相关申请的交叉引用
本申请要求2015年3月13日提交的美国临时申请号62/132,895、2015年6月25日提交的美国临时申请号62/184,335和2015年12月21日提交的美国临时申请号62/270,371的优先权权益，所述美国临时申请全都以引用的方式并入本文。
发明领域
本发明的主题可应用于治疗癌症、神经变性和炎症。此外，抑制组蛋白脱乙酰基酶也已与包括自体免疫性、感染性、代谢性或心血管性疾病或病症的其它疾病相关联。本发明涉及用于抑制组蛋白脱乙酰基酶、特别是hdac8的化合物和组合物以及它们的合成和应用。
发明背景
组蛋白脱乙酰基酶(hdac)是通过从包括组蛋白的蛋白质的赖氨酸残基移除乙酰基来调控表观遗传的酶。锌依赖性组蛋白脱乙酰基酶家族已以各种方式牵涉于不同疾病状态中，包括癌症、神经变性、炎症以及自体免疫性、感染性、代谢性、血液学和心血管性功能障碍。三种广谱hdac抑制剂已被核准用于治疗癌症：伏立诺他(vorinostat)(皮肤t细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤)、罗米地辛(romidepsin)(外周t细胞淋巴瘤)和贝利司他(belinostat)(外周t细胞淋巴瘤)。然而，仍然需要改进的功效-安全性概况以及针对其它类型的癌症的功效。尽管已认识到hdac抑制剂有潜力作为针对非肿瘤学适应症的治疗，但这尚有待于被核准。
作为常见翻译后蛋白质乙酰化修饰的调控剂，锌依赖性组蛋白脱乙酰基酶在不同细胞过程中起关键作用。组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂已被核准作为针对皮肤t细胞淋巴瘤和外周t细胞淋巴瘤的治疗。抑制hdac仍然有潜力作为针对其它类型的癌症的疗法。对于非肿瘤学疗法，hdac抑制将提供一种新型药理学策略。
发明概述
本发明的一个方面涉及式(i)化合物：
及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药和互变异构体，
其中：
x1、x2、x3和x4独立地是ch或n，其中x1、x2、x3和x4中的不超过两者是n，并且不是邻接的；
ra是氢或烷基；
rb是氢、-(ch2)nrc、-c(o)rc、-c(o)nhrc或-s(o)2rc；
或可替代地，ra和rb合并以形成杂环，其中所述杂环被一个或多个rd任选取代；
rc是氢、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、3-至-12元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被一个或多个rd或re任选取代；
rd是氢、羟基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、氰基、氧代基、c3-c8环烷基、3-至-12元杂环烷基、芳基、杂芳基、-(ch2)nre、-(ch2)no(ch2)mre、-(ch2)nnrerf、-c(o)(ch2)nre、-(ch2)nc(o)ore、-c(o)(ch2)nsre、-(ch2)nc(o)nrerf、-nh(ch2)nre、-nhc(o)(ch2)nre、-nhc(o)(ch2)nore、-nhc(o)(ch2)nsre、-nhs(o)2re、-ore或-s(o)2re，其中烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被一个或多个re或rf任选取代；
或两个rd在连接于同一碳原子时可形成c3-c12螺环或3-至12-元螺杂环，其中所述螺环或所述螺杂环被一个或多个re或rf任选取代；
re是氢、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-c(o)(ch2)nrf或-(ch2)nc(o)rf被一个或多个rf任选取代；
rf是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、氰基、氧代基、环烷基、3-至-12元杂环烷基、芳基、杂芳基、(c1-c6)烷基芳基、卤素、-(ch2)no(ch2)mch3、-(ch2)nn(ch3)2、-(ch2)no(ch2)mn(ch3)2、-(ch2)nnrerf、-n(ch3)s(o)2ch3、-s(ch2)mch3或-s(o)2(ch2)mch3，其中烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被一个或多个烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氧代基、卤素、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选取代；
a是氢或氟；
n是0、1、2、3或4；并且
m是0、1、2、3或4；
前提是：
(1)ra与rb两者不能同时是h，也不能同时是me；或
(2)当ra是h，并且rb是-c(o)rc时，那么rc不能是苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯、1-苯乙烯基或具有未取代的苯基的烷基。
本发明的另一方面涉及式(ii)化合物：
及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药和互变异构体，
其中：
x1、x2、x3和x4独立地是ch或n，其中x1、x2、x3和x4中的不超过两者是n，并且不是邻接的；
z是c(o)或s(o)2；
rz是-nrarb或-(ch2)nrc；
ra是氢或c1-c6烷基；
rb是氢、-(ch2)nrc、-c(o)rc、-c(o)nhrc或-s(o)2rc；
或可替代地，ra和rb合并以形成杂环，其中所述杂环被一个或多个rd任选取代；
rc是氢、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、3-12元杂环烷基、c6-c12芳基或5-12元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被一个或多个rd或re任选取代；
rd是氢、羟基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、氰基、氧代基、c3-c8环烷基、3-12元杂环烷基、c3-c12芳基、5-12元杂芳基、-(ch2)nre、-(ch2)no(ch2)mre、-(ch2)nnrerf、-c(o)(ch2)nre、-(ch2)nc(o)ore、-c(o)(ch2)nsre、-(ch2)nc(o)nrerf、-nh(ch2)nre、-nhc(o)(ch2)nre、-nhc(o)(ch2)nore、-nhc(o)(ch2)nsre、-nhs(o)2re、-ore或-s(o)2re，其中所述烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被一个或多个re或rf任选取代；
re是氢、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基、3-12元杂环烷基、c6-c12芳基、5-12元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被一个或多个rf任选取代；
rf是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、氰基、氧代基、c3-c8环烷基、3-12元杂环烷基、c6-c12芳基、5-12元杂芳基、卤素、-(ch2)no(ch2)mch3、-(ch2)nn(ch3)2、-(ch2)no(ch2)mn(ch3)2、-(ch2)nnrerf、-n(ch3)s(o)2ch3、-s(ch2)mch3或-s(o)2(ch2)mch3、-(ch2)nnhc(o)rg、c(o)org、-org，其中所述烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被一个或多个c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、氰基、氧代基、卤素、c3-c8环烷基、3-12元杂环烷基、c6-c12芳基或5-12元杂芳基任选取代；
rg是c1-c6烷基或c6-c12芳基；
a是氢或氟；
n是0、1、2、3或4；并且
m是0、1、2、3或4；
前提是当z是s(o)2时，rz可能不是-nrarb。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含式(i)和/或式(ii)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体或互变异构体以及药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明涉及一种调节hdac8的方法。方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(i)和/或式(ii)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及一种抑制hdac8的方法。方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(i)和/或式(ii)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及一种抑制hdac8的方法。方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(i)和/或式(ii)的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗、预防、抑制或消除患者的与抑制hdac8相关联的疾病或病症的方法。方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(i)和/或式(ii)化合物。
发明详述
本发明关于式(i)和式(ii)小分子治疗剂。这些新型化合物和含有所述化合物的组合物作为锌依赖性组蛋白脱乙酰基酶特别是hdac8同功酶的抑制剂用于治疗人疾病或病症，包括肿瘤学、神经性、炎症性、自体免疫、感染性、代谢、血液学或心血管性疾病或病症(benedetti等；tang等；west和johnstone；dallavalle等；kalin等)。使用hdac配体-蛋白质复合物的公共和专有晶体结构信息以及对新近构思的骨架使用计算化学工具(对接和评分)导致被迭代细化以使配体与受体之间的已知为达成效能所必需的关键识别特征优化的设计理念。通过多步合成来合成化合物，并且在生物活性测定中加以表征。
本发明的一个方面涉及式(i)化合物：
及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药和互变异构体，其中x1、x2、x3、x4、ra、rb和a如上所述。
本发明的另一方面涉及式(ii)化合物：
及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药和互变异构体，其中x1、x2、x3、x4、z、rz和a如上所述。
在以下随附描述中阐述本发明的细节。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料可用于实施或测试本发明，但现时描述说明性方法和材料。本发明的其它特征、目标和优势将根据描述和权利要求而显而易知。在说明书和随附权利要求中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式也包括复数形式。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本发明所属领域中的普通技术人员通常理解相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物都以引用的方式整体并入本文。
定义
如以上以及整篇本公开所用，除非另外指示，否则以下术语应被理解为具有以下含义。如果定义缺失，那么以如为本领域技术人员所知的常规定义为准。
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”以它们的开放非限制性意义加以使用。
冠词“一(a/an)”在本公开中用于指代冠词的一个或超过一个(即至少一个)语法对象。举例来说，“一要素”意指一个要素或超过一个要素。
除非另外指示，否则术语“和/或”在本公开中用于意指“和”或“或”。
为提供更简明描述，本文给出的一些定量表述不用术语“约”来限定。应了解，无论是否明确使用术语“约”，本文给出的每个数量都意图指代实际给定值，并且也意图它指代所述给定值的将基于本领域普通技术而得以合理推断的近似值，包括所述给定值的归因于实验和/或测量条件的等效值和近似值。每当产率以百分比形式给出时，所述产率是指给出所述产率所针对的实体的质量相对于相同实体的可在特定化学计量条件下获得的最大量。除非不同指示，否则以百分比形式给出的浓度是指质量比。
“患者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、母牛、猪或非人灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。“患者”包括人与动物两者。
术语“抑制剂”是指阻断或另外干扰特定生物活性的分子，诸如化合物、药物、酶或激素。
术语“有效量”或“治疗有效量”在与化合物关联使用时是指所述化合物的足以提供所需生物结果的量。那个结果可为减轻和/或缓和疾病的征象、症状或原因，或生物系统的任何其它所需改变。举例来说，供治疗使用的“有效量”是包含如本文公开的化合物的组合物的为提供临床显著疾病减轻所需的量。在任何个别情况下的适当“有效量”都可由本领域普通技术人员使用常规实验来确定。因此，表述“有效量”通常是指活性物质具有治疗作用所处的数量。在本发明情况下，活性物质是hdac8的抑制剂。
如本文所用，术语“治疗(treat/treatment)”与术语“预防”同义，并且意图指示延缓疾病的发展，预防疾病的发展，和/或减轻将会发展或预期会发展的所述症状的严重性。因此，这些术语包括改善现有疾病症状，预防额外症状，改善或预防症状的潜伏原因，抑制病症或疾病例如遏止病症或疾病的发展，缓解病症或疾病，导致病症或疾病的消退，缓解由疾病或病症引起的病状，或阻止或缓和疾病或病症的症状。
除非另外指示，否则术语“病症”在本公开中用于意指术语疾病、病状或毛病，并且可与所述术语互换使用。
就使用术语“药学上可接受”或“药理学上可接受”来说，它意指某一材料在生物学上或在其它方面不是不合需要的-可向个体施用所述材料而不导致任何实质上不合需要的生物作用或以有害方式与所述物质所含于其中的组合物的任何组分相互作用。
如本公开中所用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且意指将药物制剂从受试者的一个器官或身体部分携带或转运至另一器官或身体部分中涉及的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。应基于相容性和所需剂型的释放概况性质选择赋形剂。示例性载体材料包括例如粘合剂、混悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂、稀释剂等。
术语“药学上可相容的载体材料”可包括例如阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、硬脂酰基乳酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶凝淀粉等。参见例如hoover，johne.，remington’spharmaceuticalsciences，mackpublishingco.，easton，pa.1975。
如本文所用，术语“受试者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳纲的任何成员：人、非人灵长类动物诸如黑猩猩和其它猿和猴物种；农场动物诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物诸如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。在本发明的一个实施方案中，哺乳动物是人。
本发明也包括本发明化合物的“前药”。术语“前药”意指可在体内通过代谢手段(例如通过水解)而转化成所公开化合物或活性成分的化合物。前药可通过为本领域技术人员所知的技术来制备。这些技术通常改性给定化合物中的适当官能团例如羟基、氨基、羧基等。然而，这些经改性官能团通过常规操作或在体内重新产生原始官能团。前药的实例包括但不限于酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、本发明化合物中的羟基或氨基官能团的氨基甲酸酯(例如n，n-二甲基氨基羰基)、酰胺(例如三氟乙酰氨基、乙酰氨基等)等。因为已知前药会增强药物的众多合乎需要的品质(例如溶解性、生物可用度、制造、转运、药力学等)，所以本发明化合物可以前药形式递送。举例来说，前药可通过口服施用而具有生物可用性，即使当母体药物并非如此时。因此，本发明意图涵盖当前要求保护的化合物的前药、递送所述前药的方法和含有所述前药的组合物。一般来说，前药是本来药物的衍生物，其在施用之后经受转化或代谢以成为生理活性物质。转化可为自发的，诸如在生理环境中水解，或可为酶催化的。前药包括可被氧化、还原、胺化、脱胺化、羟基化、脱羟基化、水解、酯化、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化和/或脱磷酸化以产生活性化合物的化合物。
如本文所用的术语“ic50”是指可测量活性、表型或应答例如细胞(诸如肿瘤细胞)生长或增殖被抑制50％所处的浓度。ic50值可由适当剂量-响应曲线，例如通过肉眼或通过使用适当曲线拟合或统计软件来估计。更准确来说，可使用非线性回归分析确定ic50值。
如本公开中所用的术语“施用(administered/administration/administering)”是指向受试者直接施用所公开化合物或所公开化合物的药学上可接受的盐或组合物，或向所述受试者施用所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的前药衍生物或类似物或组合物，通过致使所述个体与所述化合物接触或另外使所述个体暴露于所述化合物，其可在需要治疗的所述受试者(包括动物)的身体内形成等效量的活性化合物。
如本文所用，“烷基”意指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和链。代表性饱和烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等以及更长烷基诸如庚基和辛基等。烷基可未被取代或被取代。含有3个或更多个碳原子的烷基可为直链或支链。如本文所用，“低级烷基”意指具有1至6个碳原子的烷基。
如本文所用，“烯基”包括含有2-12个碳原子的未分支或分支烃链。“烯基”含有至少一个双键。烯基的双键可为未共轭的，或与另一不饱和基团共轭。烯基的实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl)、乙烯基(vinyl)、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。烯基可未被取代或被取代。如本文定义的烯基也可为支链或直链。
如本文所用，“炔基”包括含有2-12个碳原子的未分支或分支不饱和烃链。“炔基”含有至少一个三键。炔基的三键可为未共轭的，或与另一不饱和基团共轭。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基、4-丁基-2-己炔基等。炔基可未被取代或被取代。
术语“羟基(hydroxyl/hydroxy)”意指oh基团。
如本文所用的术语“烷氧基”是指含有1-12个碳原子，在链中含有末端“o”的直链或支链饱和烃，即-o(烷基)。烷氧基的实例包括不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。
也应注意本文正文、流程、实施例和表格中具有未满足的化合价的任何碳以及杂原子都被假定具有足以满足化合价的数目的氢原子。
如本文所用，提及氢也可在必要时涉及氘取代。如本文所用的术语“氘”意指氢的具有单个数目的质子和中子的稳定同位素。
术语“卤代基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的如本文定义的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本文所用的术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的如本文定义的烷氧基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本文所用的术语“氰基”意指碳原子通过三键接合于氮原子的取代基，即c≡≡n。
如本文所用的术语“氨基”意指含有至少一个氮原子的取代基。具体来说，nh2、-nh(烷基)或烷基氨基、-n(烷基)2或二烷基氨基、酰胺-、碳酰胺-、脲和磺酰胺取代基被包括在术语“氨基”中。
除非另外明确定义，否则术语“芳基”是指具有1至3个芳族环的环状芳族烃基团，包括单环或双环基团，诸如苯基、联苯或萘基。当含有两个芳族环(双环等)时，芳基的芳族环可在单一点处接合(例如联苯)，或可加以稠合(例如萘基)。芳基可任选在任何连接点处被一个或多个取代基例如1至5个取代基取代。取代基可自身任选被取代。此外，当含有两个稠环时，本文定义的芳基可具有与完全饱和环稠合的不饱和或部分饱和环。这些芳基的示例性环系统包括但不限于苯基、联苯、萘基、蒽基、非那烯基(phenalenyl)、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基等。
除非另外明确定义，否则“杂芳基”意指具有5至18个环原子的单价单环或多环芳族基团，或多环芳族基团，其含有一个或多个选自n、o或s的环杂原子，剩余环原子是c。如本文定义的杂芳基也意指其中杂原子选自n、o或s的双环杂芳族基团。芳族基团任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。取代基可自身任选被取代。实例包括但不限于苯并噻吩、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩并[3，2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1，2-b]吡唑基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、苯并咪唑基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并苯硫基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯并噁烷基、喹啉基、异喹啉基、1，6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4，3-b][1，6]萘啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，4-b]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[5，4-b]吡啶基、吡咯并[1，2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶基、3，4-二氢-2h-1λ2-吡咯并[2，1-b]嘧啶、二苯并[b，d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3，2-c]吡啶基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、1h-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、苯并苯硫基、1，5-萘啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、苯并[1，2，3]三唑基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、苯并[c][1，2，5]噁二唑、1，3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮、3，4-二氢-2h-吡唑并[1，5-b][1，2]噁嗪基、4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶基、噻唑并[5，4-d]噻唑基、咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、噻吩并[2，3-b]吡咯基、3h-吲哚基及其衍生物。此外，当含有两个稠环时，本文定义的杂芳基可具有与完全饱和环稠合的不饱和或部分饱和环。
如本文所用，术语“环烷基”是指饱和或部分饱和单环、稠合或螺多环碳环，每个环具有3至18个碳原子。环烷基环或碳环可任选在任何连接点处被一个或多个取代基例如1至5个取代基取代。取代基可自身任选被取代。环烷基的实例包括不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基、环辛烷基、降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[2.2.2]辛烯基、十氢萘基、八氢-1h-茚基、环戊烯基、环己烯基、环己-1，4-二烯基、环己-1，3-二烯基、1，2，3，4-四氢萘基、八氢并环戊二烯基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1h-茚基、1，2，3，3a-四氢并环戊二烯基、双环[3.1.0]己烷基、双环[2.1.0]戊烷基、螺[3.3]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[2.2.2]辛烷基、6-甲基双环[3.1.1]庚烷基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚烷基及其衍生物。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指具有3-至18-个原子的饱和或部分饱和单环或稠合或螺多环结构，所述原子含有碳和取自氧、氮或硫的杂原子，其中不存在在环碳或杂原子之间共有的离域π电子(芳香性)。杂环烷基环结构可被一个或多个取代基取代。取代基可自身任选被取代。杂环基环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二羟基喹喔啉基(dioxalinyl)、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基s-氧化物、硫代吗啉基s-二氧化物、哌嗪基、氮呯基、氧杂环庚烯基、二氮呯基、托烷基、高托烷基、二氢噻吩-2(3h)-酮基、四氢噻吩1，1-二氧化物、2，5-二氢-1h-吡咯基、咪唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、二氢呋喃-2(3h)-酮、1，3-二氧杂环戊烷-2-酮、异噻唑烷1，1-二氧化物、4，5-二氢-1h-咪唑基、4，5-二氢噁唑基、环氧乙烷基、吡唑烷基、4h-1，4-噻嗪基、硫代吗啉基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，3，4-四氢吡嗪基、1，3-噁嗪烷-2-酮、四氢-2h-噻喃1，1-二氧化物、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、1，2-硫杂氮杂环庚烷1，1-二氧化物、八氢-2h-喹嗪基、1，3-二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂螺[4.5]癸烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷基、2-氮杂螺[5.5]十一烷基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、十氢异喹啉基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、1，4’-联哌啶、氮杂环庚烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3，4-二氢-2h-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶基、1，4-二氮杂环庚烷基、吩噁噻基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、4-(哌啶-4-基)吗啉基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、十氢喹啉基、哌嗪-2-酮、1-(吡咯烷-2-基甲基)吡咯烷基、1，3’-联吡咯烷和6，7，8，9-四氢-1h，5h-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮呯基。
