰基-c1-6烷基。在某些实施方案中，ra是氨基羰基-c1-6烷氧基。在某些实施方案中，ra是羟基-c1-6烷基氨基羰基。在某些实施方案中，ra是c1-6烷基羰基。在某些实施方案中，ra是羟基-c1-6烷基羰基。在某些实施方案中，ra是c3-6环烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，ra是c1-6烷氧基羰基。在某些实施方案中，ra是c1-6烷基磺酰基。在某些实施方案中，ra是c1-6烷基磺酰基-c1-6烷基。在某些实施方案中，ra是c3-6环烷基磺酰基。在某些实施方案中，ra是c3-6环烷基磺酰基-c1-6烷基。在某些实施方案中，ra是c3-6环烷基-c1-6烷基磺酰基。在某些实施方案中，ra是c3-6环烷基-c1-6烷基磺酰基-c1-6烷基。在某些实施方案中，ra是氧杂环丁烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，ra是羟基-c1-6烷基羰基氨基。在某些实施方案中，ra是-so2nrerf。在某些实施方案中，ra是-nreso2re。在某些实施方案中，ra是-c1-6亚烷基-nreso2-nre。在某些实施方案中，ra是-nhso2ch3。在某些实施方案中，ra是-ch2so2ch3。在某些实施方案中，ra是-ch(ch3)-oh。在某些实施方案中，ra是-c(ch3)2-oh。在某些实施方案中，rb是氢。在某些实施方案中，rb是c1-6烷基。在某些实施方案中，rc是氢。在某些实施方案中，rc是c1-6烷基。在某些实施方案中，rc是卤代-c1-6烷基。在某些实施方案中，rc是氰基-c1-6烷基。在某些实施方案中，rc是c1-6烷基羰基。在某些实施方案中，rc是羟基-c1-6烷基羰基。在某些实施方案中，rc是氧杂环丁烷基羰基。在某些实施方案中，rc是氧杂环丁烷基磺酰基。在某些实施方案中，rc是c1-6烷基磺酰基。在某些实施方案中，rc是c1-6烷基磺酰基-c1-6烷基。在某些实施方案中，rc是羟基-c1-6烷基。在某些实施方案中，rc是c1-6烷氧基-c1-6烷基。在某些实施方案中，rc是-c(o)re。在某些实施方案中，rc是-c(o)nhre。在某些实施方案中，rc是-so2re。在某些实施方案中，rc是c3-6环烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rc是c3-6环烷基-c1-6烷基，其中所述c3-6环烷基可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rc是杂环基，其选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和四氢呋喃基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次或两次。在某些实施方案中，rc是氧杂环丁烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rc是氮杂环丁烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rc是吗啉基，其可以是未被取代的或被rh取代一次或两次。在某些实施方案中，rc是四氢呋喃基，其可以是未被取代的或被rh取代一次或两次。在某些实施方案中，rc是杂环基-c1-6烷基，其中所述杂环基选自氧杂环丁烷基和氮杂环丁烷基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rc是氧杂环丁烷基-c1-6烷基，其中所述氧杂环丁烷基可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rc是氮杂环丁烷-c1-6烷基，其中所述氧杂环丁烷基可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rc是杂芳基，其选自吡嗪基和三唑基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次或两次。在某些实施方案中，rc是吡嗪基，其可以是未被取代的或被rh取代一次或两次。在某些实施方案中，rc是三唑基，其可以是未被取代的或被rh取代一次或两次。在某些实施方案中，rc是杂芳基-c1-6烷基，其中所述杂芳基选自吡嗪基和三唑基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次或两次。在某些实施方案中，rc是吡嗪基-c1-6烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次或两次。在某些实施方案中，rc是三唑基-c1-6烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次或两次。在某些实施方案中，rb和rc与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环基，其选自氮杂环丁烷基、吗啉基、硫吗啉基和1,1-二氧代硫吗啉基，所述杂环各自可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rb和rc与它们所连接的氮原子一起可以形成氮杂环丁烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rb和rc与它们所连接的氮原子一起可以形成吗啉基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rb和rc与它们所连接的氮原子一起可以形成硫吗啉基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rb和rc与它们所连接的氮原子一起可以形成1,1-二氧代硫吗啉基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rb和rc与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rb和rc与它们所连接的氮原子一起可以形成哌啶基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rb和rc与它们所连接的氮原子一起可以形成哌嗪基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rb和rc与它们所连接的氮原子一起可以形成氮杂基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rd是c1-6烷基。在某些实施方案中，rd是羟基-c1-6烷基。在某些实施方案中，rd是c1-6烷氧基-c1-6烷基。在某些实施方案中，rd是氨基羰基-c1-6烷基。在某些实施方案中，rd是杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。在某些实施方案中，re是氢。在某些实施方案中，re是c1-6烷基。在某些实施方案中，re是羟基-c1-6烷基。在某些实施方案中，re是氧杂环丁烷基。在某些实施方案中，rf是氢。在某些实施方案中，rf是c1-6烷基。在某些实施方案中，rf是卤代-c1-6烷基。在某些实施方案中，rf是氰基-c1-6烷基。在某些实施方案中，rf是羟基-c1-6烷基。在某些实施方案中，rf是c1-6烷氧基。在某些实施方案中，rf是c1-6烷氧基-c1-6烷基。在某些实施方案中，rf是c1-6烷基磺酰基-c1-6烷基。在某些实施方案中，rf是c3-6环烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rf是c3-6环烷基-c1-6烷基，其中所述c3-6环烷基可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rf是杂环基，其选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和四氢呋喃基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次或两次。在某些实施方案中，rf是氧杂环丁烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rf是氮杂环丁烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rf是吗啉基，其可以是未被取代的或被rh取代一次或两次。在某些实施方案中，rf是四氢呋喃基，其可以是未被取代的或被rh取代一次或两次。在某些实施方案中，rf是杂环基-c1-6烷基，其中所述杂环基选自氧杂环丁烷基和氮杂环丁烷基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rf是氧杂环丁烷基-c1-6烷基，其中所述氧杂环丁烷基可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rf是氮杂环丁烷-c1-6烷基，其中所述氧杂环丁烷基可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rf是杂芳基，其选自吡嗪基和三唑基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次或两次。在某些实施方案中，rf是吡嗪基，其可以是未被取代的或被rh取代一次或两次。在某些实施方案中，rf是三唑基，其可以是未被取代的或被rh取代一次或两次。在某些实施方案中，rf是杂芳基-c1-6烷基，其中所述杂芳基选自吡嗪基和三唑基，它们各自可以是未被取代的或被rh取代一次或两次。在某些实施方案中，rf是吡嗪基-c1-6烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次或两次。在某些实施方案中，re和rf与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，其选自氮杂环丁烷基、吗啉基、硫吗啉基和1,1-二氧代硫吗啉基，所述杂环各自可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，re和rf与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，re和rf与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，re和rf与它们所连接的氮原子一起形成硫吗啉基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，re和rf与它们所连接的氮原子一起形成1,1-二氧代硫吗啉基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，re和rf与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，re和rf与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，re和rf与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，re和rf与它们所连接的氮原子一起形成氮杂基，其可以是未被取代的或被rh取代一次。在某些实施方案中，rg是氢。在某些实施方案中，rg是c1-6烷基。在某些实施方案中，rh是c1-6烷基。在某些实施方案中，rh是氰基。在某些实施方案中，rh是羟基。在某些实施方案中，rh是氧代。在某些实施方案中，rh是氨基羰基。在某些实施方案中，rh是羟基-c1-6烷基。在某些实施方案中，r5是：在某些实施方案中，本发明的化合物是式ia或ib的化合物在某些实施方案中，本发明的化合物是式ia的化合物。在某些实施方案中，本发明的化合物是式ib的化合物。在某些实施方案中，本发明的化合物是式ii的化合物其中：x1和x2之一是n，另一个是c；x3和x4各自独立地是n或c；且m、r1、r2、r3、r4和r5如本文所定义，在式ii的某些实施方案中，x1是n，且x2、x3和x4是c。在式ii的某些实施方案中，x2是n，且x1、x3和x4是c。在式ii的某些实施方案中，x1和x2是n，且x3和x4是c。在式ii的某些实施方案中，x1和x4是n，且x2和x3是c。在式ii的某些实施方案中，x2和x3是n，且x1和x4是c。在式ii的某些实施方案中，x2和x4是n，且x1和x3是c。在某些实施方案中，本发明的化合物是式iia或iib的化合物在某些实施方案中，本发明的化合物是式iia的化合物。在某些实施方案中，本发明的化合物是式iib的化合物。在某些实施方案中，主题化合物是式iii的化合物其中m、r1、r2、r3、r4和r5如本文所定义。在某些实施方案中，本发明的化合物是式iiia或iiib的化合物在某些实施方案中，本发明的化合物是式iiia的化合物。在某些实施方案中，本发明的化合物是式iiib的化合物。在某些实施方按照好，主题化合物是式iv的化合物其中m、r1、r2、r3、r4和r5如本文所定义。在某些实施方案中，本发明的化合物是式iva或ivb的化合物在某些实施方案中，本发明的化合物是式iva的化合物。在某些实施方案中，本发明的化合物是式ivb的化合物。在某些实施方按照好，主题化合物是式v的化合物其中m、r1、r2、r3、r4和r5如本文所定义。在某些实施方案中，本发明的化合物是式va或vb的化合物在某些实施方案中，本发明的化合物是式va的化合物。在某些实施方案中，本发明的化合物是式vb的化合物。在某些实施方按照好，主题化合物是式vi的化合物其中m、r1、r2、r3、r4和r5如本文所定义。在某些实施方案中，本发明的化合物是式via或vib的化合物在某些实施方案中，本发明的化合物是式via的化合物。在某些实施方案中，本发明的化合物是式vib的化合物。在某些实施方案中，主题化合物是式vii的化合物其中m、r1、r2、r3、r4和r5如本文所定义。在某些实施方案中，本发明的化合物是式viia或viib的化合物在某些实施方案中，本发明的化合物是式viia的化合物。在某些实施方案中，本发明的化合物是式viib的化合物。方法本发明还提供了用于治疗由rorc受体介导的或与rorc受体相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物。所述疾病可以是关节炎，例如类风湿性关节炎或骨关节炎。所述疾病可以是哮喘或copd。所述疾病可以是银屑病。所述疾病可以是肌肉萎缩。本发明的方法的代表性化合物如下面的实验实施例中所示。合成本发明的化合物可以通过下文所示的和所述的举例说明性合成反应方案中所描绘的各种方法制备。在制备这些化合物中使用的原料和试剂通常是可从商业供应商例如aldrichchemicalco.获得的，或者是根据参考文献中所给出的操作通过本领域技术人员已知的方法制备的，所述参考文献例如fieserandfieser’sreagentsfororganicsynthesis；wiley&sons:newyork,1991,第1－15卷；rodd’schemistryofcarboncompounds,elseviersciencepublishers,1989,第1－5卷及增刊；和organicreactions,wiley&sons:newyork,1991,第1－40卷。下面的合成反应方案仅用于举例说明可合成本发明的化合物的一些方法，可以对这些合成反应方案进行各种修改，参考本申请中所包含的公开内容本领域技术人员将获知对这些修改的启示。如果需要，合成反应方案中的原料和中间体可以采用常规技术进行分离和纯化，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。所述材料可以采用包括物理常数和光谱数据在内的常规方法表征。除非有相反说明，否则本文所述的反应可以在惰性气氛下、在大气压下、在约-78℃至约150℃、例如约0℃至约125℃的反应温度范围下、或便利地在约室温(环境温度)、例如约20℃下进行。下面的方案a举例说明了可用于制备式i的具体化合物的一种合成方法，其中r是低级烷基，且m、n、a、r1、r2、r4和r5如本文所定义。在方案a的步骤1中，二苯酮化合物a进行氧化，得到苯甲醛化合物b。该氧化可以例如在极性质子溶剂条件下使用二氧化硒来实现。在步骤2中，使苯甲醛化合物b与樟脑羧酸酯c反应，得到樟脑酮基苯基化合物d。