“螺环烷基”或“螺环基”意指两个环通过单一原子连接的碳性双环系统。环在大小和性质方面可不同，或在大小和性质方面可相同。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可稠合于另一碳环、杂环、芳族环或杂芳族环。螺环中的一个或多个碳原子可被杂原子(例如o、n、s或p)取代。(c3-c12)螺环烷基是含有3个与12个之间的碳原子的螺环。一个或多个碳原子可被杂原子取代。
术语“螺杂环烷基”或“螺杂环基”应被理解为意指其中至少一个环是杂环(例如至少一个环是呋喃基、吗啉基或哌啶基)的螺环。
术语“-烷基芳基”是指连接于邻近c1-c6烷基的芳基，其中键位于烷基末端处。因此，诸如苯甲基、苯基乙基或均三甲苯基的基团构成本发明的烷基芳基的示例性代表。
如本文所用的数值范围意图包括连续整数。举例来说，表示为“0至4”的范围将包括0、1、2、3和4。
如本文所用，术语“取代”意指指定基团或部分携带一个或多个适合取代基，其中所述取代基可在一个或多个位置处连接于所述指定基团或部分。举例来说，被环烷基取代的芳基可指示所述环烷基以键来连接于所述芳基的一个原子或通过与所述芳基稠合以及共有两个或更多个共同原子。
如本文所用，术语“未被取代”意指指定基团不携带取代基。
术语“任选被取代”应被理解为意指给定化学部分(例如烷基)可(但并非必要)键合于其它取代基(例如杂原子)。举例来说，任选被取代的烷基可为完全饱和烷基链(即纯烃)。或可替代地，上述任选取代的烷基可具有不同于氢的取代基。举例来说，它可在沿链的任何点处结合于卤素原子、羟基或本文所述的任何其它取代基。因此，术语“任选被取代”意指给定化学部分有可能含有其它官能团，但未必具有任何其它官能团。用于所述基团的任选取代中的适合取代基包括不限于氧代基、-卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、-oc1-c6烯基、-oc1-c6炔基、-c1-c6烯基、-c1-c6炔基、-oh、cn(氰基)、-ch2cn、-op(o)(oh)2、-c(o)oh、-oc(o)c1-c6烷基、-c(o)c1-c6烷基、-c(o)-c0-c6亚烷基-环烷基、-c(o)-c0-c6亚烷基-杂环烷基、-c(o)-c0-c6亚烷基-芳基、-c(o)-c0-c6亚烷基-杂芳基，-oc(o)oc1-c6烷基、nh2、nh(c1-c6烷基)、n(c1-c6烷基)2、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-c6烷基)、-c(o)n(c1-c6烷基)2、-c(o)nh环烷基、-c(o)n(c1-c6烷基)环烷基、-c(o)nh杂环烷基、-c(o)n(c1-c6烷基)杂环烷基、-c(o)nh芳基、-c(o)n(c1-c6烷基)芳基、-c(o)nh杂芳基、-c(o)n(c1-c6烷基)杂芳基、-s(o)2-c1-c6烷基、-s(o)2-c1-c6卤代烷基、-s(o)2-环烷基、-s(o)2-杂环烷基、-s(o)2-芳基、-s(o)2-杂芳基-c0-c6亚烷基-s(o)2nh2、-s(o)2nhc1-c6烷基、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-s(o)2nh环烷基、-s(o)2nh杂环烷基、-s(o)2nh芳基、-s(o)2nh杂芳基、-nhs(o)2c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)s(o)2(c1-c6烷基)、-nhs(o)2芳基、-n(c1-c6烷基)s(o)2芳基、-nhs(o)2杂芳基、-n(c1-c6烷基)s(o)2杂芳基、-nhs(o)2环烷基、-n(c1-c6烷基)s(o)2环烷基、-nhs(o)2杂环烷基、-n(c1-c6烷基)s(o)2杂环烷基、-n(c1-c6烷基)s(o)2芳基、-c0-c6亚烷基-芳基、-c0-c6亚烷基-杂芳基、-c0-c6亚烷基-环烷基、-c0-c6亚烷基-杂环烷基、-o-芳基、-nh-芳基和n(c1-c6烷基)芳基。取代基可自身任选被取代。当显示多官能部分时，与核心的连接点用线指示，例如(环烷基氧基)烷基-是指烷基是与核心的连接点，而环烷基通过氧基连接于烷基。“任选被取代”也指具有上述含义的“被取代”或“未被取代”。
如本文所用的术语“氧基”是指“-o-”基团。
如本文所用的术语“氧代基”是指“＝o”基团。
术语“溶剂合物”是指由溶质和溶剂形成的具有可变化学计量的络合物。出于本发明的目的，所述溶剂可不干扰溶质的生物活性。适合溶剂的实例包括但不限于水、meoh、etoh和acoh。其中水是溶剂分子的溶剂合物通常被称为水合物。水合物包括含有化学计算量的水的组合物以及含有可变量的水的组合物。
如本文所用的术语“盐”表示用无机和/或有机酸形成的酸盐以及用无机和/或有机碱形成的碱盐。此外，当具有结构式的化合物含有碱性部分诸如但不限于吡啶或咪唑与酸性部分诸如但不限于羧酸两者时，可形成两性离子(“内盐”)，并且其包括在如本文所用的术语“盐”内。药学上可接受的(即无毒、生理上可接受的)盐是优选的，但其它盐也适用。可例如通过以下方式来形成具有结构式的化合物的盐：使具有结构式的化合物与诸如某一当量的一定量的酸或碱在介质(诸如盐在其中会沉淀的介质)中或在水性介质中反应，随后进行冻干。
在本发明的另一实施方案中，式(i)和式(ii)化合物是对映异构体。在一些实施方案中，化合物是(s)-对映异构体。在其它实施方案中，化合物是(r)-对映异构体。在其它实施方案中，式(i)或式(ii)化合物可为(+)或(-)对映异构体。
应了解在本发明内包括所有异构形式，包括其混合物。如果化合物含有双键，那么取代基可呈e或z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，那么环烷基取代基可具有顺式或反式构型。也意图包括所有互变异构形式。
具有各种结构式的化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以它们的互变异构形式存在(例如呈酰胺或亚氨基醚形式)。所有所述互变异构形式都作为本发明的一部分涵盖在本文中。
具有各种结构式的化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。意图具有各种结构式的化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)都形成本发明的一部分。此外，本发明包括所有几何和位置异构体。举例来说，如果具有各种结构式的化合物并有双键或稠环，那么顺式形式与反式形式两者以及混合物被包括在本发明的范围内。本文公开的各化合物都包括符合所述化合物的一般性结构的所有对映异构体。化合物可呈外消旋或对映异构纯形式或就立体化学而言的任何其它形式。测定结果可反映对于外消旋形式、对映异构纯形式或就立体化学而言的任何其它形式收集的数据。
非对映异构混合物可基于它们的物理化学差异，通过为本领域技术人员熟知的方法，诸如像通过色谱法和/或分级结晶来分离成它们的个别非对映异构体。对映异构体可通过以下方式来分离：通过与适当光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或莫舍氏酸氯化物(mosher’sacidchloride))反应使对映异构混合物转化成非对映异构混合物，分离非对映异构体，以及使个别非对映异构体转化(例如水解)成相应纯对映异构体。此外，一些具有各种结构式的化合物可为阻转异构体(例如取代的联芳)，并且被视为本发明的一部分。对映异构体也可通过使用手性hplc柱加以分离。
也有可能的是式(i)和式(ii)化合物可以不同互变异构形式存在，并且所有所述形式都被包括在本发明的范围内。此外，举例来说，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都被包括在本发明中。
本发明化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)(包括化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯的那些)，诸如可由于各种取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构形式(其可甚至在不存在不对称碳下存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，被涵盖在本发明的范围内，位置异构体(诸如像4-吡啶基和3-吡啶基)也是如此。(举例来说，如果具有各种结构式的化合物并有双键或稠环，那么顺式形式与反式形式两者以及混合物被包括在本发明的范围内。此外，举例来说，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都被包括在本发明中。)本发明化合物的个别立体异构体可例如大致上不含其它异构体，或可例如以外消旋物形式或与所有其它或其它所选立体异构体掺混。本发明的手性中心可具有s或r构型，如由iupac1974年推荐(iupac1974recommendations)所定义。使用术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等意图同等适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
本发明也包括经同位素标记的本发明化合物，若非存在以下事实其与本文叙述的那些化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中所见的原子质量或质量数的原子替换。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别是2h(或d)、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36cl。
某些经同位素标记的具有各种结构式的化合物(例如用3h和14c标记的那些)可用于化合物和/或基质组织分布测定中。氚化(即3h)和碳-14(即14c)同位素由于它们容易制备和可检测而是特别优选的。此外，用诸如氘(即2h)的重同位素取代可提供某些由较大代谢稳定性所致的治疗优势(例如体内半衰期增加或剂量需求降低)，因此在一些情况下可为优选的。经同位素标记的具有各种结构式的化合物可通常通过遵循与下文在流程中和/或在实施例中公开的那些程序类似的程序，用适当经同位素标记的试剂替代非经同位素标记的试剂来制备。
式(i)和式(ii)化合物可形成也在本发明的范围内的盐。除非另外指示，否则在本文中提及具有结构式的化合物应被理解为包括提及其盐。
本发明涉及如本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体或互变异构体以及药物组合物，其包含一种或多种如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体或互变异构体。
本发明化合物
本发明涉及能够调节hdac8的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其可用于治疗与调节hdac8相关联的疾病和病症。本发明进一步涉及可用于抑制hdac8的化合物或其药学上可接受的盐或异构体。
本发明的另一方面是提供包含治疗有效量的至少一种式(i)或式(ii)化合物的药物组合物。
本发明的一个方面涉及式(i)化合物：
及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药和互变异构体，其中x1、x2、x3、x4、ra、rb和a如上所述。在式i化合物的一些实施方案中，x1是n，并且x2、x3、x4全都是ch。在式i化合物的其它实施方案中，x2是n，并且x1、x3和x4全都是ch。在式i化合物的其它实施方案中，x3是n，并且x1、x2和x4全都是ch。在式i化合物的其它实施方案中，x2是n，并且x1、x3和x4全都是ch。在式i化合物的一些实施方案中，x1和x3是n，并且x2和x4是ch。在式i化合物的一些实施方案中，x1和x4是n，并且x2和x3是ch。在式i化合物的一些实施方案中，x2和x4是n，并且x1和x3是ch。在式i化合物的一些实施方案中，x1、x2、x3、x4全都是ch。
在式i化合物的一些实施方案中，ra是h或c1-c6烷基。在式i化合物的其它实施方案中，ra是c1-c6烷基。在式i化合物的其它实施方案中，ra是h。在式i化合物的其它实施方案中，rb是氢、-(ch2)nrc、-c(o)rc、-c(o)nhrc或-s(o)2rc。在式i化合物的其它实施方案中，rb是-(ch2)nrc、-c(o)rc、-c(o)nhrc或-s(o)2rc。在式i化合物的其它实施方案中，rb是-c(o)rc或-s(o)2rc。在式i化合物的其它实施方案中，rb是-c(o)rc。在式i化合物的其它实施方案中，rb是-s(o)2rc。
在式i化合物的其它实施方案中，ra和rb合并以形成杂环。在式i化合物的其它实施方案中，ra和rb合并以形成被一个或多个rd任选取代的杂环。
在式i化合物的一些实施方案中，两个rd在连接于同一碳原子时可形成c3-c12螺环或3-至-12元螺杂环。在式i化合物的一些实施方案中，两个rd在连接于同一碳原子时可形成c3-c12螺环。在式i化合物的一些实施方案中，两个rd在连接于同一碳原子时可形成3-至-12元螺杂环。在其它实施方案中，两个rd在连接于同一碳原子时可形成被一个或多个re或rf任选取代的c3-c12螺环或3-至-12元螺杂环。
在式i化合物的一些实施方案中，a是氢或氟。在式i化合物的一些实施方案中，a是氟。在式i化合物的其它实施方案中，a是氢。
本发明的另一方面涉及式(ii)化合物：
及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药和互变异构体，其中x1、x2、x3、x4、z、rz和a如上所述。
在式ii化合物的一些实施方案中，x1是n，并且x2、x3、x4全都是ch。在式ii化合物的其它实施方案中，x2是n，并且x1、x3和x4全都是ch。在式ii化合物的其它实施方案中，x3是n，并且x1、x2和x4全都是ch。在式ii化合物的其它实施方案中，x2是n，并且x1、x4和x4全都是ch。在式ii化合物的一些实施方案中，x1和x3是n，并且x2和x4是ch。在式ii化合物的一些实施方案中，x1和x4是n，并且x2和x3是ch。在式ii化合物的一些实施方案中，x2和x4是n，并且x1和x3是ch。在式ii化合物的一些实施方案中，x1、x2、x3、x4全都是ch。
在式ii化合物的一些实施方案中，z是c(o)或s(o)2。在式ii化合物的其它实施方案中，z是c(o)。在式ii化合物的其它实施方案中，z是s(o)2。在式ii化合物的其它实施方案中，a是氢或氟。在式ii化合物的一些实施方案中，a是氟。在式ii化合物的其它实施方案中，a是氢。
在式ii化合物的一些实施方案中，rz是-nrarb或-(ch2)nrc。在式ii化合物的一些实施方案中，rz是-nrarb。在式ii化合物的一些实施方案中，rz是-(ch2)nrc。在式ii化合物的其它实施方案中，ra是h或c1-c6烷基。在其它实施方案中，ra是c1-c6烷基。在式ii的其它实施方案中，ra是h。在式ii化合物的其它实施方案中，rb是氢、-(ch2)nrc、-c(o)rc、-c(o)nhrc或-s(o)2rc。在式ii化合物的其它实施方案中，rb是-(ch2)nrc、-c(o)rc、-c(o)nhrc或-s(o)2rc。在式ii化合物的其它实施方案中，rb是-c(o)rc或-s(o)2rc。在式ii化合物的其它实施方案中，rb是-c(o)rc。在式ii化合物的其它实施方案中，rb是-s(o)2rc。
在式ii化合物的其它实施方案中，ra和rb合并以形成杂环。在式ii化合物的其它实施方案中，ra和rb合并以形成被一个或多个rd任选取代的杂环。
在式ii化合物的一些实施方案中，rc是氢、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、3-至-12元杂环烷基、芳基或杂芳基。在其它实施方案中，rc是氢、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、3-至-12元杂环烷基。在其它实施方案中，rc是c1-c6烷基、c3-c8环烷基、3-至-12元杂环烷基、芳基或杂芳基。在其它实施方案中，rc是氢。在其它实施方案中，rc是c1-c6烷基。
在本发明的一个实施方案中，说明性化合物包括：
(e)-3-(2-((1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-1)；
(e)-n-羟基-3-(2-(((1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-2)；
(e)-n-羟基-3-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-3)；
(e)-n-羟基-3-(2-(((6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-4)；
(e)-n-羟基-3-(2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)丙烯酰胺(i-5)；
(e)-1-羟基-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)环丁烷-1-甲酰胺(i-6)；
(e)-n-羟基-3-(2-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)苯基)丙烯酰胺(i-7)；
(e)-3-(2-(4-氨基哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-8)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-9)；
(e)-3-(2-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-10)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-1，8-萘啶-2-甲酰胺(i-11)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(i-12)；
(e)-3-(2-(4-(2-(4-氯苯基)乙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-13)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-3-甲基苯甲酰胺(i-14)；
(e)-5-(4-氯苯基)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-2-甲基呋喃-3-甲酰胺(i-15)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-5-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-16)；
(e)-3-(2-(4-((2-((二甲基氨基)甲基)苯甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-17)；
(e)-3-(2-(4-((3-((二甲基氨基)甲基)苯甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-18)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-19)；
(e)-3-(2-(4-(2，3-二氢-1h-茚-2-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-20)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(1-(甲氧基甲基)环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-21)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-22)；
(e)-3-(2-(4-(4，4-二氟环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-23)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-24)；
(e)-3-(2-(4-(1h-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-25)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((1-甲基乙基)磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-26)；
(e)-3-(2-(4-(环戊烷磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-27)；
(e)-3-(2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-28)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((2-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-29)；
(e)-3-(2-(4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-30)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((2-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-31)；
(e)-n-((5-((4-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)苯甲酰胺(i-32)；
(e)-3-(2-(4-((5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-33)；
(e)-3-(2-(4-((2，5-二甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-34)；
(e)-2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-n-(2-(三氟甲基)-[1，1’-联苯]-4-基)苯甲酰胺(ii-1)；
(e)-2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-n-苯基苯甲酰胺(ii-2)；
(e)-n-(4-乙基苯基)-2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺(ii-3)；
(e)-n-(环己基甲基)-2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺(ii-4)；
(e)-2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-n-(4-甲氧基苯甲基)苯甲酰胺(ii-5)；
(e)-n-(4-氟苯乙基)-2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺(ii-6)；
(e)-n-([1，1’-联苯]-4-基甲基)-2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺(ii-7)；
(e)-3-(2-(4-乙酰氨基哌啶-1-羰基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(ii-8)；
(e)-3-(2-(3h-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-羰基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(ii-9)；
(e)-3-(2-(3-(1，1-二氧桥硫代吗啉代)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(ii-10)；
(e)-2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-n-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-n-甲基苯甲酰胺(ii-11)；
(e)-3-(2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羰基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(ii-12)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(1-(吡嗪-2-基)环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-35)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(1-苯基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-36)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(1-苯基环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-37)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑-2-甲酰胺(i-38)；
(e)-3-(2-(((1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-39)；
(e)-3-(2-(苯甲基氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-40)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(i-41)；
(e)-3-乙酰氨基-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)苯甲酰胺(i-42)；
(e)-3-(2-((3-乙酰氨基苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-43)；
(e)-3-氰基-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)苯甲酰胺(i-44)；
(e)-3-(2-((3-氰基苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-45)；
(e)-n-羟基-3-(2-((3-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-46)；
(e)-9-((2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)氨基甲酰基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(i-47)；
(e)-n-羟基-3-(2-((3-(3-羟基丙基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-48)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-(3-羟基丙基)苯甲酰胺(i-49)；
(e)-9-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(i-50)
(e)-3-(2-(((6-氰基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-51)；
(e)-3-(2-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-52)；
(e)-3-(2-((3-(3-氨基-3-氧代丙基)苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-53)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-n-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(i-54)
(e)-3-(2-((环己基甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-55)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)环己烷甲酰胺(i-56)；