然后在步骤3中使化合物d与肼反应以实现环化反应，得到噌啉羧酸酯化合物e。然后在步骤4中使酯化合物e进行水解，得到相应的羧基噌啉化合物f。在步骤5中，使羧基噌啉化合物f极性反应，得到杂芳基噌啉化合物g，其是本发明式i的化合物。存在许多用于步骤4的可能的路线，如下面所举例说明的。例如，羧酸酯可以被转化成n-甲氧基羧酰胺，然后使其与乙烯基试剂、然后与乙酰胺试剂反应，制得吡啶酮化合物(未显示)，其进而被还原，得到吡啶基，其可以如本文所述的那样被取代。或者，n-甲基羧酰胺可以被转化成甲基酮，然后被转化成氨基丙烯酮，然后其可以在胍的存在下进行环化，得到嘧啶基(未显示)。在另一种变化形式中，甲基酮可以被氧化成酮醛，然后通过与2,3-二氨基-丙酸试剂反应被环化，得到吡嗪基(未显示)。关于方案a的方法，许多变化形式是可能的，它们自身对本领域技术人员而言是有启示的。用于生产本发明的化合物的细节如下面的实施例中所述。施用和药物组合物本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种药学上可接受的载体，并且任选包含其它治疗性和/或预防性成分。一般而言，本发明的化合物通过用于类似功效的物质的任意一种常规施用模式以治疗有效量被施用。合适的剂量范围典型地是每天1-500mg，优选每天1-100mg，最优选每天1-30mg，其取决于多种因素如待治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用的化合物的效力、施用途径和形式、施用所针对的适应症以及所涉及的医学执业者的偏好和经验。治疗所述疾病领域的任意一个普通技术人员无需过多实验依靠个人知识和本申请的公开内容即能确定本发明的化合物对于所给定的疾病的治疗有效量。本发明的化合物可以以药物制剂的形式被施用，所述药物制剂包括适于口服(包括口含和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的那些，或以适于吸入或吹入施用的形式被施用。具体的施用方式一般是口服，使用合适的日剂量方案，可根据病痛的程度对其进行调整。可将一种或多种本发明的化合物与一种或多种常规助剂、载体或稀释剂一起配制成药物组合物和单位剂型的形式。药物组合物和单位剂型可包含常规比例的常规成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，单位剂型可以含有与所应用的计划日剂量范围相称的任何适宜的有效量的活性成分。药物组合物的应用形式可以是固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂或液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或口服使用的填充胶囊剂；或是用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或是用于胃肠外使用的无菌注射用溶液形式。因此，每片中含有约一(1)毫克活性成分或更宽地约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是合适的代表性的单位剂型。本发明的化合物可以配制成各种口服施用的剂型。药物组合物和剂型可以包含一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体一般是研细的固体，其与研细的活性组分形成混合物。在片剂中，活性成分一般以合适的比例与具有必需粘合能力的载体相混合并被压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约百分之一(1％)至约百分之七十(70％)的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括含有包囊材料作为载体以提供胶囊的活性化合物的制剂，在所述胶囊中带有或不带有载体的活性组分被与之结合的该载体所包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂均可以是适于口服施用的固体形式。适于口服施用的其它形式包括：液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水性混悬剂，或在使用前即刻被转变为液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备或者可以含有乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性组分溶解在水中并加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可通过用粘性材料如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的助悬剂将研细的活性组分分散在水中来制备。液体形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，除了活性组分外其还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。本发明的化合物可被配制用于肠胃外施用(例如，通过注射如推注或连续输注施用)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预先灌装的注射器、小容量输液中或存在于添加了防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用的形式如在油性或水性介质中的混悬剂、溶液或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有制剂物质如防腐剂、湿润剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，其获得方法是将无菌固体进行无菌分装或通过将溶液冻干以便在使用前用合适的介质例如无菌、无热原的水进行构建。本发明的化合物可被配制用于以软膏剂、乳膏剂或洗剂形式或以透皮贴剂形式局部施用于表皮。软膏剂和乳膏剂可以例如用添加了合适的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质进行配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且一般还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口中局部施用的制剂包括包含处于矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性剂的锭剂；包含处于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；以及包含处于合适的液体载体中的活性成分的漱口剂。本发明的化合物可被配制用于以栓剂形式施用。可首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并将活性组分例如通过搅拌均匀分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并固化。本发明的化合物可被配制用于阴道施用。除活性成分外还含有本领域公知的载体的阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂(foam)或喷雾剂是适宜的。主题化合物可被配制用于鼻施用。可将溶液或混悬剂通过常规方法、例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量形式。对于滴管或吸管的多剂量形式，这可以通过由患者施用适宜的、预定体积的溶液或混悬剂来实现。对于喷雾器，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。本发明的化合物可被配制用于气雾剂施用，特别是施用于呼吸道，包括鼻内施用。化合物一般具有小的粒度，例如五(5)微米或更小数量级的粒度。所述的粒度可通过本领域已知的方法、例如通过微粉化获得。活性成分以具有合适抛射剂如含氯氟烃(cfc)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它合适气体的加压包装提供。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉末形式、例如在合适的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(pvp)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式例如以例如明胶胶囊剂或药筒或者泡罩包装形式存在，可通过吸入器由其中施用粉末。如果需要，制剂可以用适于缓释或控释施用活性成分的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可被配制成透皮或皮下药物递送装置。当必须缓释化合物时和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体支撑物上。所关注的化合物也可以与渗透促进剂例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合使用。可通过手术或注射将缓释递送系统皮下插入到皮下层。皮下植入物将化合物包囊在脂质可溶性膜例如硅橡胶或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。药物制剂可以是单位剂型。在所述形式中，制剂被细分为含有适宜量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装中含有离散量的制剂，例如成盒的片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的粉末。另外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式中适宜数量的这些形式中的任意一种。其它合适的药用载体及它们的配制在以下文献中有描述：remington:thescienceandpracticeofpharmacy1995,e.w.martin编辑,mackpublishingcompany,第19版,easton,pennsylvania。含有本发明的化合物的代表性药物制剂在下文中描述。效用概括而言，本发明的化合物用于治疗免疫性障碍。所述化合物可用于治疗关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮和幼年关节炎、骨关节炎和其它关节炎病症。所述化合物可用于治疗呼吸系统障碍，例如慢性阻塞性肺疾病(copd)、哮喘、支气管痉挛等。所述化合物可用于治疗胃肠障碍(“gi障碍”)，例如肠易激惹综合征(ibs)、炎症性肠病(ibd)、胆石绞痛和其它胆障碍、肾绞痛、腹泻型肠易激惹综合征(diarrhea-dominantibs)、与gi胀气(distension)相关的疼痛等。所述化合物可用于治疗疼痛病症，例如炎性疼痛；关节炎疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙痛；月经前疼痛；中枢性疼痛；由于烧灼伤造成的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激惹综合征相关的疼痛。所述化合物可用于治疗肌肉硬化、斯耶格伦病、狼疮和肺纤维化。通用实验lcms方法:用于测定保留时间(rt)和相关质量离子的高效液相色谱法–质谱法(lcms)实验是使用如下方法之一进行的：方法a：使用以下条件分析化合物：使用与具有uv二极管阵列检测器和100位置自动采样器的hewlettpackardhp1100lc系统连接的waterszmd单一四极质谱仪进行实验。质谱仪具有以正和负离子模式操作的电喷雾源。该系统使用在环境温度下的phenomenexluna3μmc18(2)30x4.6mm柱和2.0ml/min的流速。起始溶剂系统为：前0.5分钟，含有0.1％甲酸的95％水(溶剂a)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂b)，然后在接下来的4分钟中梯度至5％溶剂a和95％溶剂b。将其维持1分钟，然后在接下来的0.5分钟恢复至95％溶剂a和5％溶剂b。总运行时间为6分钟。方法b：使用以下条件分析化合物：使用与具有pdauv检测器的watersacquityuplc系统连接的watersmicromasszq2000四极质谱仪进行实验。质谱仪具有以正和负离子模式操作的电喷雾源。该系统使用维持在40℃的acquitybehc181.7μm100x2.1mm柱或维持在40℃的acquitybehshieldrp181.7μm100x2.1mm柱和0.4ml/min的流速。起始溶剂系统为：前0.4分钟，含有0.1％甲酸的95％水(溶剂a)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂b)，然后在接下来的5.6分钟中梯度至5％溶剂a和95％溶剂b。将其维持0.8分钟，然后在接下来的1.2分钟中恢复至95％溶剂a和5％溶剂b。总运行时间为8分钟。nmr方法：如说明的那样，1hnmr光谱是使用下面的机器在环境温度下或在80℃下记录的：具有三重共振5mm探头的varianunityinova(400mhz)光谱仪；具有三重共振5mm探头的brukeravancedrx400(400mhz)；装配有用于检测1h和13c的标准5mm双频率探头的brukeravancedpx300(300mhz)；装配有5mm1h/13c探头的brukerfourier300mhz系统；使用bbibroadbandinverse5mm探头的brukeraviii(400mhz)；或使用qnp(quadnucleus检测)5mm探头的brukeraviii(500mhz)。以相对于内标四甲基硅烷(ppm＝0.00)的ppm表示化学位移。使用如下缩写：br＝宽峰信号,s＝单峰,d＝双峰,dd＝双重双峰,t＝三重峰,td＝三重双峰,dddd＝双联双重双重双峰(doubletdoubletdoubletdoublet),q＝四重峰,m＝多重峰，或其任意组合。微波反应器：使用在适合于反应规模的小瓶中、在实验详细描述中所述的温度和时间下进行微波反应。纯化设备：使用预填充的硅胶柱、应用teledyneisco或isolera或使用施加外部压力的压缩空气进行纯化。使用实验详细描述中所示的溶剂和梯度。反相高压液相色谱法(hplc)用于纯化所示的化合物。在作为固定相的phenomenexgeminic18柱(250x21.2mm,5微米)上使用梯度洗脱和使用所示的流动相进行分离，在18ml/min的流速下操作，使用gilsonuv/vis-155双通道检测器和gilsongx-271自动液体处理器。相分离柱是由以相分离柱形式提供的。缩略语列表acoh乙酸aibn2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)atm.大气压boc叔丁氧基羰基(boc)2o焦碳酸二叔丁酯cro3氧化铬(vi)cdcl3氘代氯仿davephos2-二环己基膦基-2′-(n,n-二甲基氨基)联苯dcm二氯甲烷/亚甲基氯dman,n-二甲基乙酰胺diad偶氮二甲酸二异丙酯dipea二异丙基乙基胺dmap4-二甲基氨基吡啶dme1,2-二甲氧基乙烷dmfn,n-二甲基甲酰胺dmso二甲亚砜dppf1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁es电喷雾et2o乙醚et3n三乙胺etoh乙醇/乙基醇etoac乙酸乙酯h2o水h2so4硫酸hatu2-(1h-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵hbtuo-苯并三唑-1-基-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸盐hco2h甲酸hcl盐酸hobt1-羟基苯并三唑hplc高压液相色谱法rphplc反相高压液相色谱法ibx2-碘酰基苯甲酸ims工业用甲基化酒精koh氢氧化钾k2co3碳酸钾lda二异丙基氨基锂i-proh异丙醇/异丙基醇/丙烷-2-醇lcms液相色谱法/质谱法lioh氢氧化锂mgso4硫酸镁meoh甲醇/甲基醇mw微波nah氢化钠nacl氯化钠naoh氢氧化钠na2so4硫酸钠na2co3碳酸钠nahco3碳酸氢钠nbsn-溴琥珀酰亚胺nh4cl氯化铵nmp1-甲基-2-吡咯烷酮pocl3磷酰氯phch3甲苯pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)psi磅/平方英寸rt室温sat.饱和的scx-2基于预填充二氧化硅的带有化学键合的丙磺酸官能团的吸附剂tbdms叔丁基二甲基硅烷基tfa三氟乙酸thf四氢呋喃tips三异丙基硅烷基tlc薄层色谱法xantphos4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨中间体a:(1r)-5-(2,6-氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸步骤1:2-(2,6-二氟苯基)-2-氧代乙醛在55℃将二氧化硒(111g,1000mmol)在1,4-二烷/h2o(500ml/20ml)中的混合物搅拌30min，然后加入1-(2,6-二氟苯基)乙酮(156g,1000mmol)。将混合物回流20h。将反应冷却至室温，过滤。减压浓缩滤液。通过分级蒸馏纯化残余物，收集真空(～1mm汞柱)下90-94℃的级分，得到标题化合物，为黄色油状物(98.5g)。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ9.48(t,j＝2.0hz,1h),7.79-7.76(m,1h),7.33-7.29(m,2h)；ms(esi):[m+h]+171.步骤2:(1r)-3-[2-(2,6-二氟苯基)-2-氧代亚乙基]-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯和(1r)-3-(2-(2,6-二氟苯基)-1-羟基-2-氧代乙基)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯在-78℃、氮气下向(1r)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(19.6g,100mmol)在无水thf(100ml)中的溶液中滴加lda(75ml,2m的thf溶液)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后加入在thf(50ml)中的2-(2,6-二氟苯基)-2-氧代乙醛(20.4g,120mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h，温热至室温。用1nhcl水溶液(100ml)淬灭反应混合物，减压浓缩。用etoac(100ml×3)萃取残余物。减压浓缩合并的有机层，通过硅胶色谱法纯化残余物(1:30etoac的石油醚溶液)，得到标题化合物，为黄色固体:(1r)-3-[2-(2,6-二氟苯基)-2-氧代亚乙基]-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯,(2.12g),1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.72-7.66(m,1h),7.29-7.26(m,2h),6.99(s,1h),3.72(s,3h),3.30-3.29(m,1h),2.45-2.39(m,1h),2.24-2.17(m,1h),1.79-1.74(m,1h),1.43-1.38(m,1h),1.07(s,3h),1.03(s,3h)；ms(esi):[m+h]+349.1；(1r)-3-(2-(2,6-二氟苯基)-1-羟基-2-氧代乙基)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯,(5.51g),1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.65-7.58(m,1h),7.24-7.20(m,2h),6.27(d,j＝7.5hz,1h),4.63-4.60(m,1h),3.66(s,3h),2.28-2.23(m,1h),2.04-1.97(m,2h),1.87-1.81(m,1h),1.51-1.46(m,1h),1.89(s,3h),0.99(s,3h)；ms(esi):[m+h]+367.1.步骤3:(1r)-5-(2,6-氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸甲酯将(1r)-3-[2-(2,6-二氟苯基)-2-氧代亚乙基]-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(2.09g,6.0mmol)和肼盐酸盐(4.08g,60mmol)在丁烷-1-醇(100ml)中的混合物在135℃加热20h。减压浓缩反应混合物。将残余物溶于h2o(100ml)，用etoac(20ml×3)萃取。减压浓缩合并的有机级分，通过硅胶色谱法(3:1石油醚/etoac)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色固体(1.78g).ms(esi):[m+h]+345.1。按照上述操作、以(1r)-3-(2-(2,6-二氟苯基)-1-羟基-2-氧代乙基)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(5.49g,15mmol)为原料，得到标题化合物，为黄色固体(4.39g).ms(esi):[m+h]+345.1。步骤4:(1r)-5-(2,6-氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸将来自步骤3的产物(5.16g,15mmol)和lioh一水合物(0.84g,63.5mmol)在thf/h2o(50ml/5ml)中的混合物在30℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。将残余物溶于h2o(100ml)，缓慢地加入1nhcl水溶液至ph3。用etoac(20ml×3)萃取该混合物，减压浓缩合并的有机级分，得到标题化合物，为黄色固体(4.21g).1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.88(s,1h),7.75(s,1h),7.65-7.59(m,1h),7.32-7.29(m,1h),3.16-3.15(m,1h),2.61-2.54(m,1h),2.32-2.27(m,1h),1.52-1.47(m,1h),1.18-1.13(m,overlap,4h),0.79(s,3h)；ms(esi):[m+h]+331.1。实施例1:6-[(5r,8s)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-亚甲基噌啉-8(5h)-基]吡啶-2-甲腈步骤1:(1r,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸甲氧基-甲基-酰胺用草酰氯(1.44g,11.35mmol)处理(1r,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸(3.75g,11.35mmol)在含有dmf(3滴)的dcm(150ml)中的溶液，搅拌2h。真空浓缩反应，再溶于dcm(150ml)，加入n,o-二甲基羟基胺盐酸盐(1.44g,14.76mmol)，加入et3n(4.71ml,34.05mmol)，将反应搅拌18h。用1nhcl水溶液、nahco3、h2o、盐水洗涤反应，然后干燥(na2so4)，真空浓缩。通过色谱法(0-60％etoac-环己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(3.69g)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δd7.44-7.36(m,2h),7.07-7.00(m,2h),3.87(s,3h),3.38(s,3h),3.25-3.18(m,1h),2.90(d,j＝4.2hz,1h),2.62(ddd,j＝3.9,10.5,12.9hz,1h),2.37-2.25(m,1h),2.11-2.01(m,1h),1.28(s,3h),0.95(s,3h).lcms(m/z,方法b)es+374.18[m+1]+.步骤2:1-[(1r,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-丙烯酮在0℃搅拌来自步骤1的产物(3.68g,9.86mmol)在thf(100ml)中的溶液，通过滴加溴化乙烯基镁(14.78ml,1.0mthf)处理。将反应在室温搅拌1.5h，用nh4cl水溶液淬灭，萃取入etoac，干燥(na2so4)，浓缩，通过色谱法(0-50％etoac-环己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.45-7.38(m,2h),7.23-7.02(m,3h),6.45(dd,j＝1.9,17.0hz,1h),5.70(dd,j＝1.9,10.3hz,1h),3.05(d,j＝4.1hz,1h),2.82(ddd,j＝4.1,10.5,13.0hz,1h),2.41-2.29(m,1h),1.68-1.58(m,1h),1.34-1.23(m,1h),1.19(s,3h),0.90(s,3h).lcms(m/z,方法b)es+341.16[m+1]+.步骤3:6-[(1s,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-1h-吡啶-2-酮将来自步骤2的产物(1.61g,4.73mmol)、氯化1-氨基甲酰基甲基-吡啶(0.816mg,4.73mmol)和et3n(0.65ml,4.73mmol)在meoh(40ml)中的混合物回流加热4h。真空浓缩冷却的反应，加入ph2o(5ml)，将反应加热至200℃达15min。将冷却的反应萃取入etoac，用h2o、盐水洗涤，干燥(na2so4)，浓缩，通过色谱法(0-10％2mnh3/meoh-etoac)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(1.11g)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ11.05-11.04(m,1h),7.49-7.42(m,3h),7.07(dd,j＝8.1,8.1hz,2h),6.54(dd,j＝0.9,9.2hz,1h),6.37(dd,j＝0.9,7.0hz,1h),3.15(d,j＝4.1hz,1h),2.65(ddd,j＝3.8,10.5,12.9hz,1h),2.52-2.40(m,1h),2.04(s,3h),1.88-1.77(m,1h),1.46-1.36(m,1h),0.72(s,3h).lcms(m/z,方法b)es+380.16[m+1]+。步骤4:三氟甲磺酸6-[(1s,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-2-基酯在0℃搅拌来自步骤3的产物(1.10g,2.9mmol)在吡啶(10ml)中的溶液，通过滴加三氟甲磺酸酐(976ul,5.8mmol)处理。1h后真空浓缩反应，在etoac-h2o之间分配，用h2o、盐水洗涤萃取物，干燥(na2so4)，浓缩，通过色谱法(0-40％etoac-环己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(1.22g)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.06(d,j＝7.6hz,1h),7.93(dd,j＝7.8,7.8hz,1h),7.48-7.38(m,2h),7.14-7.02(m,3h),3.29(ddd,j＝4.0,10.6,13.2hz,1h),3.14(d,j＝4.0hz,1h),2.53-2.41(m,1h),1.72-1.55(m,1h),1.41-1.25(m,1h),1.12(s,3h),0.69(s,3h).lcms(m/z,方法b)es+512.14[m+1]+。步骤5:6-[(5r,8s)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-亚甲基噌啉-8(5h)-基]吡啶-2-甲腈用氮气吹扫来自步骤4的产物(750mg,1.47mmol)、氰化锌(430mg,3.67mmol)和pd(pph3)4(85mg,0.074mmol)在dmf(10ml)中的混合物，在90℃加热3h。用etoac稀释冷却的反应，用h2o、盐水洗涤，干燥(na2so4)，浓缩，通过色谱法(0-60％etoac-环己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(652mg)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.13(dd,j＝1.0,8.1hz,1h),7.86(dd,j＝7.9,7.9hz,1h),7.66(dd,j＝1.0,7.6hz,1h),7.49-7.39(m,2h),7.06(dd,j＝8.1,8.1hz,2h),3.43-3.32(m,1h),3.16(d,j＝4.1hz,1h),2.53-2.41(m,1h),1.72-1.59(m,1h),1.36(dd,j＝4.2,22.0hz,1h),1.13(s,3h),0.71(s,3h).lcms(m/z,方法b)es+389.24[m+1]+。实施例2:4-[(5r,8s)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-亚甲基噌啉-8(5h)-基]嘧啶-2-胺步骤1:1-[(1r,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-乙酮在n2下搅拌(1r,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(3.05g,8.17mmol)在thf(50ml)中的溶液，通过滴加溴化甲基镁(3.0met2o,4.36ml,13.07mmol)处理。2h后，用nh4cl水溶液淬灭反应，萃取入etoac，用h2o、盐水洗涤，干燥(na2so4)，真空浓缩。通过色谱法(0-50％etoac-环己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(2.11g)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.45-7.38(m,2h),7.05(dd,j＝8.1,8.1hz,2h),3.01(d,j＝4.1hz,1h),2.72(ddd,j＝3.3,10.3,13.5hz,1h),2.66(s,3h),2.39-2.27(m,1h),1.70-1.58(m,1h),1.27(tt,j＝5.7,6.6hz,1h),1.20(s,3h),0.91(s,3h).lcms(m/z,方法b)es+329.11[m+1]+.步骤2:(e)-1-[(1r,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-3-二甲基氨基-丙烯酮将来自步骤1的产物(520mg,1.58mmol)在dmf-dma(3ml)中的溶液在密封试管中加热至120℃达18h。真空浓缩冷却的反应，通过色谱法(50-100％etoac-环己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(2.11g)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.79(d,j＝12.4hz,1h),7.43-7.36(m,2h),7.04(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),5.80(d,j＝12.4hz,1h),3.01-2.85(m,2h),2.39-2.27(m,1h),1.60(s,1h),1.51(qdd,j＝4.7,5.9,5.9hz,1h),1.21(s,9h),0.86(s,3h).lcms(m/z,方法b)es+384.20[m+1]+.