(e)-n-羟基-3-(2-(哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-57)；
(e)-4-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(i-58)；
(e)-n-羟基-3-(2-(哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-59)；
(e)-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(i-60)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(i-61)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-1h-吲哚-5-甲酰胺(i-62)；
(e)-3-(2-(2-(1，1-二氧桥硫代吗啉代)丙酰氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-63)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-1-苯基环丙烷-1-甲酰胺(i-64)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(i-65)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-(对甲苯基)乙酰氨基)苯基)丙烯酰胺(i-66)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-甲基戊酰胺(i-67)；
(e)-3-(2-(2-环戊基乙酰氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-68)；
(e)-n-羟基-3-(2-异丁酰氨基苯基)丙烯酰胺(i-69)；
(e)-4-(二氟甲氧基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)苯甲酰胺(i-70)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-苯氧基苯甲酰胺(i-71)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-(1h-吡唑-1-基)苯甲酰胺(i-72)；
(1s，2r)-n-(2-((e)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(i-73)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-5，6-二氢-4h-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酰胺(i-74)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-(吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺(i-75)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺(i-76)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(i-77)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺(i-78)；
(e)-1-乙基-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(i-79)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-1，3-二甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(i-80)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2，3-二氢-1h-茚-2-甲酰胺(i-81)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(i-82)；
(1s，2s)-n-(2-((e)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(i-83)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)螺[2.5]辛烷-6-甲酰胺(i-84)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-(甲基磺酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺(i-85)；
(e)-3-(2-((4-氯苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-86)；
(e)-n-羟基-3-(2-(((5-异丙基吡啶-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-87)；
(e)-n-羟基-3-(2-((喹啉-4-基甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-88)；
(e)-n-羟基-3-(2-((吡啶-2-基甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-89)；
(e)-n-羟基-3-(2-(((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-90)；
(e)-n-羟基-3-(2-((噻唑-2-基甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-91)；
(e)-n-羟基-3-(2-((4-(吡啶-2-基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-92)；
(e)-n-羟基-3-(2-((吡啶-3-基甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-93)；
(e)-3-(2-(((1，3-二甲基-1h-吡唑-5-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-94)；
(e)-n-羟基-3-(2-((4-(甲基磺酰基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-95)；
(e)-3-(2-((4-(1h-四唑-5-基)苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-96)；
(e)-n-羟基-3-(2-((3-吗啉代苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-97)；
(e)-n-羟基-3-(2-(((2-吗啉代吡啶-4-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-98)；
(e)-n-羟基-3-(2-(((6-苯基吡啶-3-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-99)；
(e)-n-羟基-3-(2-((3-(甲基磺酰基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-100)；
(e)-n-羟基-3-(2-((3-(吗啉代甲基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-101)；
(e)-3-(2-(((1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-102)；
(e)-n-羟基-3-(2-((咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-103)；
(e)-n-羟基-3-(2-(((3-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-4-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-104)；
(e)-n-羟基-3-(2-(((2-(异丙基氨基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-105)；
(e)-n-羟基-3-(2-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-106)；
(e)-3-(3-氨基-3-氧代丙基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)苯甲酰胺(i-107)；
(e)-3-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酰胺(i-108)；
(e)-9-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十-烷-2-甲酸叔丁酯(i-109)；
(e)-3-(2-(2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-110)；
(e)-2-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(i-111)；
(e)-7-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(i-112)；
(e)-3-(2-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-113)；
(e)-(2-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-5，5-二氧桥-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)氨基甲酸苯甲酯(i-114)；
(e)-3-(2-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-115)；
(e)-n-羟基-3-(2-(((6-(3-羟基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-116)；
(e)-3-(2-(7-氨基-5，5-二氧桥-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-117)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-n-异丙基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(i-118)；
(e)-n-羟基-3-(2-(甲基(3-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-119)；
(e)-n-环己基-2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺(ii-13)；
(e)-n-羟基-3-(2-(((2-(三氟甲基)-[1，1’-联苯]-4-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-120)；
(e)-3-(2-(((4，5-二氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-121)；
(e)-n-(3-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(i-122)；
(e)-n-(4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(i-123)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(i-124)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)戊酰胺(i-125)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)环己烷甲酰胺(i-126)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-甲酰胺(i-127)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(噻吩-2-基)乙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-128)；
(e)-3-(2-(4-(2-((4-氟苯基)硫代基)乙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-129)；
(e)-4，4，4-三氟-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)丁酰胺(i-130)；
(e)-3-(2-(4-(2-(乙基硫代基)乙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-131)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)烟酰胺(i-132)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-4-(甲基氨基)苯甲酰胺(i-133)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-134)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-135)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)丁酰胺(i-136)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-137)；
(e)-3-(2-(4-(2-(1，1-二氧桥硫代吗啉代)乙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-138)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-139)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-2，3-二氢-1h-茚-2-甲酰胺(i-140)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-2-(邻甲苯基氧基)烟酰胺(i-141)；
(e)-4，4-二氟-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺(i-142)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(3-(1-甲基环丙基)丙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-143)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(n-甲基甲基磺酰氨基)乙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-144)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-6，7-二氢-5h-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-甲酰胺(i-145)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)乙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-146)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-1，6-萘啶-2-甲酰胺(i-147)；
(e)-1-(二氟甲基)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(i-148)；
(e)-3，3-二氟-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)环丁烷-1-甲酰胺(i-149)；
(e)-3-(2-(4-(2-环丙基乙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-150)；
(e)-3-(2-(4-(2-(1，1-二氧桥四氢-2h-噻喃-4-基)乙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-151)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(苯基硫代基)乙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-152)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-1h-吲哚-5-甲酰胺(i-153)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-5-异丙基吡啶甲酰胺(i-154)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(i-155)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(4-(甲基硫代基)苯基)乙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-156)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-4-甲基戊酰胺(i-157)；
(e)-3-(2-(4-(2-(2，5-二甲基噻唑-4-基)乙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-158)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)呋喃-3-甲酰胺(i-159)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-6-(1h-吡咯-1-基)烟酰胺(i-160)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-1h-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲酰胺(i-161)；
(e)-3-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-162)；
(e)-3-(2-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-163)；
(e)-3-(2-(4-(2-氟苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-164)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-165)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-166)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-167)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-168)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-169)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(噻唑-2-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-170)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-171)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-172)；
(e)-3-(2-(4-((2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-173)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(三氟甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-174)；
(e)-3-(2-(4-((6-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-175)；
(e)-3-(2-(4-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-176)；
(e)-3-(2-(4-丁基哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-177)；
(e)-3-(2-(4-己基哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-178)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-179)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((1-甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-180)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-181)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-182)；
(e)-3-(2-(4-((1，3-二甲基-1h-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-183)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4，4，4-三氟丁基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-184)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-185)；
(e)-3-(2-(4-((1-((二甲基氨基)甲基)环戊基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-186)；
(e)-3-(2-(4-((1，4-二甲基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-187)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-188)；
(e)-3-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-189)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((噻唑-2-基甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-190)；
(e)-3-(2-(4-((2-(二氟甲氧基)苯甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-191)；
(e)-3-(2-(4-((苯并[d]噻唑-2-基甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-192)；
(e)-3-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-193)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(甲基硫代基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-194)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-195)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-196)；
(e)-3-(2-(4-(2-(乙基硫代基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-197)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(5-甲基-1h-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-198)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(1-甲基-1h-咪唑-5-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-199)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4-甲基噻唑-5-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-200)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4-(甲基磺酰基)丁酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-201)；
(e)-3-(2-(4-(5-氟吡啶甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-202)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-203)；
(e)-3-(2-(4-(6，7-二氢-5h-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-204)；
(e)-3-(2-(4-(3，3-二氟环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-205)；
(e)-3-(2-(4-(1h-吡唑-4-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-206)；
(e)-3-(2-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-207)；
(e)-3-(2-(4-(1h-吲哚-5-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-208)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(1-甲基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-209)；
(e)-3-(2-(4-(2-(4-氯苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-210)；
(e)-3-(2-(4-(2-(2，5-二甲基噻唑-4-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(1-211)；
(e)-3-(2-(4-(4-(二氟甲氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-212)；
(e)-3-(2-(4-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-213)；
(e)-3-(2-(4-(5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-214)；
(e)-3-(2-(4-(1h-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-215)；
(e)-n-羟基-3-(2-(异丙基(3-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-216)；
(e)-n-羟基-3-(2-(((2-(三氟甲基)-[1，1’-联苯]-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(i-217)；
(e)-3-(2-(4-((5-氯-1，3-二甲基-1h-吡唑)-4-磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-218)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((1-甲基-1h-吡唑)-3-磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-219)；
(e)-3-(2-(4-((3，5-二甲基异噁唑)-4-磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-220)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(吡啶-3-磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-221)；
(e)-3-(2-(4-((4-氟苯基)磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-222)；
(e)-3-(2-(4-((4-氯苯基)磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-223)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-224)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((4-异丙基苯基)磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-225)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((6-(三氟甲基)吡啶)-3-磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-226)；
(e)-3-(2-(4-(乙基磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-227)；
(e)-3-(2-(4-(((4-氟苯基)甲基)磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-228)；
(e)-3-(2-(4-(((3-氯苯基)甲基)磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-229)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((1-甲基-1h-咪唑)-2-磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-230)；
(e)-3-(2-(4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯)-6-磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-231)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(异喹啉-5-磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-232)；
(e)-3-(2-(4-((3，4-二甲氧基苯基)磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-233)；
(e)-3-(2-(4-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-234)；
(e)-3-(2-(4-(((3-氟苯基)甲基)磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-235)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((3-氧代-3，4-二氢-2h-苯并[b][1，4]噁嗪)-6-磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-236)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((1-甲基-1h-咪唑)-4-磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-237)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((2-甲氧基苯基)磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-238)；
(e)-3-(2-(4-(((4-氯-2-氟苯基)甲基)磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-239)；
(e)-n-((5-(n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)氨磺酰基)噻吩-2-基)甲基)苯甲酰胺(i-240)；
(e)-3-(2-(4-(环丙烷磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-241)；
(e)-3-(2-(4-((2，5-二甲氧基苯基)磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-242)；
(e)-3-(2-(4-((5-氯-1，3-二甲基-1h-吡唑-4-基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-243)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-244)；
(e)-3-(2-(4-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-245)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-246)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(邻甲苯基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-247)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-248)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-249)；
(e)-3-(2-(4-(环戊基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-250)；
(e)-3-(2-(4-((4-氟苯甲基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-251)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-252)；
(e)-3-(2-(4-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-253)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(异喹啉-5-基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-254)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((四氢-2h-吡喃-4-基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-255)；
(e)-3-(2-(4-((3，4-二甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-256)；
(e)-3-(2-(4-((3-氟苯甲基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-257)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-258)；
(e)-3-(2-(4-((4-氯-2-氟苯甲基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-259)；
(e)-3-(2-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-260)；
(e)-3-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(i-261)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-262)；
(e)-4-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(i-263)；
(e)-5-(叔丁基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酰胺(i-265)；
(e)-1-(4-氯苯基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-266)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-苯乙基苯甲酰胺(i-267)；
(e)-2-(4-氯苯氧基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)苯甲酰胺(i-268)；
(e)-3-氯-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(i-269)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-1-丙基-1h-吲哚-2-甲酰胺(i-270)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-甲基-5-苯基呋喃-3-甲酰胺(i-271)；
(e)-5-(4-氯苯基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-甲基呋喃-3-甲酰胺(i-272)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-6-(1h-吡咯-1-基)烟酰胺(i-273)；
(e)-1-乙基-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(i-274)；
(e)-3-(2，6-二氯苯基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺(i-275)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-苯基-4-丙基噻唑-5-甲酰胺(i-276)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酰胺(i-277)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-甲基-2-(邻甲苯基)丁酰胺(i-278)；
(e)-3-(2-(2-环戊基-2-苯基乙酰氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-279)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-(对甲苯基硫代基)烟酰胺(i-280)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-苯氧基丁酰胺(i-281)；
(1s，2r，4r)-n-(2-((e)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(i-282)；
(e)-2-(叔丁基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(i-283)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-甲氧基-5-苯基噻吩-2-甲酰胺(i-284)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噻唑-5-甲酰胺(i-285)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-甲基-4-(1h-四唑-1-基)苯甲酰胺(i-286)；
(e)-4-((1h-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)甲基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)苯甲酰胺(i-287)；
(e)-4-((3，5-二甲基-1h-吡唑-1-基)甲基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)苯甲酰胺(i-288)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-289)；
(e)-3-(2-(5，6-二氯异吲哚啉-2-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-290)；
(e)-3-(2-(4-(2-(4-氯苯基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-291)；
(e)-n-羟基-3-(2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-5-氧代咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-292)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-293)；
(e)-3-(2-(4-(1-(4-氯苯基)环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-294)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(吡啶-3-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-295)；
(e)-n-(4-丁基苯基)-2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺(ii-14)
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-296)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-甲基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-297)；
(e)-3-(2-(4-(1，3-二甲基-1h-吡唑-5-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-298)；
(e)-n-羟基-3-(2-(吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(ii-15)；
(e)-n-羟基-3-(2-(哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(ii-16)；
(e)-3-(2-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(ii-17)；
(e)-2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-n-甲基-n-(3-(三氟甲基)苯甲基)苯甲酰胺(ii-18)；
(e)-3-(2-(4-(4-氯苯乙基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-299)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-苯基丙基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-300)；
(e)-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(i-301)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-302)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺(i-303)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(i-304)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-吗啉代异烟酰胺(i-305)；
(e)-2-(4-氟苯氧基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)苯甲酰胺(i-306)；
(e)-3-(2-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-307)；
(e)-n-羟基-3-(2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(i-308)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-309)；
(e)-2-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(i-310)；
(e)-2-(2-氟苯基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)噻唑-5-甲酰胺(i-311)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(i-312)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-吗啉代异烟酰胺(i-313)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺(i-314)；
(e)-3-(2-(4-((2，4-二甲基噻唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-315)；
(e)-3-(2-((1s，4s)-5-(2-(4-氯苯基)乙酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-316)；
(e)-3-(2-((1s，4s)-5-((1，3-二二甲基-1h-吡唑-5-基)甲基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-317)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-苯基哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(ii-19)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(ii-20)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-苯乙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(ii-21)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(ii-22)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(ii-23)；
(e)-3-(2-(1，1-二氧桥硫代吗啉-4-羰基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(ii-24)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-甲基-4，5，6，7-四氢-2h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羰基)苯基)丙烯酰胺(ii-25)；
(e)-3-(2-(4-(3，5-二甲基-4h-1，2，4-三唑-4-基)哌啶-1-羰基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(ii-26)；
(e)-3-(2-(3-((1h-咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(ii-27)；
(e)-3-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(ii-28)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(i-318)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-吗啉代噻唑-5-甲酰胺(i-319)；
(e)-3-(2-氯苯基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺(i-320)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基)环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-321)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-322)；
(e)-3-(4-氟苯基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺(i-323)；
(e)-3-(2-((1-(2-(4-氯苯基)乙酰基)哌啶-4-基)磺酰基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(ii-29)；
(e)-3-(2-((1-苯甲基哌啶-4-基)磺酰基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(ii-30)；
(z)-n-(2-(2-氟-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(i-324)；
(z)-n-(2-(2-氟-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-苯氧基苯甲酰胺(i-325)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-326)；
(r，e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-327)；
(s，e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-328)；
(e)-3-(2-((1s，4s)-5-(1-(4-氯苯基)环丙烷-1-羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-329)；
(e)-3-(2-((1-(4-氟苯甲基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-330)；
(e)-3-(2-(4-(2-(4-氟苯基)乙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-331)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(i-332)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-1-甲基哌啶-3-甲酰胺(i-333)；
(e)-3-(2-(2-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-334)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺(i-335)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)呋喃-3-甲酰胺(i-336)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)喹啉-4-甲酰胺(i-337)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙酰氨基)苯基)丙烯酰胺(i-338)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-(1h-吡咯-1-基)苯甲酰胺(i-339)；
(e)-3-(2-(2-氰基乙酰氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-340)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)喹啉-2-甲酰胺(i-341)；
(s，e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺(i-342)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-1-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺(i-343)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-5-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-344)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-1-苯基-5-丙基-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-345)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-甲基-4-苯基噻唑-5-甲酰胺(i-346)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-(5-氧代-4，5-二氢-1h-吡唑-1-基)苯甲酰胺(i-347)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲酰胺(i-348)；
(e)-5-氯-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-1h-吲哚-3-甲酰胺(i-349)；
(e)-6-氟-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)喹啉-2-甲酰胺(i-350)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(i-351)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-苯基异噁唑-5-甲酰胺(i-352)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-(1h-咪唑-2-基)苯甲酰胺(i-353)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-(1h-1，2，4-三唑-5-基)苯甲酰胺(i-354)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-(1h-咪唑-1-基)苯甲酰胺(i-355)；