步骤3:4-[(5r,8s)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-亚甲基噌啉-8(5h)-基]嘧啶-2-胺将来自步骤2的产物(50mg,0.13mmol)、胍盐酸盐(15mg,0.156mmol)、k2co3(22mg,0.156mmol)在etoh(2ml)中的混合物在密封试管内加热至回流达18h。将反应在h2o-etoac之间分配，萃取，用h2o、盐水洗涤有机相，干燥(na2so4)，真空浓缩。通过色谱法(0-10％meoh-dcm)纯化，与et2o一起研磨，得到标题化合物，为黄色固体(23mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.23(d,j＝5.2hz,1h),7.73(s,1h),7.63-7.54(m,1h),7.27(dd,j＝8.1,8.1hz,2h),6.75(d,j＝5.2hz,1h),6.50(s,2h),3.19(d,j＝4.1hz,1h),3.04(ddd,j＝3.8,10.5,13.0hz,1h),2.39-2.28(m,1h),1.45-1.36(m,1h),1.21-1.12(m,1h),1.00(s,3h),0.69(s,3h).lcms(m/z,方法b)es+380.2[m+1]+.实施例3:6-[(5r,8r)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-亚甲基噌啉-8(5h)-基]-n-[(2s)-2-羟基丙基]吡嗪-2-甲酰胺步骤1:[(1r,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-氧代-乙醛将1-[(1r,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-乙酮(15.13g,46.13mmol)和二氧化硒(7.68g,69.19mmol)在1,4-二烷(250ml)和h2o(10ml)中的混合物在100℃加热20h。过滤冷却的反应，蒸发滤液，溶于etoac，通过硅胶垫过滤，用1.3letoac洗脱。蒸发滤液，得到标题化合物，为黄色泡沫(17.45g)，将其直接用于下一步。步骤2:5-[(1r,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2,3-二氢-吡嗪-2-甲酸甲酯和6-[(1r,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2,3-二氢-吡嗪-2-甲酸甲酯将三乙胺(27.95g,276.8mmol)加入到来自步骤1的产物和2,3-二氨基-丙酸甲酯(17.63g,92.26mmol)在meoh(370ml)中的混悬液中，将反应在70℃加热1h。将冷却的反应在etoac-h2o之间分配，干燥有机相(na2so4)，真空浓缩，得到标题化合物，将其直接用于下一步。步骤3:5-[(1r,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-2,3-二氢-吡嗪-2-甲酸甲酯将来自步骤2的残余物溶于phch3(370ml)，加入二氧化锰(40.13g,461.3mmol)，将反应回流加热2h。过滤冷却的反应，真空浓缩，通过色谱法(0-60％etoac-环己烷)纯化。将包含标题化合物的级分溶于et2o，结晶，通过过滤收集。过滤，再纯化混合的级分，得到标题化合物，为白色固体(5.82g)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.26(d,j＝16.1hz,2h),7.50(t,j＝1.3hz,1h),7.42(tt,j＝6.7,7.5hz,1h),7.06(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),4.04(s,3h),3.44-3.33(m,1h),3.19(d,j＝4.1hz,1h),2.55-2.42(m,1h),1.81-1.70(m,1h),1.45-1.34(m,1h),1.14(s,3h),0.79(s,3h).步骤4:6-[(1s,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2-甲酸将来自步骤3的产物(5.81g,13.77mmol)和koh(960mg,17.14mmol)在h2o(5ml)和meoh(80ml)中的溶液搅拌0.5h，真空蒸发，将残余物在h2o-et2o之间分配。用乙酸酸化水相，用etoac萃取。干燥有机相(na2so4)，真空浓缩，与phch3共沸2次，得到标题化合物，为泡沫。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.37(d,j＝13.8hz,1h),7.53(t,j＝1.4hz,1h),7.43(ddd,j＝9.4,9.4,9.4hz,2h),7.07(td,j＝4.6,17.2hz,2h),3.30-3.20(m,1h),2.57-2.45(m,1h),2.06(d,j＝10.8hz,1h),1.80(ddd,j＝4.0,9.1,13.0hz,1h),1.48-1.38(m,1h),1.12(s,3h),0.80(s,3h).步骤5:6-[(5r,8r)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-亚甲基噌啉-8(5h)-基]-n-[(2s)-2-羟基丙基]吡嗪-2-甲酰胺将草酰氯(94mg,0.74mmol)加入到搅拌的含有dmf(1滴)的来自步骤4的产物(0.2g,0.49mmol)在dcm(4ml)中的溶液中。0.5h后真空浓缩该溶液，溶于dcm(4ml)，加入到(s)-1-氨基-2-丙醇在dcm中的溶液(4ml)中。1h后，用h2o洗涤该溶液，通过相分离柱过滤，蒸发滤液，通过色谱法(0-6％meoh-dcm)纯化。与et2o一起研磨，得到标题化合物，为白色固体(168mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.35(s,1h),9.23(s,1h),8.17(dd,j＝5.2,5.2hz,1h),7.49(s,1h),7.46-7.37(m,1h),7.05(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),4.11-4.03(m,1h),3.71(ddd,j＝3.1,6.8,13.9hz,1h),3.40-3.31(m,1h),3.24-3.16(m,2h),2.49-2.46(m,2h),1.79-1.70(m,1h),1.44-1.35(m,1h),1.27(d,j＝6.3hz,3h),1.09(s,3h),0.78(s,3h).lcms(m/z,方法b)es+466.2[m+1]+.实施例4:2-[(5r,8r)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-亚甲基噌啉-8(5h)-基]-n-(2-羟基乙基)嘧啶-4-甲酰胺步骤1:(1r,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲脒在0℃、n2下搅拌nh4cl(使用前在80℃真空干燥,352mg,6.58mmol)在phch3(5ml)中的混悬液，通过滴加三甲基铝(2.0m的甲苯溶液,2.63ml,5.26mmol)处理。1h后，一次性加入(1r,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲腈(820mg,2.63mmol)在热甲苯(15ml)中的溶液，将反应在80℃加热18h。用meoh(5ml)淬灭冷却的反应，搅拌1h，通过celite过滤，采用meoh洗涤，真空浓缩滤液。使用scx-2isolute柱纯化，用meoh、然后用2mnh3-meoh洗脱，得到标题化合物，将其直接用于下一步。步骤2:2-[(1r,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-嘧啶-4-甲酸乙酯将来自步骤1的产物(314mg,0.956mmol)和(e)-4-乙氧基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯(0.209ml,1.43mmol)在etoh(8ml)中的混合物在密封试管内加热至回流达48h。再加入0.5eq(e)-4-乙氧基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯，持续加热24h。真空浓缩冷却的反应，通过色谱法(0-100％etoac-环己烷)纯化，得到标题化合物，为橙色残余物(272mg)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ9.07(d,j＝5.0hz,1h),7.89(d,j＝5.0hz,1h),7.43-7.34(m,2h),7.05-6.98(m,2h),4.51-4.41(m,2h),3.22-3.11(m,2h),2.48-2.36(m,1h),1.97(tt,j＝5.0,5.7hz,1h),1.42(dd,j＝7.1,7.1hz,4h),1.13(s,3h),1.04(s,3h).lcms(m/z,方法b)es+437.23[m+1]+.步骤3:2-[(1r,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-嘧啶-4-甲酸用氢氧化锂溶液(1m,1.84ml,1.84mmol)处理来自步骤2的产物(268mg,0.61mmol)在etoh(15ml)中的溶液。0.5h后，真空浓缩反应，用h2o稀释，用etoac洗涤。采用1nhcl将水相酸化至ph2-3，将沉淀萃取入etoac和dcm。干燥合并的有机层(na2so4)，真空浓缩，得到标题化合物，为米黄色固体(195mg)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.16(d,j＝4.9hz,1h),7.97(d,j＝4.9hz,1h),7.77(s,1h),7.66-7.55(m,1h),7.29(dd,j＝8.1,8.1hz,2h),3.26(d,j＝4.9hz,1h),3.14-3.03(m,1h),2.46-2.36(m,1h),1.79-1.69(m,1h),1.36-1.17(m,1h),1.02(s,3h),0.93(s,3h).lcms(m/z,方法b)es+409.19[m+1]+.步骤4:2-[(5r,8r)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-亚甲基噌啉-8(5h)-基]-n-(2-羟基乙基)嘧啶-4-甲酰胺将来自步骤3的产物(100mg,0.245mmol)在亚硫酰氯(3ml)中的溶液在60℃加热1h。真空浓缩冷却的反应，与phch3共沸，然后溶于dcm(5ml)。将溶液滴加到乙醇胺(0.148ml,2.45mmol)在dcm(2ml)中的溶液中，静置1h。用dcm稀释反应，用1n柠檬酸水溶液、nahco3、h2o、盐水洗涤，干燥(na2so4)，浓缩，然后通过色谱法(0-10％meoh-etoac)纯化，得到标题化合物，为无色残余物。与mtbe-环己烷一起研磨，得到标题化合物，为白色固体(62mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)d9.04(d,j＝5.1hz,1h),8.58(dd,j＝6.0,6.0hz,1h),8.01(d,j＝5.1hz,1h),7.46(s,1h),7.44-7.35(m,1h),7.04(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),3.85-3.79(m,2h),3.69-3.52(m,2h),3.22-3.07(m,3h),2.51-2.41(m,1h),1.91-1.82(m,1h),1.42-1.34(m,1h),1.13(s,3h),0.88(s,3h).lcms(m/z,方法b)es+452.1[m+1]+.实施例5:2-[(5r,8r)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-亚甲基噌啉-8(5h)-基]-4h-吡喃-4-酮步骤1:(1z,4e)-1-[(1r,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-1-羟基-5-甲氧基-戊-1,4-二烯-3-酮在-78℃将双(三甲基硅烷基)氨基锂溶液(1m己烷溶液,30ml,30mmol)历经5min加入到反式-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(3g,30mmol)在thf(50ml)中的溶液中，将反应搅拌0.5h。用草酰氯(1.91g,15mmol)处理包含dmf(1滴)的(1r,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸(3.3g,10mmol)在dcm(50ml)中的溶液，搅拌45min。真空浓缩反应，与phch3一起共沸两次，将固体一次性加入到上述制备的溶液中。将反应在-78℃搅拌0.5h，然后温热至室温，用nh4cl水溶液淬灭，萃取入etoac，干燥(na2so4)，浓缩，然后通过色谱法(0-30％etoac-环己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(2.78g)。lcms(m/z,方法b)es+413.2[m+1]+.步骤2:2-[(5r,8r)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-亚甲基噌啉-8(5h)-基]-4h-吡喃-4-酮将来自步骤1的产物(3.92g,9.51mmol)在phch3(125ml)和三氟乙酸(2.17g,19mmol)中的溶液加热至60℃达17h。真空浓缩冷却的反应，通过色谱法(0-10％meoh-etoac)纯化，得到标题化合物，为棕色固体(1.88g)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.80(d,j＝5.9hz,1h),7.46-7.38(m,2h),7.05(dd,j＝8.1,8.1hz,2h),6.75(d,j＝2.4hz,1h),6.38(dd,j＝2.5,5.9hz,1h),3.13(d,j＝4.2hz,1h),2.70(ddd,j＝4.0,10.6,12.7hz,1h),2.48-2.36(m,1h),1.78-1.67(m,1h),1.42-1.25(m,1h),1.17(s,3h),0.86(s,3h).lcms(m/z,方法b)es+381.2[m+1]+.实施例6:2-[(5r,8r)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-亚甲基噌啉-8(5h)-基]-4h-吡啶-4-酮步骤1:2-[(5r,8r)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-亚甲基噌啉-8(5h)-基]-4h-吡啶-4-酮将2-[(5r,8r)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-亚甲基噌啉-8(5h)-基]-4h-吡喃-4-酮(1.88g,4.95mmol)在nh3-meoh(7m,30ml)中的溶液在室温搅拌20h。真空浓缩反应，通过色谱法(0-20％meoh-dcm)纯化，得到标题化合物，为淡棕色固体(1.57g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.60(d,j＝6.9hz,1h),7.88(s,1h),7.63-7.53(m,2h),7.33-7.24(m,3h),3.37-3.31(m,1h),3.09-2.98(m,1h),2.45-2.40(m,1h),1.70-1.61(m,1h),1.33-1.24(m,1h),1.07(s,3h),0.68(s,3h).lcms(m/z,方法b)es+380.2[m+1]+.