(e)-3-(2-((4-((二甲基氨基)甲基)苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-356)；
(e)-3-(2-((3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-357)；
(e)-n-羟基-3-(2-((4-异丙基苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-358)；
(e)-n-羟基-3-(2-((吡啶-4-基甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-359)；
(e)-3-(2-(((5-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-360)；
(e)-3-(2-((2，5-二氟苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-361)；
(e)-3-(2-((3，5-二氯苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-362)；
(e)-n-羟基-3-(2-((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-363)；
(e)-n-羟基-3-(2-((3-苯氧基苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-364)；
(e)-n-羟基-3-(2-((4-苯氧基苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-365)；
(e)-n-羟基-3-(2-((3-(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-366)；
(e)-n-羟基-3-(2-((2-(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-367)；
(e)-n-羟基-3-(2-((喹啉-2-基甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-368)；
(e)-n-羟基-3-(2-(((1-甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-369)；
(e)-n-羟基-3-(2-((咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-370)；
(e)-n-羟基-3-(2-((异喹啉-5-基甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-371)；
(e)-n-羟基-3-(2-(((2-吗啉代噻唑-5-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-372)；
(e)-n-羟基-3-(2-((萘-2-基甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-373)；
(e)-3-(2-((4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-374)；
(e)-n-羟基-3-(2-((萘-1-基甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-375)；
(e)-3-(2-(((1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-376)；
(e)-n-羟基-3-(2-((4-吗啉代苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-377)；
(e)-3-(2-((4-(1，1-二氧桥硫代吗啉代)苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-378)；
(e)-3-(2-(((1h-吲唑-6-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-379)；
(e)-3-(2-((4-(1h-1，2，4-三唑-1-基)苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-380)；
(e)-n-羟基-3-(2-(((6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-381)；
(e)-n-羟基-3-(2-(((6-异丙基吡啶-3-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-382)；
(e)-3-(2-((4-(叔丁氧基)苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-383)；
(e)-n-羟基-3-(2-(((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-384)；
(e)-3-(2-(((6-(3-氨基-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-385)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)环丁烷甲酰胺(i-386)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-甲酰胺(i-387)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(i-388)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-1h-咪唑-5-甲酰胺(i-389)；
(e)-3-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-390)；
(e)-5-氟-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)吡啶甲酰胺(i-391)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(i-392)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)-1-(甲氧基甲基)环丁烷-1-甲酰胺(i-393)；
(e)-n-(1-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(i-394)；
(e)-3-(2-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-395)；
(e)-3-(2-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-396)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4-异丙基苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-397)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(3-甲基苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-398)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((5-异丙基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-399)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-400)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4-异丙氧基苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-401)；
(e)-3-(2-(4-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-402)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((6-吗啉代吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-403)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-404)；
(e)-3-(2-(4-((1h-吡咯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-405)；
(e)-3-(2-(4-((1h-吲哚-5-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-406)；
(e)-3-(2-(4-(1-((s)-3-甲酰基哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-407)；
(e)-3-(2-(4-(1-(4-甲酰基哌啶-1-基)-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-408)；
(e)-3-(2-(4-((1h-吲哚-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-409)；
(e)-3-(2-(4-((4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-410)；
(e)-3-(2-(4-((4-氟苯甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-411)；
(e)-3-(2-(4-((环己基甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-412)；
(e)-3-(2-(4-((2-氟苯甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-413)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((4-异丙基苯甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-414)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((3-甲基苯甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-415)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-416)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(((5-异丙基吡啶-2-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-417)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((吡啶-4-基甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-418)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((3-(三氟甲基)苯甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-419)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((4-异丙氧基苯甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-420)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((4-甲氧基苯甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-421)；
(e)-3-(2-(4-((苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-422)；
(e)-3-(2-(4-(((2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-423)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((2-(三氟甲基)苯甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-424)；
(e)-3-(2-(4-(((6-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-425)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(((6-吗啉代吡啶-3-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-426)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((吡啶-3-基甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-427)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-428)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(((1-甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-429)；
(e)-3-(2-(4-(((1h-吡咯-2-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-430)；
(e)-3-(2-(4-(((1h-吲哚-5-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-431)
(e)-3-(2-(4-(((1，3-二甲基-1h-吡唑-5-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-432)；
(e)-3-(2-(4-((1-((s)-3-甲酰基哌啶-1-基)乙基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-433)；
(e)-3-(2-(4-((1-(4-甲酰基哌啶-1-基)-2-甲基丙基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-434)；
(e)-3-(2-(4-(((1-((二甲基氨基)甲基)环戊基)甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-435)；
(e)-3-(2-(4-(((1h-吲哚-2-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-436)
(e)-3-(2-(4-(((1，4-二甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-437)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-戊酰基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-438)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(吡啶-3-基)噻唑-4-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-439)；
(e)-3-(2-(4-(环己烷羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-440)；
(e)-3-(2-(4-(2-((4-氟苯基)硫代基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-441)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4，4，4-三氟丁酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-442)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-烟酰基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-443)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4-(甲基氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-444)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-445)；
(e)-3-(2-(4-(二甲基甘氨酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-446)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-447)；
(e)-3-(2-(4-(2-(1，1-二氧桥硫代吗啉代)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-448)；
(e)-3-(2-(4-(苯并[d]噻唑-6-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-449)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(邻甲苯基氧基)烟酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-450)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(1-(吡咯烷-1-基)环戊烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-451)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(1-甲基-1h-吡唑-5-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-452)；
(e)-(4-(4-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)氨基甲酸乙酯(i-453)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(3-(1-甲基环丙基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-454)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(n-甲基-n-(甲基磺酰基)甘氨酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-455)；
(e)-3-(2-(4-(2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-456)；
(e)-3-(2-(4-(1，4-二甲基哌嗪-2-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-457)；
(e)-3-(2-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-5-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-458)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-459)；
(e)-3-(2-(4-(2-环丙基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-460)；
(e)-3-(2-(4-(2-(1，1-二氧桥四氢-2h-噻喃-4-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-461)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-462)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(苯基硫代基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-463)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-464)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(5-异丙基吡啶甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-465)；
(e)-3-(2-(4-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-466)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(4-(甲基硫代基)苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-467)；
(e)-3-(2-(4-(2-(4-氟苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-468)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4-甲基戊酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-469)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-470)；
(e)-3-(2-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-471)；
(e)-3-(2-(4-(2-氯烟酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-472)；
(e)-3-(2-(4-(6-(1h-吡咯-1-基)烟酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-473)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(5-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-474)；
(e)-3-(2-(4-(3-氨基-4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-475)；
(e)-3-(2-(4-(3-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-476)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(2-(三氟甲基)噻唑-4-羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-477)；
(e)-3-(2-(4-((e)-3-(3-乙氧基苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-478)；
(e)-3-(2-(4-((4-丁基苯基)磺酰氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-479)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((4-异丙基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-480)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((5-(2-(甲基硫代基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-481)；
(e)-3-(2-(4-((4-乙酰氨基-3-氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-482)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2，4-二苯基噻唑-5-甲酰胺(i-483)；
(e)-2-(2，4-二甲基苯氧基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)烟酰胺(i-484)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-(邻甲苯基氧基)烟酰胺(i-485)；
(e)-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)烟酰胺(i-486)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-甲酰胺(i-487)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-6，7-二氢-5h-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-甲酰胺(i-488)；
(e)-5-氯-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺(i-489)；
(3s，4s)-1-(2-乙氧基乙基)-n-(2-((e)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酰胺(i-490)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰胺(i-491)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-(2-甲基吲哚啉-1-基)乙酰氨基)苯基)丙烯酰胺(i-492)；
(e)-3-((1h-咪唑-1-基)甲基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)苯甲酰胺(i-493)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-((2-甲基-1h-咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺(i-494)；
(e)-3-(2-(4-苯甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-495)；
(e)-n-羟基-3-(2-(3-(2-羟基丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(ii-31)；
(e)-n-羟基-3-(2-(3-氧代哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(ii-32)；
(e)-2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-n-((6-异丙基吡啶-3-基)甲基)-n-甲基苯甲酰胺(ii-33)；
(e)-2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-n-甲基-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(ii-34)；