实施例7:2-[(5r,8s)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-亚甲基噌啉-8(5h)-基]吡啶-4-甲腈步骤1:三氟-甲磺酸2-[(1s,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡啶-4-基酯向冰冷的2-[(1s,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-1h-吡啶-4-酮(2.46g,6.49mmol)在吡啶(2.5ml)和dcm(50ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(2.25g,8.0mmol)。除去冷却，将反应搅拌0.5h，用h2o洗涤，通过相分离柱过滤，真空蒸发。通过色谱法(0-30％etoac-环己烷)纯化，得到标题化合物，为固体(3.11g)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.78(d,j＝5.6hz,1h),7.83(d,j＝2.3hz,1h),7.49-7.38(m,2h),7.23(dd,j＝2.4,5.6hz,1h),7.06(dd,j＝8.1,8.1hz,2h),3.37(ddd,j＝4.1,10.6,13.1hz,1h),3.16(d,j＝4.1hz,1h),2.53-2.41(m,1h),1.75-1.64(m,1h),1.43-1.31(m,1h),1.10(s,3h),0.72(s,3h).lcms(m/z,方法b)es+512.1[m+1]+.步骤2:2-[(5r,8s)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氢-5,8-亚甲基噌啉-8(5h)-基]吡啶-4-甲腈将来自步骤1的产物(3.11g,6.1mmol)、氰化锌(1.17g,10mmol)、四(三苯膦)钯(0)(705mg,0.61mmol)在dmf(35ml)中的混合物在90℃、n2下加热1h。将冷却的反应在h2o-etoac之间分配，萃取，用h2o、盐水洗涤有机相，干燥(na2so4)，真空浓缩。通过色谱法(0-30％etoac-环己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体(2.31mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(d,j＝4.9hz,1h),8.14(s,1h),7.48-7.38(m,3h),7.05(dd,j＝8.1,8.1hz,2h),3.34(ddd,j＝4.0,10.6,13.1hz,1h),3.16(d,j＝4.1hz,1h),2.51-2.41(m,1h),1.71-1.64(m,1h),1.42-1.32(m,1h),1.09(s,3h),0.71(s,3h).lcms(m/z,方法b)es+389.2[m+1]+.实施例8:2-(2-{6-[(1s,8r)-5-((1z,3z)-2-氟-1-异丙烯基-戊-1,3-二烯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2-基}-唑-4-基)-丙烷-2-醇步骤1:(1s,8r)-1-(6-溴-吡嗪-2-基)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯将6-[(1s,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2-甲酸(3.57g,8.75mmol)、溴化钾(2.60g,21.9mmol)和五氧化碘(5.84g,17.5mmol)在ch3cn(50ml)和h2o(50ml)中的混悬液在40℃加热24h。用h2o稀释冷却的混合物，萃取入etoac(3x)。用10％硫代硫酸钠溶液、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(na2so4)，真空浓缩。通过色谱法(0-60％etoac-环己烷)纯化，得到标题化合物(2.28g,5.14mmol)，为灰白色固体。1hnmr(cdcl3,300mhz):δ9.08(s,1h),8.65(s,1h),7.48(t,j＝1.4hz,1h),7.47-7.37(m,1h),7.10-7.01(m,2h),3.31-3.20(m,1h),3.17(d,j＝4.1hz,1h),2.52-2.40(m,1h),1.77-1.67(m,1h),1.43-1.32(m,1h),1.13(s,3h),0.76(s,3h)；lcms(esi)rt＝4.14min,m+h443.0和445.0。步骤2:2-{6-[(1s,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2-基}-唑-4-甲酸乙酯将来自步骤1的产物(58mg,131μmol)、4-唑甲酸乙酯(74mg,524μmol)、乙酸钯(ii)(1.5mg,6.5μmol)、三邻甲苯基膦(4mg,13.1μmol)和碳酸铯(85mg,262μmol)在干燥甲苯(1ml)中的混合物脱气，用氩气吹洗，在110℃加热18h。用etoac稀释冷却的混合物，用h2o、盐水洗涤，干燥(na2so4)，真空浓缩。通过色谱法(0-100％etoac-环己烷)纯化，得到标题化合物(56mg,111μmol)，为浅黄色固体。1hnmr(cdcl3,300mhz):δ9.45(s,1h),9.22(s,1h),8.41(s,1h),7.50(s,1h),7.48-7.37(m,1h),7.11-7.01(m,2h),4.47(q,j＝7.1hz,2h),3.45-3.34(m,1h),3.20(d,j＝4.0hz,1h),2.56-2.44(m,1h),1.84-1.74(m,1h),1.47-1.36(m,4h),1.17(s,3h),0.83(s,3h)；lcms(esi)rt＝4.00min,m+h504.2.步骤3:2-(2-{6-[(1s,8r)-5-((1z,3z)-2-氟-1-异丙烯基-戊-1,3-二烯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-吡嗪-2-基}-唑-4-基)-丙烷-2-醇在0℃向来自步骤2的产物(205mg,0.41mmol)在thf(5ml)中的溶液中加入溴化甲基镁溶液(0.3ml,3m的et2o溶液)。0.5h后用饱和nh4cl水溶液和etoac淬灭反应，干燥有机萃取物(na2so4)，真空浓缩。通过色谱法(20-80％etoac-环己烷)纯化，然后采用et2o研磨，得到标题化合物(125mg)，为浅黄色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.34(s,1h),9.17(s,1h),7.71(s,1h),7.50(t,j＝1.2hz,1h),7.44(tt,j＝6.3,8.4hz,1h),7.09-7.04(m,2h),3.41(ddd,j＝4.0,10.6,13.1hz,1h),3.19(d,j＝4.1hz,1h),2.50(tdd,j＝4.3,10.6,12.6hz,1h),1.78(ddd,j＝4.1,9.1,13.1hz,1h),1.65(s,6h),1.40(ddd,j＝3.9,9.1,12.7hz,1h),1.16(s,3h),0.82(s,3h),oh信号丢失；lcms(m/z)es+490.2[m+1]+.实施例9:(1s,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-[5-氟-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯步骤1:5-氟-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-嘧啶将2-氯-5-氟嘧啶(2.39g,18mmol)、3-甲基-1h-1,2,4-三唑(1.5g,18mmol)、碳酸钾(5g,36mmol)、碘化钾(0.3g,1.8mmol)和ch3cn(110ml)的混合物加热至70℃达18h。将混合物冷却至室温，用ch2cl2(220ml)稀释，通过celite过滤，用ch2cl2洗涤收集的沉淀。通过色谱法纯化由溶剂蒸发得到的固体(1-10％meoh-ch2cl2)，从etoac中重结晶，得到标题化合物(1.01g,5.64mmol)，为无色固体。1hnmr(cdcl3,300mhz):δ9.05(s,1h),8.66(s,2h),2.54(s,3h)；lcms(esi)rt＝0.43min,[m+h]+180.1.步骤2:(1s,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-1-[5-氟-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-嘧啶-4-基]-11,11-二甲基-3,4-二氮杂-三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯将(1r,8r)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮杂三环[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸(0.62g,1.88mmol)和来自步骤2的产物(1.01g,5.64mmol)在ch3cn(6.9ml)和h2o(6.9ml)中的混悬液加热至70℃。加入过硫酸铵(1.71g,7.52mmol)在h2o(2.8ml)和硝酸银(0.128g,0.9mmol)在h2o(0.9ml)中的溶液。2h后，真空除去ch3cn，将参与的水性混悬液用ch2cl2(2x)萃取。用盐水洗涤合并的ch2cl2萃取物，使其通过相分离柱。真空蒸发溶剂后的残余物通过硅胶色谱法(1-10％甲醇-ch2cl2，然后5-30％thf的氯仿溶液)纯化两次，得到标题化合物(0.259g,402μmol)，为灰白色固体。1hnmr(cdcl3,300mhz):δ9.02(s,1h),8.69(d,j＝2.1hz,1h),7.50(t,j＝1.3hz,1h),7.41(tt,j＝8.5,6.3hz,1h),7.01-7.09(m,2h),3.19(d,j＝4.2,1h),3.14(ddd,j＝14.5,10.6,4.2hz,1h),2.56(s,3h),2.39-2.51(m,1h),1.95-2.04(m,1h),1.42(ddd,j＝13.0,9.3,4.0hz,1h),1.25(s,3h),1.02(d,j＝2.7hz,3h)；lcms(esi)rt＝3.48min,[m+h]+464.1.在下面的表1中给出了上述化合物以及使用上述操作制备的另外的化合物，还给出了使用下文所述的测定法测定的选择的化合物的rorcic50(微摩尔)。表1表1选择的化合物的质子nmr数据如下所示，其中下面的化合物编号与表1中的编号相对应：化合物5:1hnmr(cdcl3,300mhz)δ9.33(s,1h),8.89(s,1h),7.52(t,j＝1.3hz,1h),7.46(tt,j＝6.3,8.4hz,1h),7.12-7.01(m,2h),3.28(ddd,j＝4.1,10.6,13.1hz,1h),3.22(d,j＝4.1hz,1h),2.50(tdd,j＝4.3,10.6,12.7hz,1h),1.73(ddd,j＝4.1,9.1,13.2hz,1h),1.40(ddd,j＝3.9,9.1,12.8hz,1h),1.13(s,3h),0.78(s,3h).化合物9:1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.26(d,j＝16.1hz,2h),7.50(t,j＝1.3hz,1h),7.42(tt,j＝6.7,7.5hz,1h),7.06(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),4.04(s,3h),3.44-3.33(m,1h),3.19(d,j＝4.1hz,1h),2.55-2.42(m,1h),1.81-1.70(m,1h),1.45-1.34(m,1h),1.14(s,3h),0.79(s,3h).化合物12:1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.37(d,j＝13.8hz,1h),7.53(t,j＝1.4hz,1h),7.43(ddd,j＝9.4,9.4,9.4hz,2h),7.07(td,j＝4.6,17.2hz,2h),3.30-3.20(m,1h),2.57-2.45(m,1h),2.06(d,j＝10.8hz,1h),1.80(ddd,j＝4.0,9.1,13.0hz,1h),1.48-1.38(m,1h),1.12(s,3h),0.80(s,3h).化合物13:1hnmr(cdcl3,300mhz):δ9.39(s,1h),9.28(s,1h),7.59(brs,1h),7.51(表观s,1h),7.44(tt,j＝6.3,8.4hz,1h),7.12-7.01(m,2h),5.71(brs,1h),3.29-3.19(m,2h),2.55-2.43(m,1h),1.80(ddd,j＝4.0,9.1,13.1hz,1h),1.43(ddd,j＝3.9,9.1,12.8hz,1h),1.11(s,3h),0.81(s,3h).化合物14:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.32(s,1h),8.87(s,1h),7.50(s,1h),7.46-7.38(m,1h),7.05(dd,j＝8.1,8.1hz,2h),3.31-3.19(m,2h),2.53-2.43(m,1h),1.76-1.68(m,1h),1.43-1.35(m,1h),1.11(s,3h),0.76(s,3h).化合物15:1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.13(dd,j＝1.0,8.1hz,1h),7.86(dd,j＝7.9,7.9hz,1h),7.66(dd,j＝1.0,7.6hz,1h),7.49-7.39(m,2h),7.06(dd,j＝8.1,8.1hz,2h),3.43-3.32(m,1h),3.16(d,j＝4.1hz,1h),2.53-2.41(m,1h),1.72-1.59(m,1h),1.36(dd,j＝4.2,22.0hz,1h),1.13(s,3h),0.71(s,3h).化合物22:1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.80(d,j＝5.9hz,1h),7.46-7.38(m,2h),7.05(dd,j＝8.1,8.1hz,2h),6.75(d,j＝2.4hz,1h),6.38(dd,j＝2.5,5.9hz,1h),3.13(d,j＝4.2hz,1h),2.70(ddd,j＝4.0,10.6,12.7hz,1h),2.48-2.36(m,1h),1.78-1.67(m,1h),1.42-1.25(m,1h),1.17(s,3h),0.86(s,3h).化合物23:1hnmr(400mhz,dmso)δ8.23(d,j＝5.2hz,1h),7.73(s,1h),7.63-7.54(m,1h),7.27(dd,j＝8.1,8.1hz,2h),6.75(d,j＝5.2hz,1h),6.50(s,2h),3.19(d,j＝4.1hz,1h),3.04(ddd,j＝3.8,10.5,13.0hz,1h),2.39-2.28(m,1h),1.45-1.36(m,1h),1.21-1.12(m,1h),1.00(s,3h),0.69(s,3h).化合物24:1hnmr(400mhz,dmso)δ8.60(d,j＝6.9hz,1h),7.88(s,1h),7.63-7.53(m,2h),7.33-7.24(m,3h),3.37-3.31(m,1h),3.09-2.98(m,1h),2.45-2.40(m,1h),1.70-1.61(m,1h),1.33-1.24(m,1h),1.07(s,3h),0.68(s,3h).化合物42:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(d,j＝4.9hz,1h),8.14(s,1h),7.48-7.38(m,3h),7.05(dd,j＝8.1,8.1hz,2h),3.34(ddd,j＝4.0,10.6,13.1hz,1h),3.16(d,j＝4.1hz,1h),2.51-2.41(m,1h),1.71-1.64(m,1h),1.42-1.32(m,1h),1.09(s,3h),0.71(s,3h).化合物50:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.35(s,1h),9.23(s,1h),8.17(dd,j＝5.2,5.2hz,1h),7.49(s,1h),7.46-7.37(m,1h),7.05(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),4.11-4.03(m,1h),3.71(ddd,j＝3.1,6.8,13.9hz,1h),3.40-3.31(m,1h),3.24-3.16(m,2h),2.49-2.46(m,2h),1.79-1.70(m,1h),1.44-1.35(m,1h),1.27(d,j＝6.3hz,3h),1.09(s,3h),0.78(s,3h).化合物59:1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.13(dd,j＝1.0,8.1hz,1h),7.86(dd,j＝7.9,7.9hz,1h),7.66(dd,j＝1.0,7.6hz,1h),7.49-7.39(m,2h),7.06(dd,j＝8.1,8.1hz,2h),3.43-3.32(m,1h),3.16(d,j＝4.1hz,1h),2.53-2.41(m,1h),1.72-1.59(m,1h),1.36(dd,j＝4.2,22.0hz,1h),1.13(s,3h),0.71(s,3h).化合物63:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.47(dd,j＝5.5,5.5hz,1h),8.16(dd,j＝1.0,7.6hz,1h),8.03(dd,j＝1.1,7.9hz,1h),7.91(dd,j＝7.7,7.7hz,1h),7.46(s,1h),7.45-7.36(m,1h),7.05(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),3.51(dd,j＝3.0,6.3hz,2h),3.27(ddd,j＝4.0,10.5,13.0hz,1h),3.15(d,j＝4.1hz,1h),2.52-2.42(m,1h),1.79-1.71(m,1h),1.43-1.35(m,1h),1.29(s,6h),1.11(s,3h),0.74(s,3h).化合物87:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.02(s,1h),8.56(s,1h),7.48(s,1h),7.45-7.36(m,1h),7.05(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),4.87(d,j＝5.3hz,2h),3.38-3.25(m,2h),3.17(d,j＝4.1hz,1h),2.51-2.41(m,1h),1.77-1.68(m,1h),1.41-1.35(m,1h),1.08(s,3h),0.78(s,3h).化合物88:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.24(s,1h),9.12(s,1h),7.48(s,1h),7.45-7.36(m,1h),7.07-6.98(m,3h),3.45(ddd,j＝4.0,10.5,13.2hz,1h),3.18(d,j＝4.1hz,1h),2.47(d,j＝1.0hz,4h),1.80-1.72(m,1h),1.42-1.34(m,1h),1.15(s,3h),0.80(s,3h).化合物95:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.04(d,j＝5.1hz,1h),8.58(dd,j＝6.0,6.0hz,1h),8.01(d,j＝5.1hz,1h),7.46(s,1h),7.44-7.35(m,1h),7.04(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),3.85-3.79(m,2h),3.69-3.52(m,2h),3.22-3.07(m,3h),2.51-2.41(m,1h),1.91-1.82(m,1h),1.42-1.34(m,1h),1.13(s,3h),0.88(s,3h).化合物98:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.29(d,j＝5.3hz,1h),7.44-7.36(m,2h),7.10-7.01(m,3h),5.46(dd,j＝5.7,5.7hz,1h),3.85(dd,j＝4.6,4.6hz,2h),3.66-3.59(m,3h),3.18(ddd,j＝4.0,10.6,13.2hz,1h),3.10(d,j＝4.1hz,1h),2.46-2.36(m,1h),1.36-1.17(m,1h),1.11(s,3h),0.87(dd,j＝7.1,7.1hz,1h),0.74(s,3h).化合物102:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(d,j＝7.7hz,1h),8.02(d,j＝7.4hz,1h),7.89(dd,j＝7.9,7.9hz,1h),7.46(s,1h),7.45-7.36(m,1h),7.04(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),3.48(ddd,j＝4.1,10.5,13.1hz,1h),3.15(d,j＝4.1hz,1h),2.67(s,3h),2.52-2.42(m,1h),1.76-1.68(m,1h),1.41-1.32(m,1h),1.15(s,3h),0.75(s,3h).化合物104:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.02-12.02(m,1h),9.35(s,1h),9.13(s,1h),8.16(s,1h),7.50(s,1h),7.46-7.37(m,1h),7.05(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),3.33-3.23(m,1h),3.20(d,j＝4.1hz,1h),2.51-2.40(m,1h),1.78-1.69(m,1h),1.42-1.33(m,1h),1.09(s,3h),0.82(s,3h).化合物105:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.65-11.65(1h,m),9.31(1h,s),9.10(1h,s),7.49(1h,s),7.46-7.36(1h,m),7.05(2h,dd,j＝8.0,8.0hz),3.34-3.24(1h,m),3.19(1h,d,j＝4.0hz),2.52(3h,s),2.49-2.39(1h,m),1.78-1.68(1h,m),1.42-1.32(1h,m),1.07(3h,s),0.80(3h,s).化合物106:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.34(s,1h),9.24(s,1h),8.27(dd,j＝5.5,5.5hz,1h),7.50(s,1h),7.46-7.37(m,1h),7.06(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),4.70-4.63(m,3h),4.49(d,j＝6.7hz,2h),3.96(d,j＝5.9hz,2h),3.23-3.13(m,2h),2.54-2.44(m,1h),1.82-1.73(m,1h),1.46-1.37(m,1h),1.09(s,3h),0.79(s,3h).化合物107:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.04(d,j＝5.1hz,1h),8.58(dd,j＝6.0,6.0hz,1h),8.01(d,j＝5.1hz,1h),7.46(s,1h),7.44-7.35(m,1h),7.04(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),3.85-3.79(m,2h),3.69-3.52(m,2h),3.22-3.07(m,3h),2.51-2.41(m,1h),1.91-1.82(m,1h),1.42-1.34(m,1h),1.13(s,3h),0.88(s,3h).化合物112:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.82(s,1h),8.15-8.07(m,1h),7.71(dd,j＝8.0,8.0hz,1h),7.47(s,1h),7.44-7.34(m,2h),7.05(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),5.02(s,1h),4.27(dd,j＝6.0,16.3hz,1h),4.16(dd,j＝5.3,16.2hz,1h),3.36-3.27(m,1h),3.12(d,j＝4.0hz,1h),2.44-2.34(m,1h),1.62-1.56(m,1h),1.33-1.17(m,1h),0.96(s,3h),0.66(s,3h).化合物114:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.91(d,j＝5.2hz,1h),8.42(dd,j＝5.4,5.4hz,1h),8.07(d,j＝5.3hz,1h),7.49(s,1h),7.46-7.37(m,1h),7.05(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),4.12-4.06(m,1h),3.72(ddd,j＝3.2,6.7,13.9hz,1h),3.45-3.28(m,2h),3.18(d,j＝4.1hz,1h),2.53-2.46(m,2h),1.78-1.69(m,1h),1.44-1.36(m,1h),1.28(d,j＝6.3hz,3h),1.16(s,3h),0.72(s,3h).化合物115:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.91(d,j＝5.3hz,1h),8.41(dd,j＝5.5,5.5hz,1h),8.08(d,j＝5.3hz,1h),7.49(s,1h),7.46-7.37(m,1h),7.05(dd,j＝8.1,8.1hz,2h),4.13-4.06(m,1h),3.72(ddd,j＝3.1,6.8,14.0hz,1h),3.44-3.28(m,2h),3.18(d,j＝4.1hz,1h),2.50-2.47(m,2h),1.79-1.70(m,1h),1.44-1.36(m,1h),1.27(d,j＝6.4hz,3h),1.17(s,3h),0.72(s,3h).化合物116:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(s,1h),7.72-7.60(m,2h),7.46-7.37(m,2h),7.17(d,j＝7.6hz,1h),7.04(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),4.68-4.54(m,2h),4.13(d,j＝5.7hz,2h),3.56(dd,j＝6.0,6.0hz,1h),3.24-3.11(m,2h),2.50-2.40(m,1h),1.71-1.62(m,1h),1.58(s,2h),1.39-1.23(m,1h),1.08(s,3h),0.70(s,3h).化合物118:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.02(s,1h),8.82(s,1h),7.62(s,1h),7.48(s,1h),7.45-7.36(m,1h),7.05(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),3.30(ddd,j＝4.0,10.5,13.1hz,1h),3.17(d,j＝4.1hz,1h),2.60(s,3h),2.56-2.42(m,1h),1.78-1.70(m,1h),1.42-1.34(m,1h),1.13(s,3h),0.80(s,3h).化合物120:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.03(d,j＝16.6hz,2h),8.17(s,1h),7.47(s,1h),7.44-7.36(m,1h),7.04(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),3.28(ddd,j＝4.1,10.5,13.1hz,1h),3.16(d,j＝4.2hz,1h),2.56(s,3h),2.50-2.40(m,1h),1.77-1.69(m,1h),1.41-1.33(m,1h),1.11(s,3h),0.80(s,3h).化合物137:1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.08–8.02(m,1h),7.99–7.89(m,2h),7.49(s,1h),7.46-7.37(m,1h),7.10–7.01(m,2h),3.82–3.72(m,4h),3.43–3.35(m,4h),3.38–3.29(m,1h),3.18(d,j＝4.0hz,1h),2.54–2.42(m,1h),1.77–1.67(m,1h),1.43–1.34(m,1h),1.12(s,3h),0.73(s,3h).化合物181:1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.72(d,j＝5.2hz,1h),8.67(s,1h),7.95(s,1h),7.92(d,j＝5.2hz,1h),7.50(s,1h),7.47–7.38(m,1h),7.19(s,1h),7.10–7.02(m,2h),3.38–3.24(m,1h),3.19(d,j＝4.1hz,1h),2.58–2.45(m,1h),1.80–1.69(m,1h),1.47–1.35(m,1h),1.23(s,3h),0.77(s,3h).化合物196:1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.34(s,1h),9.17(s,1h),7.71(s,1h),7.50(t,j＝1.2hz,1h),7.44(tt,j＝6.3,8.4hz,1h),7.09-7.04(m,2h),3.41(ddd,j＝4.0,10.6,13.1hz,1h),3.19(d,j＝4.1hz,1h),2.50(tdd,j＝4.3,10.6,12.6hz,1h),1.78(ddd,j＝4.1,9.1,13.1hz,1h),1.65(s,6h),1.40(ddd,j＝3.9,9.1,12.7hz,1h),1.16(s,3h),0.82(s,3h).化合物203:1hnmr(cdcl3,400mhz):δ12.08(br.s,1h),9.31(s,1h),9.07(s,1h),7.50(s,1h),7.47–7.37(m,1h),7.10–7.02(m,2h),3.46–3.21(m,2h),3.19(d,j＝4.0hz,1h),2.50–2.38(m,1h),1.70(s,6h),1.39–1.29(m,1h),1.06(s,3h),0.80(s,3h).