(e)-3-(4-氯苯基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)异噁唑-4-甲酰胺(i-496)；
(e)-3-(2-(3-(2-(4-氯苯基)乙酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-497)；
(e)-n-羟基-3-(2-((1-苯基哌啶-4-基)磺酰基)苯基)丙烯酰胺(ii-35)
(e)-n-羟基-3-(2-((1s，4s)-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)丙烯酰胺(i-498)；
(e)-3-(2-((1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-499)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-500)；
(e)-3-(2-(3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-501)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-502)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-503)；
(e)-3-(2-(4-(4-氟苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-504)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-505)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)苯甲酰胺(i-506)；
(e)-2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-n-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(ii-36)
(e)-3-(2-(((4，5-二氯-1h-咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-515)；
(e)-n-羟基-3-(2-((3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(i-516)；
(e)-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(i-521)；
(e)-3-(2-(4-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-522)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-523)；
(e)-3-(2-(4-(((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-524)；
(e)-3-(2-(4-溴苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸乙酯(i-525)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-526)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-527)；
(e)-4-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氧代-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(i-528)；
(e)-4-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-n-(4-甲氧基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(i-529)；
(e)-3-(2-(4-(4-氟苯甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-530)；
(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-531)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-532)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-533)；
(e)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)苯甲酰胺(i-534)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯甲酰胺(i-535)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-苯氧基苯甲酰胺(i-536)；
n-{2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}-3-苯氧基吡啶-2-甲酰胺(i-537)；
(e)-9-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯(i-538)；
n-{2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}-5-苯氧基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(i-539)；
(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲酰胺(i-540)；
(e)-7-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯(i-541)；
(e)-5-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(i-542)；
(e)-2-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-甲酸叔丁酯(i-543)；
n-{2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}-4-苯氧基-1，3-噻唑-2-甲酰胺(i-544)；
(e)-3-(2-(1-乙酰基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-545)；
(e)-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)苯甲酰胺(i-546)；
(e)-3-(2-(2-乙酰基-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-547)；
n-{2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}-2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氧基]苯甲酰胺(i-548)；
n-{4-氯-2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺(i-549)；
(e)-2-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯(i-550)；
2-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)-n-{2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}苯甲酰胺(i-551)；
n-{2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(i-552)；
n-{2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}-2-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氧基]苯甲酰胺(i-553)；
(e)-3-(2-(2-(4-氟苯甲酰基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-554)；
n-{4-氟-2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺(i-555)；
2-(4-氟苯氧基)-n-{2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]-4-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺(i-556)；
2-(4-氟苯氧基)-n-{2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]-4-(三氟甲氧基)苯基}苯甲酰胺(i-557)；
n-{4-氟-2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}-2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氧基]苯甲酰胺(i-558)；
n-{2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(i-559)；
n-{4-氯-2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}-2-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯甲酰胺(i-560)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-(2-苯基乙酰基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)丙烯酰胺(i-561)；
(e)-3-(2-(2-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-562)；
n-{3-氯-2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺(i-563)；
n-{5-氯-2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺(i-564)；
(e)-3-(2-(2-(环戊烷羰基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-565)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-(3，3，3-三氟丙酰基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)丙烯酰胺(i-566)；
(e)-3-(2-(2-(环己烷羰基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-567)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-(1-甲基环己烷-1-羰基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)丙烯酰胺(i-568)；
(e)-n-羟基-3-(2-(2-特戊酰基-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)丙烯酰胺(i-569)；
n-{4-氯-2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}-2-苯氧基吡啶-3-甲酰胺(i-570)；
n-{4-氯-2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}-3-苯氧基吡啶-2-甲酰胺(i-571)；
n-{4-氯-2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}-2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(i-572)；
n-{4-氯-2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(i-573)；(e)-3-(2-(1-(环戊烷羰基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-574)；
(e)-3-(2-(1-(4-氟苯甲酰基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i575)；
(e)-n-羟基-3-(2-(1-(3，3，3-三氟丙酰基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)丙烯酰胺(i-576)；
(e)-3-(2-(1-(环己烷羰基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-577)；
(e)-3-(2-(1-苯甲酰基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-578)；
(e)-n-羟基-3-(2-(1-(2-苯基乙酰基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)丙烯酰胺(i-579)；
(e)-n-羟基-3-(2-(1-(3-苯基丙酰基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)丙烯酰胺(i-580)；
(e)-n-羟基-3-(2-(1-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)苯基)丙烯酰胺(i-581)；
(e)-3-(2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-582)；
(e)-3-(2-(4-(3，4-二氯苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-583)；和
(e)-2-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2，5-二氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯(i-584)。
在本发明的另一实施方案中，式i化合物可具有式(1-a)：
及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或互变异构体，
其中：
het代表3-至-12元杂环，其中所述杂环被一个或多个rd任选取代。
在本发明的另一实施方案中，式i化合物可具有式(i-b)：
及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或互变异构体。
在本发明的另一实施方案中，式i化合物可具有式(i-c)：
及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或互变异构体。
在式i化合物的其它实施方案中，x1是n。然而在式i化合物的其它实施方案中，x2是n。在式i化合物的其它实施方案中，x3是n。在式i化合物的其它实施方案中，x4是n。
然而在本发明的其它实施方案中，式ii化合物可具有式(ii-a)
或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或互变异构体。
在本发明的其它实施方案中，式ii化合物可具有式(ii-b)：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或互变异构体。
在本发明的其它实施方案中，式ii化合物可具有式(ii-c)：
或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或互变异构体。
在式ii化合物的其它实施方案中，x1是n。然而在式ii化合物的其它实施方案中，x2是n。在式ii化合物的其它实施方案中，x3是n。在式ii化合物的其它实施方案中，x4是n。
本发明的一方面涉及是或可为hdac8的抑制剂的化合物。
本发明的一方面涉及hdac8的抑制剂用以制备用于治疗、预防、抑制或消除肿瘤的药剂的用途。
本发明的一方面涉及hdac8的抑制剂用以制备用于治疗、预防、抑制或消除癌症的药剂的用途。
本发明的另一方面是一种包含式(i)和/或式(ii)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的另一方面是一种包含式(i)和/或式(ii)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种额外治疗剂。在某一实施方案中，本发明涉及一种包含式(i)和/或式(ii)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种额外治疗剂，其中所述额外治疗剂选自由以下组成的组：细胞毒性剂、顺铂(cisplatin)、多柔比星(doxorubicin)、泰索帝(taxotere)、依托泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、开普拓(campostar)、拓扑替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、埃博霉素(epothilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、甲氨蝶呤(methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、洛那法尼(lonafarib)、替吡法尼(tipifarnib)、4-((5-((4-(3-氯苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-1h-咪唑-1-基)甲基)苯甲腈盐酸盐、(r)-1-((1h-咪唑-5-基)甲基)-3-苯甲基-4-(噻吩-2-基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1h-苯并[e][1，4]二氮呯-7-甲腈、西妥昔单抗(cetuximab)、
本发明的另一方面涉及一种抑制患者中的hdac8的方法，其包括向有此需要的所述患者施用有效量的式(i)和/或式(ii)化合物。
本发明的另一方面涉及一种抑制患者中的hdac8的方法，其包括向有此需要的所述患者施用有效量的包含式(i)和/或式(ii)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗、预防、抑制或消除患者的与hdac8的活性相关联的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的所述患者施用治疗有效量的式(i)和/或式(ii)化合物。
本发明的一个实施方案涉及一种治疗、预防、抑制或消除患者的与hdac8的活性相关联的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的所述患者施用治疗有效量的式(i)和/或式(ii)化合物，以及进一步包括向有此需要的所述患者施用治疗有效量的另一治疗剂。
合成化合物的方法
可通过包括标准化学的多种方法制备本发明化合物。在以下提供的流程中描绘一种适合合成途径。
可通过有机合成领域中已知的如部分地由以下合成流程所阐述的方法制备本发明化合物，即式(i)和式(ii)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体或互变异构体。在下述流程中，应充分了解根据一般性原则或化学在必要时采用敏感性或反应性基团的保护基。根据标准有机合成方法(t.w.greene和p.g.m.wuts，″protectivegroupsinorganicsynthesis″，第3版，wiley，newyork1999)来操作保护基。使用为本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的适宜阶段移除这些基团。选择过程以及反应条件和它们的执行顺序应与式(i)和式(ii)化合物的制备一致。
本领域技术人员将认识到在式(i)或式(ii)化合物中是否存在立体中心。因此，本发明包括两种可能的立体异构体(除非在合成中指定)，并且不仅包括外消旋化合物，而且也包括个别对映异构体和/或非对映异构体。当需要呈单一对映异构体或非对映异构体形式的化合物时，它可通过立体特异性合成或通过拆分最终产物或任何适宜中间体来获得。对最终产物、中间体或起始材料的拆分可通过本领域中已知的任何适合方法来实现。参见例如由e.l.eliel，s.h.wilen和l.n.mander所著的″stereochemistryoforganiccompounds″(wiley-ihterscience，1994)。
本文所述的化合物可由可商购获得的起始材料制备或使用已知有机、无机和/或酶促方法合成。
化合物的制备
可以为有机合成领域技术人员熟知的许多方式制备本发明化合物。举例来说，可使用下述方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或如由本领域技术人员所了解的基于所述方法的变化形式来合成本发明化合物。说明性方法包括但不限于下述那些方法。可通过遵循一般性流程1、2、3和4中概述的步骤来合成本发明化合物。起始材料可商购获得，或通过报道文献中的已知程序或如所说明加以制备。
可根据流程1中概述的一般性程序制备式i取代的α-肉桂酰胺。芳基胺(2)可易于由芳基丙烯酸酯(1)和多种胺通过钯或铜介导的交叉偶联来获得。随后用羟基胺和氢氧化钠处理提供所需式iα-肉桂酰胺化合物。
流程1
或可替代地，可用许多羧酸或酸氯化物在标准条件下使丙烯酸酯胺(4)酰化以提供酰胺(5)(流程2)。随后用羟基胺和氢氧化钠处理提供所需α-肉桂酰胺化合物(6)。
流程2
可根据流程3中概述的程序制备式ii化合物。用2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯在碱存在下处理醛7提供丙烯酸酯8。添加三氟乙酸提供羧酸9，其在用羟基胺在氯甲酸异丙酯和碱存在下处理时提供所需式iiα-肉桂酰胺化合物。
流程3
可易于如流程4中所概述来制备诸如17的化合物。用化合物(13)处理丙烯酸酯(1)提供硫醚(14)，其可在诸如间氯过氧苯甲酸的标准条件下被氧化成砜(15)。随后用羟基胺和氢氧化钠处理提供所需α-肉桂酰胺化合物(17)。
流程4
使用所公开化合物的方法
本发明的一个方面涉及一种调节hdac8的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(i)和/或式(ii)化合物。
本发明的另一方面涉及一种抑制hdac8的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(i)和/或式(ii)化合物。
在另一方面，本发明涉及一种抑制hdac8的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的包含式(i)和/或式(ii)化合物的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗、预防、抑制或消除患者的与抑制hdac8相关联的疾病或病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(i)和/或式(ii)化合物。
本发明化合物的一种治疗用途在于治疗增生性疾病或病症诸如癌症。癌症可被理解为患者内细胞生长异常或不受调控，并且可包括结肠癌、肺癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、肝细胞癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌和白血病诸如急性骨髓性白血病和急性淋巴母细胞性白血病。额外癌症类型包括t细胞淋巴瘤(例如皮肤t细胞淋巴瘤、外周t细胞淋巴瘤)、b细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。在其它实施方案中，治疗增生性疾病或病症可包括其中有证据表明在外周中或在肿瘤微环境或三级淋巴结构中treg/效应t细胞比率或绝对treg数目有增加，或t细胞耐受性相关基因的表达有增加的任何癌症。所述增生性疾病或病症可包括但不限于：任何kras突变体携带性肿瘤(http://cancerimmunoires.aacrjournals.org/content/early/2016/02/13/2326-6066.cir-15-0241.long)；肾细胞癌；肺癌；子宫颈癌；前列腺癌；卵巢癌；头颈癌；淋巴瘤；结肠直肠癌、非小细胞肺癌；乳腺癌(gobert，m.等(2009)cancerres.69，2000-2009)；和膀胱癌。
本发明化合物的一种治疗用途在于治疗神经疾病或病症或神经变性。神经病症应被理解为神经系统(例如脑和脊髓)的病症。神经病症和疾病可包括但不限于癫痫、注意力不足病症(add)、阿尔茨海默氏病(alzheimer’sdisease)、帕金森氏病(parkinson’sdisease)、亨廷顿氏病(huntington’sdisease)、肌营养不良、原发性震颤、由组织损伤引起的中枢神经系统创伤、氧化应激诱发的神经元或轴突变性、als和多发性硬化症。
本发明化合物的另一治疗用途也在于治疗炎症性疾病或病症。炎症可被理解为宿主对初始损伤或感染的应答。炎症的症状可包括但不限于发红、肿胀、疼痛、发热和功能丧失。炎症可由促炎性细胞因子诸如il-1β的上调以及foxp3转录因子的表达增加引起。在一些实施方案中，炎症性疾病包括纤维化或纤维化疾病。纤维化疾病的类型包括但不限于肺纤维化(lungfibresis/pulmenaryfibresis)、肝纤维化；心脏纤维化；纵隔纤维化；腹膜后腔纤维化；骨髓纤维化；皮肤纤维化；和硬皮病或全身性硬化症。
本发明化合物的另一治疗用途也在于治疗自体免疫疾病或病症。自体免疫病症应被理解为其中宿主的自身免疫系统对天然存在于所述宿主的身体中的组织和物质起应答的病症。自体免疫疾病可包括但不限于类风湿性关节炎、克罗恩氏病(crohn’sdisease)、1型糖尿病、全身性青少年特发性关节炎；炎症性肠病；同种异体移植物移植；湿疹、牛皮癣、特发性血小板减少性紫癜、自体免疫血小板减少症、获得性免疫血小板减少症、自体免疫嗜中性白细胞减少症、自体免疫溶血性贫血、细小病毒b19相关的红细胞再生障碍、获得性抗因子viii自体免疫性、获得性范威尔邦德病(acquiredvonwillebranddisease)、单克隆γ球蛋白病变、再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍、戴蒙德-布莱克范贫血(diamend-blackfananemia)、新生儿溶血性疾病、免疫介导的血小板输注无效、溶血性尿毒综合征、依文氏综合征(evan’ssyndrome)、格林-巴利综合征(guillain-barresyndrome)、慢性脱髓鞘性多神经根神经病变、副蛋白血症性igm脱髓鞘性多发性神经病变、朗伯-伊顿肌无力综合征(lamber-eatonmyasthenicsyndeom)、重症肌无力、多灶性运动神经病变、僵人综合征、副赘生性脑脊髓炎、伴有抗hu抗体的感觉神经病变、脊髓炎、自体免疫糖尿病性神经病变、急性特发性神经病变、中毒性表皮坏死松解、坏疽、肉芽肿、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、白癜风、硬皮病、异位性皮炎、全身性和弥漫性硬化症、原发性胆汁性硬化、乳糜泻、疱疹样皮炎、隐原性肝硬化、反应性关节炎、桥本氏甲状腺炎(hashimoto’sthryroditis)、韦格纳氏肉芽肿病(wegner’sgranulomoatosis)、显微镜下多动脉炎、车格-施特劳斯综合征(churg-strausssyndrome)、i型和ii型自体免疫多腺体综合征、线性iga疾病、获得性大疱性表皮松解、结节红斑、妊娠性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、混合型原发性冷球蛋白血症、儿童期慢性大疱性疾病、古德帕斯彻氏综合征(goodpasture’ssyndrome)、硬化胆管炎、僵直性脊椎炎、白塞氏综合征(bechet’ssyndrome)、颞动脉炎、高安氏动脉炎(takayasu’sarteritis)、自体免疫荨麻疹和川崎氏病(kawasaki’sdisease)。