化合物204:1hnmr(cdcl3,400mhz):δ9.58(br.s,1h),8.77(br.s,1h),8.42(s,1h),8.26(s,1h),7.51(s,1h),7.48–7.38(m,1h),7.10–7.02(m,2h),4.00(br.s,1h),3.82–3.62(m,3h),3.43–3.30(m,1h),3.18(d,j＝4.0hz,1h),2.99–2.87(m,1h),2.56–2.44(m,1h),1.88–1.77(m,1h),1.50–1.39(m,1h),1.14(s,3h),0.70(s,3h).化合物211:1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.67(d,j＝8.9hz,1h),7.58–7.48(m,3h),7.46–7.37(m,1h),7.18(dd,j＝9.0,7.2hz,1h),7.10–7.02(m,2h),7.02–6.96(m,1h),3.17(d,j＝4.1hz,1h),2.73(br.s,1h),2.51–2.39(m,1h),2.28(br.s,1h),1.50–1.39(m,1h),1.28(br.s,3h),1.04(s,3h).化合物212:1hnmr(cdcl3,400mhz):δ9.13(s,1h),8.84(d,j＝5.2hz,1h),7.97(d,j＝5.2hz,1h),7.51(s,1h),7.47–7.38(m,1h),7.11–7.03(m,2h),3.35–3.25(m,1h),3.21(d,j＝4.0hz,1h),2.57(s,3h),2.56–2.46(m,1h),1.83–1.72(m,1h),1.48–1.38(m,1h),1.21(s,3h),0.77(s,3h).化合物267:1hnmr(cdcl3,300mhz):δ9.02(s,1h),8.69(d,j＝2.1hz,1h),7.50(t,j＝1.3hz,1h),7.41(tt,j＝8.5,6.3hz,1h),7.01-7.09(m,2h),3.19(d,j＝4.2,1h),3.14(ddd,j＝14.5,10.6,4.2hz,1h),2.56(s,3h),2.39-2.51(m,1h),1.95-2.04(m,1h),1.42(ddd,j＝13.0,9.3,4.0hz,1h),1.25(s,3h),1.02(d,j＝2.7hz,3h).化合物293:1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.66(d,j＝2.1hz,1h),8.47(d,j＝2.6hz,1h),7.49(s,1h),7.45–7.37(m,1h),7.09–7.01(m,2h),6.53(d,j＝2.7hz,1h),4.84(s,2h),3.18(d,j＝4.1hz,1h),3.17–3.07(m,1h),2.51–2.40(m,1h),2.05(br.s,1h),2.05–1.94(m,1h),1.46–1.36(m,1h),1.26(s,3h),1.02(d,j＝2.7hz,3h).化合物300:1hnmr(d6-dmso,400mhz):δ8.89(d,j＝5.2hz,1h),8.60(d,j＝2.6hz,1h),7.84(s,1h),7.70(d,j＝5.2hz,1h),7.67–7.58(m,1h),7.52(br.s,1h),7.35–7.26(m,2h),7.00(br.s,1h),6.52(d,j＝2.6hz,1h),3.53(s,2h),3.28–3.18(m,1h),2.49–2.40(m,1h),1.67–1.57(m,1h),1.32–1.21(m,2h),1.11(s,3h),0.76(s,3h).化合物321:1hnmr(d6-dmso,400mhz):δ14.67(br.s,1h),8.09–8.03(m,2h),7.82(s,1h),7.80–7.74(m,1h),7.67–7.58(m,1h),7.35–7.27(m,2h),4.70(s,2h),3.83–3.69(m,1h),3.31(m,1h),3.19(s,3h),2.47–2.35(m,1h),1.53–1.41(m,1h),1.32–1.21(m,1h),1.04(s,3h),0.65(s,3h).化合物334:1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.36(d,j＝5.1hz,1h),7.44(s,1h),7.43–7.36(m,1h),7.13(d,j＝5.1hz,1h),7.09–7.00(m,2h),4.56(d,j＝13.2hz,2h),4.09–4.00(m,1h),3.80–3.73(m,1h),3.74–3.63(m,3h),3.22–3.07(m,3h),2.97–2.88(m,1h),2.47–2.36(m,1h),2.01(br.s,1h),1.68–1.59(m,1h),1.37–1.28(m,1h),1.14(s,3h),0.75(s,3h).化合物340:1hnmr(d6-dmso,400mhz):δ14.64(br.s,1h),8.08–8.02(m,2h),7.82(s,1h),7.79–7.73(m,1h),7.67–7.57(m,1h),7.35–7.27(m,2h),7.03(br.s,1h),5.32(br.s,1h),3.74(br.s,1h),3,32–3.28(m,1h),2.47–2.36(m,1h),1.54-1.43(m,1h),1.33–1.21(m,1h),1.03(s,3h),0.66(s,3h).化合物348:1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.82(d,j＝5.1hz,1h),8.58(d,j＝2.67hz,1h),7.87(d,j＝5.2hz,1h),7.50(s,1h),7.48–7.38(m,1h),7.11–7.02(m,2h),6.51(d,j＝2.6hz,1h),5.15(q,j＝6.6hz,1h),3.36–3.24(m,1h),3.19(d,j＝4.1hz,1h),2.56–2.45(m,1h),1.81–1.72(m,1h),1.62(d,j＝6.6hz,3h),1.47–1.35(m,1h),1.20(s,3h),0.77(s,3h).化合物356:1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.69(d,j＝5.2hz,1h),7.77(d,j＝5.2hz,1h),7.47(s,1h),7.46–7.37(m,1h),7.10–7.01(m,2h),4.15–4.06(m,2h),3.65–3.55(m,2h),3.39–3.28(m,1h),3.22–3.12(m,2h),2.52–2.40(m,1h),2.13–1.94(m,4h),1.71–1.61(m,1h),1.41–1.32(m,1h),1.15(s,3h),0.73(s,3h).化合物369:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.30(d,j＝0.4hz,1h),9.22(d,j＝0.4hz,1h),8.02(s,1h),7.51(t,j＝1.3hz,1h),7.42(tt,j＝6.3,8.5hz,1h),7.10-7.03(m,2h),4.35(s,2h),3.38(ddd,j＝4.1,10.6,13.0hz,1h),3.21(d,j＝4.2hz,1h),3.07(s,3h),2.55-2.46(m,1h),1.80(ddd,j＝4.1,9.1,13.1hz,1h),1.42(ddd,j＝3.8,9.1,12.8hz,1h),1.17(s,3h),0.83(s,3h).lcms(m/z)es+524.2[m+1]+.化合物373:1hnmr(d6-dmso,400mhz):δ9.61–9.51(m,1h),9.06(d,j＝5.2hz,1h),8.90(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),8.25(br.s,1h),8.22(dd,j＝8.2,0.8hz,1h),7.88–7.84(m,2h),7.77(s,1h),7.67-7.57(m,1h),7.36–7.27(m,2h),3.37–3.24(m,1h),2.54–2.44(m,1h),1.73–1.62(m,1h),1.37–1.26(m,1h),1.15(s,3h),0.79(s,3h).化合物380:1hnmr(d6-dmso,400mhz):δ9.29(s,1h),9.05(s,1h),8.40(s,1h),7.86(s,1h),7.67–7.58(m,1h),7.36–7.27(m,2h),4.17–4.12(m,2h),3.35–3.31(m,1h),3.26–3.16(m,1h),2.49–2.42(m,1h),1.72–1.62(m,1h),1.35–1.24(m,1h),1.08(s,3h),0.80(s,3h).化合物386:1hnmr(d6-dmso,400mhz):δ11.81(br.s,1h),9.05–9.01(m,1h),7.88–7.82(m,2h),7.67–7.58(m,1h),7.55(d,j＝6.8hz,1h),7.35(s,1h),7.34–7.27(m,2h),7.11(d,j＝6.8hz,1h),3.28–3.17(m,1h),2.55–2.43(m,2h),1.70–1.59(m,1h),1.35–1.25(m,1h),1.12(s,3h),0.76(s,3h).化合物393:1hnmr(d6-dmso,400mhz):δ9.35(d,j＝0.4hz,1h),9.01(d,j＝0.4hz,1h),8.69(dd,j＝5.1,0.8hz,1h),8.44–8.42(m,1h),8.00(dd,j＝5.1,1.7hz,1h),7.86(s,1h),7.67–7.56(m,1h),7.35–7.27(m,2h),3.35–3.28(m,2h),3.29–3.20(m,1h),1.77–1.66(m,1h),1.51(s,6h),1.37–1.27(m,1h),1.24(br.s,1h),1.12(s,3h),0.83(s,3h).化合物395:1hnmr(d6-dmso,400mhz):δ11.95(br.s,1h),9.12(s,1h),8.77(s,1h),8.33–8.22(m,2h),7.83(s,1h),7.67–7.60(m,1h),7.35–7.26(m,2h),6.52(dd,j＝9.6,0.7hz,1h),3.33–3.29(m,1h),3.27–3.16(m,1h),2.48–2.39(m,1h),1.69–1.58(m,1h),1.33–1.21(m,1h),1.08(s,3h),0.77(s,3h).化合物402:1hnmr(d6-dmso,400mhz):δ9.26(d,j＝0.3hz,1h),8.97(dd,j＝2.5,0.7hz,1h),8.89(d,j＝0.3hz,1h),8.51(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),7.84(s,1h),7.67–7.57(m,1h),7.51(br.s,1h),7.35–7.27(m,2h),7.23(br.s,1h),7.09(dd,j＝8.7,0.7hz,1h),4.76(s,2h),3.29–3.21(m,1h),2.49–2.40(m,1h),1.72–1.61(m,1h),1.34–1.20(m,2h),1.11(s,3h),0.79(s,3h).化合物406:1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.92(s,1h),8.72(s,1h),8.12(d,j＝0.6hz,1h),8.02(d,j＝0.5hz,1h),7.48(t,j＝1.3hz,1h),7.46–7.37(m,1h),7.10–7.01(m,2h),4.16(s,2h),3.68(s,1h),3.86–3.27(m,1h),3.18(d,j＝4.0hz,1h),2.53–2.41(m,1h),1.80–1.69(m,1h),1.45–1.33(m,1h),1.24(s,6h),1.15(s,3h),0.82(s,3h).实施例10体外rorc配体结合测定法通过测定kiapp、ic50或抑制百分比值，用该测定法测定了化合物抑制rorc活性的效能。本实施例中所用的消耗品如下面的表2中所示。表2表2滤板制备在测定的当天，将100ul0.05％chaps(在去离子h2o中)加至gfbunifilter板的所有孔中，使其浸泡1h。制备50mmhepes(ph7.4)、150mmnacl和5mmmgcl2的洗涤缓冲液以洗涤滤板。为了制备试验缓冲液，将bsa加至洗涤缓冲液中，使其浓度达到0.01％，加入dtt，使其浓度达到1mm。化合物对于ic50模式，将10mm化合物储备液在dmso中用dmso进行系列稀释，产生在dmso中的20×所需最终浓度(15ul化合物+30uldmso)。将20×化合物储备液在dmso中用测定缓冲液稀释4倍，使其在25％dmso中达到5×最终测试浓度(10ul化合物+30ul测定缓冲液)。采用设定为50ul体积的吸管通过数次抽吸将溶液混合。为了进行测定，将10ul在25％dmso中的5×化合物储备液加至一式两份地加入测定板中。为了进行两个点的筛选，将10mm储备化合物溶液在dmso中稀释，获得200um(20×高测试浓度)，然后进一步稀释10倍达到20um(20×低测试浓度)。将20×储备液用测定缓冲液稀释4倍(10ul化合物+30ul测定缓冲液)，达到5×测试浓度(50um和5um)，将10ul加至两个测定板以一式两份的孔中。对于2个板上测试的每个浓度，80种化合物的每一个组采用4个测定板(1um和10um，n＝2)。非特异性结合(nsb)样品、总结合(tb)样品和无受体(无r)样品如上面针对化合物所述那样在dmso中制备用于测定nsb信号水平的25-羟基胆固醇(1um)，然后在测定缓冲液中稀释，得到5um的终浓度。对于在25％dmso/75％测定缓冲液中的25-羟基胆固醇；每孔10ul用于nsb样品。用于总结合样品和无受体样品测定的孔每孔含有10ul25％dmso/75％测定缓冲液。放射性配体(25-[3h]羟基胆固醇)制备将25-[3h]羟基胆固醇在测定缓冲液中稀释，获得15nm浓度，涡旋混合。向所有孔中加入20ul，使其在测定中达到6nm终浓度。受体制备发现rorc受体的最佳浓度为0.6ug/ml。将储备受体溶液在测定缓冲液中稀释，获得在测定缓冲液中1.5ug/ml的浓度。向所有孔中加入20ul。对于无受体样品而言，用20ul测定缓冲液替代受体溶液。向板中加入样品和孵育测定板为96-孔聚丙烯v-底板。向测试孔中加入10ul5×化合物在25％dmso/75％测定缓冲液中的溶液。向总结合孔或无受体孔中加入10ul25％dmso/75％测定冲液。向nsb孔中加入10ul5um的25-羟基胆固醇在25％dmso/75％测定冲液中的溶液。向所有孔中加入20ul在测定缓冲液中制备的15nm的25-[3h]羟基胆固醇。向孔中加入20ul1.5ug/ml的rorc受体(或者向无r孔中加入40ul测定缓冲液)。加入孔中后，将板于25℃孵育3h。过滤在转移孵育的样品后用packardfiltermateharvester将滤板洗涤4次。将板充分干过滤(在50℃下2h或在室温下过夜)。向所有孔中加入50ulmicroscint0，在topcountprotocolinverted上读数。终浓度终浓度如下：50mmhepes缓冲液(ph7.4)；150mmnacl；1mmdtt；5mmmgcl2；0.01％bsa；5％dmso；0.6ug/mlrorc受体；6nm25-[3h]羟基胆固醇。对于nsb孔，还存在1um25-羟基胆固醇。实施例11:rorc共活化物肽结合测定法在黑色384plusfproxiplates(perkin-elmer6008269)中以16-μl的反应体积进行测定。在含有5mmdtt的共调节物(coregulator)缓冲液d(invitrogenpv4420)中混合除测试配体之外的所有测定组分，以2倍于它们的终浓度在8μl体积中加入到板中。然后将2x终浓度的测试配体在8μl含有5mmdtt和4％dmso的共调节物缓冲液d中加入到孔中。最终的孵育物含有1x共调节物缓冲液d、5mmdtt、测试配体、2％dmso、50nm生物素基-cpsshsslterkhkilhrllqegsps(americanpeptidecompany；vista,ca)、2nm铕抗-gst(cisbio61gstklb)、12.5nm链霉抗生物素-d2(cisbio610sadab)、50mmkf和10nm含有n-末端6xhis-gst-标签和accessionnp_005051的262-507残基的细菌表达的人rorc配体结合结构域蛋白。一式两份地测试了10种测试配体浓度。于室温(22-23℃)在黑暗中将反应板孵育3h后，用envision板读数器(perkinelmer)按照铕/d2htrf方案(激发波长320，发射波长615和665，100s延滞时间，100次闪，500μs窗)读板。用在665nm的时间分辨fret信号除以在615nm的时间分辨信号，得到每个孔的信号比。求含有rorc和肽、但不含测试配体的孔的信号比的平均值，将其设定至0％效应，同时求含有共活化物肽、但不含rorc的空白孔的信号比的平均值，将其设定为-100％效应。在本测定法中rorc显示基底(组成)信号，测试配体可以增加或减小相对于该基底信号水平的信号比。在本测定法中rorc激动剂增加信号比，产生正％效应值。反向激动剂减小信号比，产生负％效应值。ec50值是提供半数最大效应(增加或减小测定信号)的测试化合物浓度，用genedata软件(genedata；basel,瑞士)使用下面的方程进行计算：％效应＝s0+{(sinf–s0)/[1+(10logec50/10c)n]}其中s0等于测试化合物在0浓度下的活性水平，sinf是测试化合物在无穷大浓度下的活性水平，ec50是活性达到50％最大效应时的浓度，c是相当于剂量响应曲线图的x-轴上的值的以对数单位计的浓度，n是hill系数(ec50处的曲线斜率)。实施例12:关节炎小鼠模型将8至10周龄的雄性dba/1(dba/1olahsd,harlanlaboratories)小鼠饲养在无特定病原体(spf)的动物设施中。通过在尾根皮下注射两次胶原诱导关节炎。初始注射(第0天)使用在含有4mg/ml结核分枝杆菌(m.tuberculosis)(chondrex)的等体积cfa中乳化的牛ii型胶原(2mg/ml,来自chondrex,redmond,wash.)。在第29天cii加强注射是在不完全弗氏佐剂(ifa)中乳化的。每只动物通过在离小鼠身体2至3cm的尾部皮下/真皮内注射接受0.1ml乳剂。加强注射部位是在初始注射部位附近但是不同的部位，并且更靠近动物身体。or-1050如上面配制在hrc-6中。在工作日，动物口服(2.5ml/kg)接受两个剂量(上午和下午)的hrc-6或50mg/kgor-1050。在周末，施用100mg/kg(5ml/kg)的单剂量。基于下面的定性等级每天观察小鼠的cia临床症状。每只爪子逐一检查并且打分。0级，正常；1级，踝或腕轻度但明确发红和肿胀，或局限于各个趾的明显发红和肿胀，不管受侵袭的趾的数量多少；2级，踝或腕中度发红和肿胀；3级，包括趾在内的整个爪子严重发红和肿胀；4级，涉及多个关节的最严重发炎的四肢。为了评估每只动物的累积的疾病严重性，通过合计24至48天之间每天后爪测量值计算每只动物的曲线得分下面积。实施例13:肌肉硬化小鼠模型i用体重17-20g的属于c57bl/6品系的4-6周龄雌性小鼠进行实验。使用95％纯合成的髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白肽35-55(mog35-55)(invitrogen)主动诱发实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)。麻醉每只小鼠，使其接受在100ul磷酸盐缓冲盐水中乳化的200ugmog35-55肽和15ug来自皂树皮(quilijabark)的皂草苷提取物。在4个腹侧区域皮下注射25ul体积。还给小鼠腹膜内注射在200ulpbs中的200ng百日咳毒素。48h后给予第二次相同的百日咳毒素注射。以选择的剂量施用本发明的化合物。对照动物接受25uldmso。每日治疗从免疫接种后的第26天延伸至第36天。从免疫接种后第0天至第60天每天获得临床评分。使用如下方案给临床征候评分：0，无可检测到的征候；0.5，远端尾软弱无力，弯成弓状的外观和安静的举止；1，完全软弱无力的尾；1.5，软弱无力的尾和后肢虚弱(不稳定步态和后肢抓握差)；2，单侧部分后肢瘫痪；2.5，双侧后肢瘫痪；3，完全双侧后肢瘫痪；3.5，完全后肢瘫痪和单侧前肢瘫痪；4，后肢和前肢全部瘫痪(eugster等人,eurjimmunol2001,31,2302-2312)。根据来自eae小鼠cns的切片的组织学情况评价炎症和脱髓鞘。在30或60天后处死小鼠，取出整个脊髓，在4℃下置于0.32m蔗糖溶液中过夜。制备组织并切片。用勒克司坚牢蓝(luxolfastblue)染色观察脱髓鞘区域。通过深染色单核细胞的核用苏木精和曙红染色凸显炎症区域。在光学显微镜下以双盲方式计数用h&e染色的免疫细胞。将切片分成灰质和白质，对每个部分进行手动计数，然后合并，得到切片的总数。用抗-cd3+单克隆抗体免疫标记t细胞。洗涤后，将切片与山羊抗-大鼠hrp第二抗体一起孵育。然后洗涤切片并且用甲基绿复染色。用裂解缓冲液处理免疫后30和60天时从小鼠分离得到的脾细胞以除去红细胞。然后将细胞重新混悬于pbs并且计数。将细胞以约3x106个细胞/ml的密度与20ug/mlmog肽一起孵育过夜。使用适合的小鼠ifn-γ免疫测定系统测定来自刺激的细胞的上清液的ifnγ蛋白质水平。实施例14:肌肉硬化小鼠模型ii在该模型中，用异氟烷麻醉雌性啮齿动物并且在本研究的第0天在背部两个部位注射含有1mg/ml神经元抗原(例如髓磷脂碱蛋白、髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白、蛋白脂质蛋白)和4mg/ml结核分枝杆菌的弗氏不完全佐剂。然后从第0天至研究结束时以有效剂量每日以皮下、腹膜内或口服方式施用关注的化合物。将瘫痪程度的每日观察结果用作有效性的量度。实施例15:银屑病小鼠模型i严重合并免疫缺陷(scid)小鼠模型可用于评价化合物用于治疗人的银屑病的有效性(boehncke,ernstscheringresfoundworkshop2005,50,213-34；和bhagavathula等人,jpharmacolexpt'ltherapeutics2008,324(3),938-947)。简言之，将scid小鼠用作组织接受者。将每个正常或银屑病志愿者(人)的一个活检组织移植在接受者小鼠的背部表面上。移植后1-2周开始治疗。将具有人皮肤移植物的动物分入治疗组。每日两次治疗动物，治疗14天。在治疗结束时，给动物拍照，然后安乐死。手术取出移植的人组织连同周围的小鼠皮肤，在10％福尔马林中固定，得到的样品用于显微镜检查。测定表皮厚度。用针对增殖相关抗原ki-67的抗体和抗-人cd3.sup.+单克隆抗体染色组织切片以检测移植组织中的人t淋巴细胞。还用针对c-myc的抗体和β连环蛋白探测切片。对治疗的积极响应反映为银屑病皮肤移植物的平均表皮厚度的减小。积极响应还与胶质细胞中减少的ki-67表达相关。实施例16:银屑病小鼠模型ii使用咪喹莫特(imidquimod)皮肤炎症模型(fits等人,journalofimmunology,2009,182：5836-5845)，给10-12周龄的balb/c,il17c+/+或il17c-/-或il17re+/+或il17re-/-小鼠在剃毛的背部和右耳每日施用50mgaldara乳膏(5％咪喹莫特,graceway,3m)，施用5天。每日进行临床评分和耳厚度测量。基于银屑病症状的表现例如红斑、脱屑(scaling)和厚度评分：0，无疾病；1，非常轻微的红斑，伴有非常轻微的增厚和脱屑，涉及小面积；2，轻度红斑，伴有轻度增厚和脱屑，涉及小面积；3，中度红斑，伴有中度增厚和脱屑(不规则的和斑驳的)，涉及小面积(<25％)；4，严重红斑，伴有明显的增厚和脱屑(不规则的和斑驳的)，涉及中等面积(25-50％)；5，严重的红斑，伴有明显的增厚和脱屑(不规则的和斑驳的)，涉及大面积(>50％)。在第5天收获耳和背部组织用于组织学评价。在咪喹莫特(imq)银屑病小鼠模型中比较化合物的有效性。如上所述，balb/c小鼠(10只雄性/组)在剃毛的背部和右耳每日接受局部imq(5％乳膏剂)5天。动物从-5天至+5天接受口服剂量的代表性化合物或dmf(45或90mg-eqmmf/kg，每日两次)或溶媒。红斑评分是主要的结果测量。实施例16:肠激惹病小鼠模型i可以如jurjus等人,jpharmaocoltoxicolmethods2004,50,81-92；villegas等人,int'limmunopharmacol2003,3,1731-1741；和murakami等人,biochemicalpharmacol2003,66,1253-1261所述评价在治疗炎症性肠病中的有效性。简言之，将雌性icr小鼠分入治疗组，对其给予水(对照组)，在实验开始时给予5％在自来水中的dss以诱发结肠炎，或不同浓度的测试化合物。在施用测试化合物1周后，还将5％在自来水中的dss施用于接受测试化合物的组达1周。在实验结束时，处死所有小鼠，取出大肠。得到结肠粘膜样品，匀化。对促炎介质(例如il-1α、il-1β、tnfα、pge2和pgf2α)和蛋白质浓度进行定量。通过组织学方法检查每个切下的大肠并且对结肠损害评分。实施例17:慢性阻塞性肺疾病小鼠模型martorana等人,amjrespircritcaremed2005,172,848-835；和cavarra等人.,amjrespircritcaremed2001,164,886-890的香烟烟雾模型(cigarettesmokemodel)可用于评价治疗肺气肿的有效性。简言之，使6周龄的c57b1/6j雄性小鼠暴露于室内空气或五支香烟的烟雾达20分钟。为了进行急性研究，将小鼠分成三组，每组40只动物。然后将这些组分成如下各四个亚组，每个亚组10只小鼠：(1)不治疗/暴露于空气；(2)不治疗/暴露于烟雾；(3)第一剂测试化合物+暴露于烟雾；和(4)第二剂测试化合物。在第一组中，在支气管肺泡灌洗液中在暴露结束时评价trolox当量抗氧化能力(troloxequivalentantioxidantcapacity)。在第二组中，在4小时时使用商购的细胞因子组(panel)测定支气管肺泡灌洗液中的细胞因子和趋化因子；在第三组中，在24小时时评价支气管肺泡灌洗液细胞计数。在长期研究中，使小鼠暴露于室内空气或三支香烟/天，暴露5天/周，持续7个月。使用四组动物：(1)不治疗/暴露于空气；(2)第一剂测试化合物+暴露于空气；(3)不治疗/暴露于烟雾；(4)第二剂测试化合物+暴露于烟雾；和(5)第一剂测试化合物+暴露于烟雾。长期暴露于室内空气或香烟烟雾后7个月，处死每个组中5-12只动物，用福尔马林气管内固定肺。通过水置换测量肺容量。将肺染色。肺气肿的评价包括平均线性截距和内表面积。根据点计数测定用抗-小鼠mac-3单克隆抗体免疫组织化学标记的巨噬细胞体积密度。当至少一个或多个中等大小的支气管/肺对锁链素测定显示阳性过碘酸-希夫染色时，认为小鼠具有杯形细胞组织变形，匀化新鲜的肺，加工，通过高压液相色谱法进行分析。实施例18:哮喘小鼠模型单次吸入变应原攻击可在一些个体和动物模型中诱导气道反应性的急性增加。然而，反复变应原吸入已经显示更显著的、持续性的和延长的气道反应性增加。这种长期反复吸入变应原的小鼠模型已经用于研究肺的变应性疾病的长期作用，以及用于描绘诱导人的肺的气道高反应性中所涉及的细胞、机制、分子和介质。结晶ova得自piercechem.co.(rockford,ill.)，硫酸钾铝(alum)得自sigmachem.co.(st.louis,mo.)，无热原蒸馏水得自baxter,healthcarecorporation(deerfield,ill.)，0.9％氯化钠(生理盐水)得自lymphomed(deerfield,ill.)，trappsol.tm.hpb-l100(羟丙基β环糊精水溶液；45重量/体积％水溶液)得自cyclodextrintechnologiesdevelopment,inc.(gainesville,fla.)。将ova(在生理盐水中500ug/ml)与等体积的10％(重量/体积)alum在蒸馏水中的溶液混合。将在室温下孵育60分钟后的混合物(使用10nnaoh使ph为6.5)以750g离心5分钟；将沉淀物在蒸馏水中重新混悬至原体积并且在1小时内使用。将选择性5-脂氧化酶(5-lipoxtgenase)抑制剂齐留通(n-[1-苯并[b]噻吩-2-基乙基]-n-羟基脲；j.pharmacolexpther.1991；256：929-937)溶于trappsol.tm.histatek,inc.(seattle,wash.)，得到肥大细胞脱粒抑制剂f-met-leu-phe-phe("hk-x")。雌性balb/c(6-8周龄)接受1次i.p.注射0.2ml(100ug)含有alum的ova(j.expmed.1996；184：1483-1494)。用0.2mli.p.在生理盐水中的氯胺酮(0.44mg/ml)/赛拉嗪(6.3mg/ml)麻醉小鼠，然后在不同的天分别接受鼻内(i.n.)剂量的在0.05ml生理盐水中的100ugova和i.n.剂量的在0.05ml生理盐水中的50ugova。使用两个对照组：第一组接受i.p.含alum的生理盐水和i.n.不含alum的生理盐水；第二组接受i.p.含alim的ova、i.n.不含alum的ova和单独的生理盐水。获得气管和左肺(右肺可以如下所述用于支气管肺泡灌洗("bal"))，在室温下在10％中性甲醛溶液中固定约15h。包埋在石蜡中后，将组织切成5-um的切片，用不同的染色或免疫标记处理。用discombe嗜酸性粒细胞染色对用亚甲蓝复染色的细胞数量进行计数。通过形态测定法测定每单位气道面积(2,200um2)中的嗜酸性粒细胞数(j.pathol.1992；166:395-404；amrevrespirdis.1993；147:448-456)。用马森三色染色(masson’strichromestaining)鉴定纤维化。通过下列染色方法鉴定气道粘液：亚甲蓝、苏木精和曙红、粘蛋白胭脂红、爱茜蓝、和爱茜蓝/过碘酸-希夫(pas)反应(troyer,h.,"carbohydrates",principlesandtechniquesofhistochemistry,little,brownandcompany,boston,mass.,1980：89-121；sheehan,d.c.等人,"carbohydrates",theoryandpracticeofhistotechnology,battlepress,columbus,ohio,1980:159-179)。将粘蛋白用粘蛋白胭脂红溶液染色；使用间胺黄(metanilyellow)复染色。用爱茜蓝ph2.5染色酸性粘蛋白和硫酸化粘液物质；使用核固红复染色。通过爱茜蓝ph2.5和pas反应鉴定中性和酸性粘液物质。还通过形态测定法评价气道的粘液栓塞程度(0.5-0.8mm直径)。将被粘液阻塞的气道直径的百分比根据0至4+的半定量等级进行分类。由对方案设计盲性的个体进行组织学和形态测定分析。第28天，生理盐水或ova最后一次i.n.施用后24小时，可以如之前所述的那样(10,1958；192：364-368；j.appl.physiol.1988；64：2318-2323；j.exp.med.1996；184：1483-1494)通过体积描记方法体内测定小鼠对醋甲胆碱的静脉内输注的肺力学。在主干支气管处扎紧左肺后，可以用0.4ml生理盐水灌洗右肺3次。使用血细胞计数器对来自合并的样品的0.05-ml等分试样的支气管肺泡灌洗(bal)液细胞进行计数，将剩余的流体在4℃下以200g离心10分钟。可以将上清液贮存在70℃，直至进行类二十烷酸分析。在含有10％牛血清白蛋白("bsa")的生理盐水中重新混悬细胞沉淀物后，将bal细胞在载玻片上涂片。为了染色嗜酸性粒细胞，用discombe稀释流体(0.05％曙红和5％丙酮(体积/体积)在蒸馏水中的水溶液；j.exp.med.1970；131：1271-1287)将干燥的载玻片染色5-8分钟，用水冲洗0.5分钟，用0.07％亚甲蓝复染色2分钟。尽管已经参照其具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，可以在不脱离本发明精神和范围的情况下进行各种改变和替代为等效方案。此外，可以进行许多变型以使特定的情形、材料、物质的组合物、方法、一个或多个方法步骤适合于本发明的目标精神和范围。所有这类变型均在所附的权利要求的范围内。当前第1页12当前第1页12