本发明化合物的另一治疗用途也在于治疗感染性疾病或病症。感染或感染性疾病由外来病原体的侵袭引起。感染可由例如细菌、真菌或病毒引起。细菌性感染包括但不限于链球菌感染、分枝杆菌感染、芽孢杆菌感染、沙门氏菌(salmonella)感染、弧菌感染、螺旋体感染和奈瑟氏菌(neisseria)感染。病毒性感染包括但不限于疱疹病毒感染、肝炎病毒感染、西尼罗病毒感染、黄病毒感染、流感病毒感染、鼻病毒感染、乳头状瘤病毒感染、副粘病毒感染、副流感病毒感染和逆转录病毒感染。在特定实施方案中，本发明化合物可用于治疗导致炎症性细胞因子爆发的感染。所述感染的非限制性实例包括引起埃博拉(ebola)和其它病毒性出血热的病毒以及疟疾。
本发明化合物的另一治疗用途也在于治疗和/或预防过敏和与过敏相关的非所要免疫应答。过敏和相关病状的一非限制性清单包括花粉过敏(例如日本柳杉(japanesecedar)花粉)、霉菌过敏、食物过敏(包括但不限于花生、木本坚果、奶、大豆、麸质和蛋过敏)、动物过敏(例如对狗、猫、兔过敏)、尘螨过敏、异位性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性耳炎、过敏性哮喘、干眼症、眼部过敏、过敏性荨麻疹、接触性皮炎、过敏性反应、嗜酸性粒细胞性食管炎。
本发明化合物的另一治疗用途也在于治疗代谢疾病或病症。代谢疾病可被表征为在受试者储存能量的方式方面异常。代谢病症可包括但不限于代谢综合征、糖尿病、肥胖症、高血压、非酒精性脂肪肝疾病和心脏衰竭。
本发明化合物的另一治疗用途也在于治疗血液学病症。血液学疾病主要影响血液。血液学病症可包括但不限于贫血、多发性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。
本发明化合物的另一治疗用途也在于预防和/或治疗移植排斥。移植的组织包括(但不限于)整个器官诸如肾、肝、心脏、肺；器官组成部分诸如皮肤移植物和眼角膜；以及细胞混悬液(诸如骨髓细胞和从骨髓或循环血液选择和扩增的细胞的培养物)和全血输注物。
本发明化合物的另一治疗用途也在于治疗心血管性疾病或病症。心血管性疾病影响患者的心脏和血管。示例性病状包括但不限于心血管性应激、压力超负荷、慢性缺血、梗塞-再灌注损伤、高血压、脑动脉阻塞后脑梗塞；动脉粥样硬化、外周动脉疾病、心脏肥大、心脏心律不齐、中风和心脏衰竭。
本发明化合物的另一治疗用途是使hiv+患者中经潜伏感染的记忆cd4+t细胞的储库吹扫(matalon，等，molmed.2011；17(5-6)：466-472)。
本发明也涉及hdac8的抑制剂用以制备用于治疗、预防、抑制或消除由hdac8介导的疾病或病症的药剂的用途，其中所述药剂包含式(i)和/或式(ii)化合物。
在另一方面，本发明涉及一种用以制造用于治疗、预防、抑制或消除由hdac8介导的疾病或病症的药剂的方法，其中所述药剂包含式(i)和/或式(ii)化合物。
本发明的另一方面涉及一种供在用于治疗由hdac8介导的疾病或病症的方法中使用的药物组合物，其中所述药物组合物包含式(i)和/或式(ii)化合物。
在另一方面，本发明涉及一种供在用于治疗由hdac8介导的疾病或病症的方法中使用的化合物，其中所述使用包括式(i)和/或式(ii)化合物。
本发明也涉及hdac8的抑制剂用以制备用于治疗、预防、抑制或消除肿瘤的药剂的用途，其中所述药剂包含式(i)和/或式(ii)化合物。
本发明进一步涉及hdac8的抑制剂用以制备用于治疗、预防、抑制或消除癌症的药剂的用途，其中所述药剂包含式(i)和/或式(ii)化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种式(i)和/或式(ii)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体或互变异构体、或一种包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体或互变异构体以及药学上可接受的载体的药物组合物，其在向人施用后提供肿瘤负担和/或转移降低。可通过口服手段或其它适合手段来施用药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及一种式(i)和/或式(ii)化合物或一种包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗癌症，包括但不限于子宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌和胃癌；血液学癌症诸如但不限于白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤；中线癌、间质肿瘤、肝肿瘤、肾肿瘤和神经肿瘤；以及黑素瘤、鳞状细胞癌和皮肤t细胞淋巴瘤。
本发明的所公开化合物可以有效治疗或预防病症和/或预防其在受试者中发展的量施用。
本发明也涉及一种包含式(i)和/或式(ii)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药物可接受载体可进一步包括赋形剂、稀释剂、添加剂或表面活性剂。
本发明的化合物或药物组合物可通过用于治疗剂的任何施用模式来施用。这些模式包括全身性或局部施用，诸如口服、经鼻、胃肠外、经皮、皮下、经阴道、经颊、经直肠或经表面施用模式。
视预定施用模式而定，所公开化合物或组合物可呈固体、半固体或液体剂型，诸如像可注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆、粉剂、液体、混悬液等，有时呈单位剂量形式并且符合常规药物规范。同样，它们也可以静脉内(团注与输注两者)、腹膜内、皮下或肌肉内形式施用，并且所述形式全都使用为药物领域技术人员熟知的形式。
组合物可分别根据常规混合、粒化或包覆方法制备，并且以重量或体积计，本发明药物组合物可含有约0.1％至约99％、约5％至约90％或约1％至约20％的所公开化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及一种通过混合至少一种药学上可接受的本发明化合物和任选地一种或多种药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂来制备本发明的药物组合物的方法。
在另一实施方案中，本发明涉及一种通过混合至少一种药学上可接受的本发明化合物和一种或多种额外治疗剂来制备本发明的药物组合物的方法。
根据本发明的一个实施方案，额外治疗剂可选自由以下组成的组：细胞毒性剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、依托泊苷、伊立替康、开普拓、拓扑替康、太平洋紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、洛那法尼、替吡法尼、4-((5-((4-(3-氯苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-1h-咪唑-1-基)甲基)苯甲腈盐酸盐、(r)-1-((1h-咪唑-5-基)甲基)-3-苯甲基-4-(噻吩-2-基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1h-苯并[e][1，4]二氮呯-7-甲腈、西妥昔单抗、
药物赋形剂和添加剂的实例包括但不限于：酸化剂(乙酸、冰乙酸、柠檬酸、反丁烯二酸、盐酸、稀盐酸、苹果酸、硝酸、磷酸、稀磷酸、硫酸、酒石酸)；气雾剂推进剂(丁烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、异丁烷、丙烷、三氯单氟甲烷)；空气置换剂(二氧化碳、氮气)；醇变性剂(苯甲酸地那铵(denatoniumbenzoate)、甲基异丁基酮、蔗糖八乙酸酯)；碱化剂(浓氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、二异丙醇胺、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺)；防结块剂(参见助流剂)；消泡剂(聚二甲基硅氧烷、二甲基硅油)；抗微生物防腐剂(苯扎氯铵、苯扎氯铵溶液、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、十六烷基氯化吡啶鎓、氯丁醇、氯甲酚、甲苯酚、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、苯酚、苯基乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸钾、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯钠、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、麝香草酚(thymol))；抗氧化剂(抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、生育酚赋形剂)；缓冲剂(乙酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、柠檬酸钾、偏磷酸钾、磷酸二氢钾、乙酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠溶液、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠)；胶囊润滑剂(参见片剂和胶囊润滑剂)；螯合剂(依地酸二钠、乙二胺四乙酸和盐、依地酸)；包覆剂(羧甲基纤维素钠、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、明胶、药物釉料、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、虫胶、蔗糖、二氧化钛、加洛巴蜡(carnaubawax)、微晶蜡、玉米蛋白)；着色剂(焦糖、红色颜料、黄色颜料、黑色颜料或掺合物、氧化铁)；络合剂(乙二胺四乙酸和盐(edta)、依地酸、龙胆酸乙醇酰胺、硫酸羟基喹啉)；干燥剂(氯化钙、硫酸钙、二氧化硅)；乳化剂和/或增溶剂(阿拉伯胶、胆固醇、二乙醇胺(辅助物)、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、单乙醇胺(辅助物)、油酸(辅助物)、油醇(稳定剂)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯10油醚、聚氧乙烯20鲸蜡硬脂基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、丙二醇二乙酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、硬脂酸、三乙醇胺、乳化蜡)；过滤助剂(粉状纤维素、纯化硅藻土)；调味剂和芳香剂(茴香脑、苯甲醛、乙基香兰素(ethylvanillin)、薄荷醇、水杨酸甲酯、谷氨酸单钠、橙花油、胡椒薄荷、胡椒薄荷油、胡椒薄荷醑、玫瑰油、浓玫瑰水、麝香草酚、妥卢香脂酊(tolubalsamtincture)、香草、香草酊、香兰素)；助流剂和/或防结块剂(硅酸钙、硅酸镁、胶体二氧化硅、滑石)；保湿剂(甘油、己二醇、丙二醇、山梨糖醇)；塑化剂(蓖麻油、二乙酰化甘油单酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、单乙酰化和二乙酰化甘油单酯、聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯)；聚合物(例如乙酸纤维素、烷基纤维素、羟基烷基纤维素、丙烯酸聚合物和共聚物)；溶剂(丙酮、醇、稀醇、水合戊烯、苯甲酸苯甲酯、丁醇、四氯化碳、氯仿、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、甘油、己二醇、异丙醇、甲醇、二氯甲烷、甲基异丁基酮、矿物油、花生油、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、丙二醇、芝麻油、注射用水、无菌注射用水、无菌冲洗用水、纯化水)；吸附剂(粉状纤维素、木炭、纯化硅藻土)；二氧化碳吸附剂(氢氧化钡石灰、碱石灰)；硬化剂(氢化蓖麻油、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡基酯蜡、硬脂、石蜡、聚乙烯赋形剂、硬脂醇、乳化蜡、白蜡、黄蜡)；混悬剂和/或粘度增加剂(阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、单硬脂酸铝、膨润土、纯化膨润土、乳浆膨润土、卡波姆934p(carbomer934p)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠12、角叉菜胶、微晶和羧甲基纤维素钠纤维素、糊精、明胶、瓜尔胶(guargum)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、甲基纤维素、果胶、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚维酮(povidone)、丙二醇海藻酸酯、二氧化硅、胶体二氧化硅、海藻酸钠、黄蓍胶、黄原胶)；甜味剂(阿斯巴甜(aspartame)、葡萄糖结合剂、右旋糖、赋形剂右旋糖、果糖、甘露糖醇、糖精、糖精钙、糖精钠、山梨糖醇、溶液山梨糖醇、蔗糖、可压缩糖、精制细砂糖(confectioner’ssugar)、糖浆)；片剂粘合剂(阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚维酮、预胶凝淀粉、糖浆)；片剂和/或胶囊稀释剂(碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉、蔗糖、可压缩糖、精制细砂糖)；片剂崩解剂(海藻酸、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾(polacrliinpotassium)、淀粉乙醇酸钠、淀粉、预胶凝淀粉)；片剂和/或胶囊润滑剂(硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、轻质矿物油、聚乙二醇、硬脂基反丁烯二酸钠、硬脂酸、纯化硬脂酸、滑石、氢化植物油、硬脂酸锌)；张力剂(右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化钾、氯化钠)；媒介物：调味和/或甜味媒介物(芳香酏、复方苯甲醛酏、等醇酏、胡椒薄荷水、山梨糖醇溶液、糖浆、妥卢香脂糖浆)；媒介物：油性媒介物(杏仁油、玉米油、棉籽油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、轻质矿物油、肉豆蔻醇、辛基十二烷醇、橄榄油、花生油、桃仁油、芝麻油、大豆油、角鲨烷)；媒介物：固体载体媒介物(糖球体)；媒介物：无菌媒介物(抑菌性注射用水、抑菌性氯化钠注射液)；粘度增加剂(参见混悬剂)；水排斥剂(环甲硅油、聚二甲基硅氧烷、二甲基硅油)；以及湿润剂和/或增溶剂(苯扎氯铵、苄索氯铵、十六烷基氯化吡啶鎓、多库酯钠(docusatesodium)、壬苯聚醇9(nonoxynol9)、壬苯聚醇10、辛苯聚醇9(octoxynol9)、泊洛沙姆、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40、氢化蓖麻油、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯10油醚、聚氧乙烯20、鲸蜡硬脂基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、泰洛沙泊(tyloxapol))，其可用作赋形剂。这个清单不意图具有排它性，而是仅代表可用于本发明的剂型中的赋形剂类别和特定赋形剂。
说明性药物组合物是包含本发明化合物和药学上可接受的载体的片剂和明胶胶囊，所述载体诸如a)稀释剂，例如纯化水、甘油三酯油诸如氢化或部分氢化植物油或其混合物、玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油诸如epa或dha或它们的酯或甘油三酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、它的镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；对于片剂，也包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮；必要时，包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或它的钠盐、或泡腾混合物；e)吸附剂、着色剂、调味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，诸如吐温80(tween80)、labrasol、hpmc、doss、caproyl909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmulmcm、capmulpg-12、captex355、gelucire、维生素etgps或其它可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物的吸收的试剂，诸如环糊精、羟丙基-环糊精、peg400、peg200。
对于从本公开中所述的化合物制备药物组合物，惰性、药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可包含约5至约95％活性成分。适合固体载体在本领域中是已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可用作适于口服施用的固体剂型。药学上可接受的载体的实例和各种组合物的制造方法可见于a.gennaro(编)，remington’spharmaceuticalsciences，第18版，(1990)，mackpublishingco.，easton，pa中。
液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液。举例来说，水溶液或水-丙二醇溶液用于胃肠外注射，或添加甜味剂和遮光剂用于口服溶液、混悬液和乳液。液体形式制剂也可包括鼻内施用溶液。
液体(特别是可注射液体)组合物可例如通过溶解、分散等来制备。举例来说，将所公开化合物溶解于药学上可接受的溶剂中或与其混合以由此形成可注射等张溶液或悬浮液，所述溶剂诸如像水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等。诸如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白质的蛋白质可用于使所公开化合物溶解。
胃肠外可注射施用通常用于皮下、肌肉内或静脉内注射和输注。可注射剂可以常规形式制备成液体溶液或混悬液，或适于在注射之前溶解于液体中的固体形式。
适于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和呈粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体诸如惰性压缩气体例如氮气组合。
也包括意图在使用之前即刻转换成供口服或胃肠外施用的液体形式制剂的固体形式制剂。所述液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明化合物也可经皮递送。经皮组合物可采用乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳液的形式，并且可包括在如本领域中常规用于达成这个目的的基质型或储囊型经皮贴片中。
也可使用聚亚烷基二醇诸如丙二醇作为载体，将所公开化合物配制成可由脂肪乳液或混悬液制备的栓剂。
也可以诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的脂质体递送系统的形式施用所公开化合物。脂质体可由多种含有胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱的磷脂形成。在一些实施方案中，脂质组分的薄膜用药物水溶液水合以形成囊封药物的脂质层，如美国专利号5,262,564中所述，所述美国专利据此以引用的方式整体并入本文。
所公开化合物也可通过使用单克隆抗体作为所公开化合物与其偶联的个别载体来递送。也可使所公开化合物与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或经棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，可使所公开化合物偶联于可用于实现药物的控制释放的一类可生物降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。在一个实施方案中，不使所公开化合物共价结合于聚合物例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。
如果配制成固定剂量，那么所述组合产品采用在本文所述或如为本领域技术人员所知的剂量范围内的本发明化合物。
因为本发明化合物意图用于药物组合物中，所以熟练技术人员将了解它们可以大致上纯净形式提供，例如至少60％纯净，更适合是至少75％纯净，优选是至少85％纯净，并且最优选是至少98％纯净(w/w)。
药物制剂可呈单位剂型。在所述形式的情况下，将制剂再分成大小适合的单位剂量，其含有适当数量的活性组分，例如用以实现所需目的的有效量。
根据特定应用，单位剂量的制剂中的活性化合物的数量可从约1mg至约1000mg，从约1mg至约500mg，从约1mg至约250mg，或从约1mg至约25mg加以变化或调节。
根据多种因素选择利用所公开化合物的剂量方案，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、重量、性别和医学状况；待治疗的病状的严重性；施用途径；患者的肾功能或肝功能；以及采用的特定所公开化合物。本领域普通技术医师或兽医可易于确定并指定药物的为预防、对抗或遏止病状进展所需的有效量。
采用的实际剂量可视患者的需要和所治疗病状的严重性而变化。确定适于特定情况的剂量方案属于本领域的技能。为方便起见，可根据需要划分总体每日剂量，并且在当天期间分数份施用。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的施用量和频率将根据主治临床医师在考虑诸如患者的年龄、状况和身材以及所治疗症状的严重性的因素下的判断而加以调控。当用于达成所指示作用时，所公开化合物的有效剂量在如为治疗病状所需的约0.5mg至约5000mg所公开化合物的范围内。供体内或体外使用的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所公开化合物，或在从剂量清单中的一个量至另一量的范围内。对于口服施用，典型推荐每日剂量方案可在约1mg/天至约500mg/天，或1mg/天至200mg/天的范围内，分成2至4次分次剂量。
式(i)和式(ii)化合物可形成也在本发明的范围内的盐。除非另外指示，否则在本文中提及具有结构式的化合物应被理解为包括提及其盐。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。另外，通常被视为适于从碱性药物化合物形成药学上适用的盐的酸例如由p.stahl等，camilleg.(编)handbookofpharmaceuticalsalts.properties，selectionanduse.(2002)zurich：wiley-vch；s.berge等，journalofpharmaceuticalsciences(1977)66(1)1-19；p.gould，internationalj.ofpharmaceutics(1986)33201-217；anderson等，thepracticeofmedicinalchemistry(1996)，academicpress，newyork；以及在theorangebook(food&drugadministration，washington，d.c.，在它们的网站上)中讨论。这些公开内容以对其引用的方式并入本文。
示例性碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐、锂盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、与有机碱(例如有机胺)诸如二环己胺、叔丁胺的盐、以及与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可用诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苯甲基和苯乙基溴化物)和其它试剂的试剂加以季铵化。
所有所述酸盐和碱盐都意图是在本发明的范围内的药学上可接受的盐，并且出于本发明的目的，所有酸盐和碱盐都被视为等效于相应化合物的游离形式。
实施例
本公开进一步通过以下实施例和合成流程来说明，所述实施例和合成流程不应解释为在范围或精神方面将本公开限于本文所述的特定程序。应了解提供实施例以说明某些实施方案，并且不意图由此限制本公开的范围。应进一步了解的是可在不脱离本公开的精神和/或随附权利要求的范围下采取其可向本领域技术人员显现它们自身的各种其它实施方案、修改和等效物。
分析方法、材料和仪器
除非另外指示，否则所有材料都从商业供应商获得，并且不经进一步纯化即使用。无水溶剂从sigma-aldrich(milwaukee，wi)获得，并且直接使用。涉及空气或水分敏感性试剂的所有反应都在氮气氛下进行。
除非另外指示，否则使用以下各物来测量质量触发的hplc纯化和/或纯度和低分辨率质谱数据：(1)watersacquity超高效液相色谱(uplc)系统(watersacquityuplc连同样品组织器和watersmicromasszq质谱仪一起)，采用在220nm下的uv检测和低共振电喷雾正离子模式(esi)(柱：acquityuplcbehc181.7μm2.1x50mm；梯度：5-100％溶剂b(95/5/0.09％：乙腈/水/甲酸)于溶剂a(95/5/0.1％：10mm甲酸铵/乙腈/甲酸)中持续2.2分钟，接着100-5％溶剂b于溶剂a中持续0.01分钟，接着在于溶剂a中的5％溶剂b下保持0.29分钟)，或(2)watersht2790alliance高效液相色谱(hplc)系统(waters996pda和waterszq单四极杆质谱仪)，采用在220nm和254nm下的uv检测和低共振电喷雾离子化(正/负)模式(esi)(柱：xbridge苯基或c18，5μm4.6x50mm；梯度：5-95％溶剂b(95％甲醇/含0.1％甲酸的5％水)于溶剂a(95％水/含0.1％甲酸的5％甲醇)中持续2.5分钟，接着在于溶剂a中的95％溶剂b下保持1分钟(仅纯度和低分辨率ms))。
除非另外指示，否则在以下各物上获得质子核磁共振(nmr)谱：(1)brukerbbfoascendtm400avanceiii光谱仪，在400mhz下，或(2)brukerbbfoultrashieldtm300avanceiii光谱仪，在300mhz下。光谱以ppm(δ)给出，并且耦合常数j以赫兹(hertz)报道。四甲基甲硅烷(tms)用作内标物。使用waterszq单四极杆质谱仪(离子阱电喷雾离子化(esi))收集质谱。
lcms方法
柱：shim-packxr-ods，3.0*50mm，2.2um；
流动相a：水/0.05％tfa，
流动相b：acn/0.05％tfa；
流速：1.0ml/min；
lc梯度：在2.2分钟内从5％b至100％b，保持1.0分钟；
254nm、220nm。
用于以下实施例以及本文其它地方中的缩写是：
acn乙腈
dce1，2-二氯乙烷
dcm二氯甲烷或甲叉二氯
diean，n-二异丙基乙胺
dman，n-二甲基乙酰胺
dmfn，n-二甲基甲酰胺
dmso二甲亚砜
dmtmm氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲
基吗啉鎓
dppf双(二苯基膦)二茂铁
etoac乙酸乙酯
h小时
hatu六氟磷酸2-(3h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶
-3-基)-1，1，3，3-四甲基-异脲鎓
hcl氯化氢
hplc高效液相色谱法
lc/m液相色谱/质谱
lioh氢氧化锂
k2co3碳酸钾
meoh甲醇
ms质谱
naoh氢氧化钠
na2so4硫酸钠
nmm4-甲基吗啉
pd2(dba)3三(二苯亚甲基丙酮)二钯
pph3三苯基膦
rt室温
tea三乙胺
tfa三氟乙酸
thf四氢呋喃
实施例1--中间体int-1：(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯
步骤1：(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯。向1l3颈圆底烧瓶中放置2-溴苯胺(55g，319.72mmol，1.00当量)、n，n-二甲基甲酰胺(500ml)、丙-2-烯酸甲酯(275g，3.19mol，10.00当量)、tea(97g，958.59mmol，3.00当量)、pd(dppf)cl2.ch2cl2(13g，0.05当量)和水(0.5ml)。将所得溶液在110℃下搅拌过夜。接着使反应混合物冷却至室温，并且倾入2l水中，用3x800ml乙酸乙酯萃取，用1000ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶4)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈绿色固体的(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯(17.6g，31％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：7.90(d，j＝16hz，1h)，7.45(d，j＝8hz，1h)，7.10-7.06(m，1h)，6.70(d，j＝8.4hz，1h)，6.54(t，j＝7.2hz，1h)，6.37(d，j＝15.6hz，1h)，5.62(s，2h)，3.71(s，3h)。ms：(es，m/z)：178[m+h]+。
实施例2--中间体int-2：(e)-3-(2-溴苯基)丙烯酸甲酯
步骤1：(e)-3-(2-溴苯基)丙烯酸甲酯
向用惰性氮气氛吹扫和维持的250ml圆底烧瓶中放置2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(12g，65.89mmol，1.20当量)、四氢呋喃(100ml)。这继之以在0℃下添加氢化钠(60％于油中，2.4g，60.00mmol，1.11当量)。在0℃下搅拌混合物30分钟。接着在0℃下添加2-溴苯甲醛(10g，54.05mmol，1.00当量)。在0℃下将所得溶液再搅拌10分钟。接着将反应混合物倾入500ml水中，用500ml乙酸乙酯萃取，用50ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈黄色油状物的(e)-3-(2-溴苯基)丙烯酸甲酯(9g，69％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：7.90-7.85(m，2h)，7.66(d，j＝8hz，1h)，7.40(t，j＝7.6hz，1h)，7.35-7.30(m，1h)，6.62(d，j＝15.6hz，1h)，3.75(s，3h)。ms：(es，m/z)：241[m+h]+。
实施例3--中间体int-3：(e)-3-(2-溴苯基)丙烯酸叔丁酯
步骤1：合成(e)-3-(2-溴苯基)丙烯酸叔丁酯
向用惰性氮气氛吹扫和维持的250ml3颈圆底烧瓶中放置氢化钠(60％，1.32g，55.00mmol，1.10当量)于四氢呋喃(100ml)中的溶液。这继之以在0℃下在搅拌下逐滴添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(9.1g，36.08mmol，1.20当量)于四氢呋喃(10ml)中的溶液。在0℃下搅拌所得溶液30分钟。在0℃下在搅拌下向其中逐滴添加2-溴苯甲醛(5.55g，30.00mmol，1.00当量)于四氢呋喃(10ml)中的溶液。使所得溶液在室温下反应过夜。将反应混合物倾入250ml水中，用200ml乙酸乙酯萃取，用500ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈无色油状物的(e)-3-(2-溴苯基)丙烯酸叔丁酯(7.1g，84％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：7.92(m，1h)，7.83(d，j＝15.6hz，1h)，7.72-7.70(m，1h)，7.44-7.41(m，1h)，7.40-7.33(m，1h)，6.57(d，j＝16hz，1h)，1.50(s，9h)。ms：(es，m/z)：283[m+h]+。
实施例4--中间体int-4：(e)-2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸
步骤1：合成(e)-2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸甲酯
向500ml圆底烧瓶中放置四氢呋喃(150ml)和氢化钠(60％，1.3g，54.17mmol，1.10当量)。这继之以在0℃下在搅拌下逐滴添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(9.2g，36.47mmol，1.20当量)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。在0℃下在搅拌下向以上中逐滴添加2-甲酰基苯甲酸甲酯(5g，30.46mmol，1.00当量)于四氢呋喃(10ml)中的溶液。使所得溶液在室温下再反应4小时。接着将反应物通过添加200ml水来猝灭，用3x200ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈黄色油状物的(e)-2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸甲酯(5.6g，70％)。ms：(es，m/z)：263[m+h]+。
步骤2：合成(e)-2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸
向500ml圆底烧瓶中放置(e)-2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸甲酯(4g，15.25mmol，1.00当量)、四氢呋喃(76ml)和lioh(1.8g，75.16mmol，5.00当量)于水(76ml)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液3小时，接着在真空下浓缩以移除四氢呋喃。接着用50ml乙酸乙酯萃取溶液，并且收集水相。用hcl(6mol/l)将水溶液的ph调节至6。将所得溶液用2x200ml二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这产生呈白色固体的(e)-2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸(4.2g，粗物质)。1h-nmr(dmso，300mhz)δ(ppm)：8.35(d，j＝15.9hz，1h)，7.89-7.82(m，2h)，7.61-7.48(m，2h)，6.41(d，j＝15.9hz，1h)，1.50(s，3h)。ms：(es，m/z)：249[m+h]+。
实施例5--中间体int-5：(e)-3-(2-(溴甲基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯
步骤1：合成(e)-3-(2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸甲酯
向用惰性氮气氛吹扫和维持的250ml3颈圆底烧瓶中放置于四氢呋喃(50ml)中的氢化钠(60％，1.09g，1.10当量)。这继之以在0℃下在搅拌下逐滴添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(5.41g，29.71mmol，1.20当量)。在0℃下搅拌所得溶液30分钟。在0℃下在搅拌下向其中逐滴添加2-甲基吡啶-3-甲醛(3g，24.77mmol，1.00当量)于四氢呋喃(20ml)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液4小时。接着将反应物通过添加100ml水来猝灭，用2x300ml乙酸乙酯萃取，用1x150ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈黄色油状物的(e)-3-(2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(3.3g，75％)。ms：(es，m/z)：178[m+h]+。
步骤2：合成(e)-3-(2-(溴甲基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯
向50ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(1g，5.64mmol，1.00当量)、ccl4(12ml)、nbs(1.11g，6.24mmol，1.10当量)、aibn(93mg，0.57mmol，0.10当量)。将所得溶液在70℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，并且倾入50ml水中，用2x50ml二氯甲烷萃取，用100ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈红色油状物的(e)-3-(2-(溴甲基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(181mg，13％)。ms：(es，m/z)：256[m+h]+。
实施例6--中间体int-6：(e)-3-(3-溴吡啶-4-基)丙烯酸甲酯
步骤1：合成(e)-3-(3-溴吡啶-4-基)丙烯酸甲酯
向用惰性氮气氛吹扫和维持的500ml3颈圆底烧瓶中放置氢化钠(60％，476mg，19.83mmol，1.10当量)于四氢呋喃(70ml)中的溶液。向其中添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(2.36g，12.96mmol，1.20当量)于四氢呋喃(70ml)中的溶液。在0℃下搅拌所得溶液30分钟，接着向其中添加3-溴吡啶-4-甲醛(2g，10.75mmol，1.00当量)于四氢呋喃(60ml)中的溶液。使所得溶液在室温下在搅拌下反应2小时。接着倾入100ml水中，用100ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈白色固体的(e)-3-(3-溴吡啶-4-基)丙烯酸甲酯(1.5g，58％)。ms：(es，m/z)：242[m+h]+。
根据以上对于(e)-3-(3-溴吡啶-4-基)丙烯酸甲酯的程序来合成中间体(e)-3-(2-溴吡啶-3-基)丙烯酸甲酯和(e)-3-(3-溴吡啶-2-基)丙烯酸甲酯。
实施例7--中间体int-7：(z)-3-(2-氨基苯基)-2-氟丙烯酸乙酯
步骤1：合成(z)-2-氟-3-(2-硝基苯基)丙烯酸乙酯
向250ml圆底烧瓶中放置pph3(10g，38.13mmol，1.20当量)、2-溴-2-氟乙酸乙酯(7g，37.84mmol，1.20当量)、2-硝基苯甲醛(4.8g，31.76mmol，1.00当量)和锌-铜偶(3.4g)。在油浴中在130℃下搅拌所得混合物4小时。接着使反应物冷却至室温，并且通过添加100ml水来猝灭。将所得溶液用3x100ml乙酸乙酯萃取，用2x100ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈黄色固体的(z)-2-氟-3-(2-硝基苯基)丙烯酸乙酯(2.1g，28％)。gcms：(ei，m/z)：239[m]。
步骤2：合成(z)-3-(2-氨基苯基)-2-氟丙烯酸乙酯
向250ml3颈圆底烧瓶中放置(z)-2-氟-3-(2-硝基苯基)丙烯酸乙酯(2.1g，8.78mmol，1.00当量)、乙醇(24ml)、水(6ml)和铁(2.95g，6.00当量)。这继之以在90℃下在搅拌下分数份添加nh4cl(940mg，17.57mmol，2.00当量)。在油浴中在90℃下搅拌所得溶液3小时。将固体滤出。在真空下浓缩滤液。将残余物溶解于100ml水中，接着用3x100ml乙酸乙酯萃取，用100ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈黄色固体的(z)-3-(2-氨基苯基)-2-氟丙烯酸乙酯(1.1g，60％)。ms：(esi，m/z)：210[m+h]+。
实施例8--中间体int-8：2-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑
将氢化钠(60％于矿物油中的分散液，0.665g，16.63mmol)添加至2-溴-1h-苯并[d]咪唑(2.73g，13.86mmol)于dmf(30ml)中的溶液中，并且在环境温度下搅拌反应物10分钟。添加1-溴-2-甲氧基乙烷(1.541ml，16.63mmol)，并且将反应物在环境温度下搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，并且用盐水洗涤数次。将有机层分离，并且经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物经由柱色谱在100克硅胶柱上纯化，用20-40％乙酸乙酯-己烷洗脱。将所需级分合并并浓缩以提供呈橙色油状物的2-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑(2.9g，82％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm7.54-7.67(m，2h)7.14-7.34(m，2h)4.42(t，j＝5.28hz，2h)3.67(t，j＝5.28hz，2h)3.20(s，3h)。
实施例9--中间体int-9：(e)-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酸酯盐酸盐
步骤1：合成(e)-4-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
将10ml微波小瓶用搅拌棒以及于dmf(3ml)中的(e)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯(0.206g，0.806mmol，1.0当量)、3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.200g，0.999mmol，1.2当量)、磷酸三钾(0.513g，2.42mmol，3.0当量)、(1r，2r)-n1，n2-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.115g，0.806mmol，1.0当量)和碘化铜(i)(0.0307g，0.161mmol，0.2当量)装备。在微波中使所得混合物加热至100℃，持续3小时。将应混合物用25mletoac稀释反，并且用20mlh2o洗涤。将有机层分离，并且用10mletoac萃取水层两次。合并有机层，并且通过5gsilicyclesiliamets-dmt柱过滤。在减压下移除etoac以提供0.287g、95％粗产率的(e)-4-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯。ms(esi，m/z)：375[m+h]+。
步骤2：合成(e)-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯盐酸盐。
将来自步骤1的中间体：(e)-4-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.287g，0.766mmol，1.0当量)溶解于etoac(3ml)中。添加于1，4-二噁烷(1.92ml，7.66mmol，10.0当量)中的4mhcl。在50℃下加热反应物18小时。使反应物浓缩至干燥。将残余物溶解于3ml二乙醚中并升温至35℃。在冷却至室温后，形成沉淀。通过真空过滤来收集沉淀以提供(0.094g，52％粗产率)呈浅粉色固体的(e)-3-(2-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙烯酸乙酯盐酸盐。ms(esi，m/z)：275[m+h]+。
实施例10--中间体int-10：氯化(e)-5-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-鎓
步骤1：将具有特氟龙(teflon)螺旋盖和搅拌棒的厚壁压力容器装以(e)-3-(2-溴苯基)丙烯酸甲酯(1.00g，4.15mmol，1.00当量)、叔丁基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(0.905g，4.56mmol，1.10当量)、碳酸铯(2.70g，8.3mmol，2.0当量)、乙酸钯(ii)(65mg，0.29mmol，0.07当量)和xantphos(360mg，0.62，0.14当量)。将容器放入手套箱中，并且添加无水甲苯(10ml)。将容器密封，从手套箱移除，并且在90℃下加热过夜。接着使反应混合物冷却至室温，并且用50mletoac稀释，接着用10％k2co3、1mhcl和盐水洗涤。用na2so4干燥有机相，移除溶剂，并且经由快速柱色谱在硅胶(40％etoac/己烷，rf＝0.55)上来纯化棕色油状物以提供亮黄色固体(1.00g，67％)。
步骤2：将黄色固体溶解于4mhcl/二噁烷的无水溶液中，并且搅拌24小时。使反应混合物蒸发至干燥，接着从己烷加以湿磨，并且通过过滤来分离以提供呈灰白色粉末的氯化(e)-5-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-鎓。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.76(brs，1h)，9.09(brs，1h)，7.77(d，j＝16hz，1h)，7.57(dd，j＝7.6，1.4hz，1h)，7.30(t，j＝8.2hz，1h)，7.03(d，j＝8.6hz，1h)，6.93(t，j＝7.4hz，1h)，6.39(d，j＝16.0hz，1h)，4.33(d，j＝14.8hz，2h)，3.71(s，3h)，3.52(d，j＝10.1hz，1h)，3.44(d，j＝10.1hz，1h)，3.31-3.18(m，2h)，2.12(d，j＝10.5hz，1h)，1.92(d，j＝10.5hz，1h)；13cnmr(100mhz，dmso-d6)δ166.9，147.8，142.9，130.7，129.2，124.4，120.5，117.0，116.6，58.5，57.6，56.0，51.5，48.6，34.9；lrms(esi，m/z)：c15h19n2o2的计算值：[m+h]+259.14，实测值：259.07。
类似于实施例10来制备以下中间体
表1：
实施例11--中间体int-15：氯化(e)-4-((2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-1-鎓
步骤1：将50ml玻璃压力容器装以叔丁基-4-巯基哌啶-1-甲酸酯(239mg，1.10mmol，1.10当量)和(dppf)pdcl2·dcm(41mg，0.050mmol，0.05当量)。接着将容器放入氮气氛手套箱中。在手套箱中，添加甲基-(e)-3-(2-溴苯基)丙烯酸酯(241mg，1.00mmol)和n-乙基-n，n-二异丙胺(200ul，1.1mmol，.1当量)于甲苯(3ml)中的溶液。将容器密封，并且拿出手套箱，在手套箱中将它在110℃下加热3小时。接着使反应混合物冷却至室温，并且用50mletoac和50ml水稀释。分离各层，并且将有机层用盐水洗涤，接着经na2so4干燥。移除溶剂，并且使残余物穿过小硅胶塞，用40％etoac/己烷洗脱。移除溶剂以得到粘稠残余物(328mg，87％)。
步骤2：将粘稠残余物溶解于10ml无水dcm中。接着添加间氯过氧苯甲酸(375mg，2.18mmol，2.5当量)。在室温下搅拌反应混合物16小时。在真空中移除dcm，并且将混合物分配于50mletoac与50ml10％k2co3之间。分离各层并且将有机相用盐水(1x50ml)洗涤且经na2so4干燥。过滤和溶剂移除产生白色固体(345mg，97％)，其不经进一步纯化即加以推进。
步骤6：将叔丁基-(e）-4-((2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-1-甲酸酯(345mg，0.842mmol，1.00当量)溶解于5ml无水4mhcl/二噁烷中。在室温下搅拌反应混合物24小时。使混合物蒸发至干燥，接着从己烷加以湿磨以产生呈白色粉末的氯化(e)-4-((2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)磺酰基)哌啶-1-鎓(290mg，100％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.22(brs，1h)，8.66(brs)，8.42(d，j＝16.0hz，1h)，8.06(d，j＝7.8hz，1h)，7.92(d，j＝7.8hz，1h)，7.82(t，j＝7.4hz，1h)，7.72(t，j＝7.4hz，1h)，6.67(d，j＝15.6hz，1h)，3.74(s，3h)，3.30(d，j＝12.9hz，2h)，3.56-3.52(m，1h)，2.90-2.82(m，2h)，1.92-1.89(m，2h)，1.84-1.73(m，2h)；13cnmr(100mhz，dmso-d6)δ166.0，139.7，134.8，134.5，134.3，131.4，130.7，129.5，122.8，66.3，57.7，54.9，51.8，41.5，21.5；lrms(esi，m/z)：c15h20no4s的计算值：[m+h]+310.11，实测值：309.98。
实施例12--中间体int-16：n-(3-(溴甲基)苯基)乙酰胺
步骤1：合成n-(3-(羟基甲基)苯基)乙酰胺
向50ml3颈圆底烧瓶中放置(3-氨基苯基)甲醇(1.88g，15.22mmol，1.00当量)于四氢呋喃(10ml)中的溶液和三乙胺(7.42g，73.36mmol，5.00当量)。这继之以在0℃下在搅拌下逐滴添加乙酰乙酸酯(1.63g，15.99mmol，1.09当量)。在室温下搅拌所得溶液4小时。接着将反应物通过添加30ml水来猝灭，用5x50ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩以产生呈棕色固体的n-(3-(羟基甲基)苯基)乙酰胺(2.37g，粗物质)。ms：(es，m/z)：166[m+h]+。
步骤2：合成n-(3-(溴甲基)苯基)乙酰胺
向100ml3颈圆底烧瓶中放置n-(3-(羟基甲基)苯基)乙酰胺(1.63g，9.86mmol，1.00当量)于二氯甲烷(48ml)中的溶液、三苯基磷烷(3.88g，14.79mmol，1.50当量)。这继之以在0℃下在搅拌下逐滴添加四溴甲烷(4.92g，14.82mmol，1.50当量)于acn(16ml)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液5小时。在真空下浓缩反应物。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1/1)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈粉色固体的n-(3-(溴甲基)苯基)乙酰胺(918.3mg，41％)标题化合物。
实施例13--中间体int-17：(e)-3-(2-氨基-5-氯苯基)丙烯酸乙酯
向密封管中添加2-溴-4-氯苯胺(1g，4.84mmol)、ch3cn(15ml)、et3n(10ml)和丙烯酸乙酯(0.58g，5.8mmol)。添加pd(oac)2(87mg，0.39mmol)和三邻甲苯基膦(177mg，0.58mml)，并且使混合物在110℃下加热过夜。在减压下移除溶剂，并且将残余物分配于etoac(100ml)与盐水(50ml)之间。分离各层，并且将有机层干燥并浓缩。接着通过具有6∶1至4∶1己烷/etoac的biotage快速柱纯化所得深棕色油状物以产生0.49g(43％)淡黄色固体。1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ(ppm)：7.70(d，j＝20hz，1h)，7.33(d，j＝3.2hz，1h)，7.11(dd，j＝12hz，j’＝3.2hz，1h)，6.63(d，j＝12hz，1h)，6.33(d，j＝20hz，1h)，4.24(q，j＝10hz，2h)，3.94(s，br，2h)，1.32(t，j＝10hz，3h)。lcmsrt：2.24min，m/z：226[m+1]+。
类似于实施例13来制备以下中间体：
表2：
实施例14--(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(i-506)
步骤1：合成(e)-3-(2-苯甲酰氨基苯基)丙烯酸甲酯
向25ml圆底烧瓶中放置于二氯甲烷(4ml)的苯甲酸(135mg，1.11mmol，1.30当量)、hatu(386mg，1.02mmol，1.20当量)、diea(547mg，4.23mmol，5.00当量)和(2e)-3-(2-氨基苯基)丙-2-烯酸甲酯(150mg，0.85mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将反应混合物倾入20ml水/冰中，用3x20ml二氯甲烷萃取，用50ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶4)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈黄色固体的(e)-3-(2-苯甲酰氨基苯基)丙烯酸甲酯(43.2mg，18％)。ms：(es，m/z)：282[m+h]+。
步骤2：合成(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)苯甲酰胺
向10ml密封管中放置(2e)-3-(2-苯甲酰氨基苯基)丙-2-烯酸甲酯(74mg，0.26mmol，1.00当量)于thf/meoh＝4/1(2ml)中的溶液、naoh(1mol/l，0.527ml，2.00当量)、nh2oh(50％于水中，1.04g，60.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。用hcl(2mol/l)将溶液的ph调节至6。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱，hssc18，2.1*50mm，1.8um；流动相，含0.05％三氟乙酸的水和ch3cn(在2分钟内从5％上升至95％)，保持0.6分钟；0.7ml/min；检测器，254、220nm。使收集的级分冻干以产生呈棕色固体的(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)苯甲酰胺(14.1mg，14％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.74(s，1h)，10.25(s，1h)，9.09-8.98(m，1h)，7.98(t，j＝7.2hz，2h)，7.68-7.50(m，1h)，7.48-7.32(m，3h)，6.43(d，j＝16hz，1h)。ms：(es，m/z)：282[m+h]+。
根据对于盐(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(i-506)的程序制备表3中的以下化合物或盐。
表3：
实施例15--(e)-3-氰基-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)苯甲酰胺(i-44)。
步骤1：合成(e)-3-(2-(3-氰基苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向25ml圆底烧瓶中放置3-氰基苯甲酸(162mg，1.11mmol，1.30当量)、二氯甲烷(5ml)、hatu(386mg，1.02mmol，1.20当量)、diea(547mg，4.23mmol，5.00当量)和(2e)-3-(2-氨基苯基)丙-2-烯酸甲酯(150mg，0.85mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将反应混合物倾入30ml水/冰中，用3x30ml二氯甲烷萃取，用50ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以产生呈黄色固体的(e)-3-(2-(3-氰基苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯(213mg，粗物质)。ms：(es，m/z)：307[m+h]+。
步骤2：合成(e)-3-(2-(3-氰基苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸
向25ml圆底烧瓶中放置于4ml水中的(2e)-3-[2-[(3-氰基苯)酰氨基]苯基]丙-2-烯酸甲酯(213mg，0.70mmol，1.00当量)、thf(4ml)和lioh(145mg，5.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物以移除thf。用10ml水稀释残余物。在0℃下用hcl(6mol/l)将溶液的ph值调节至5。将所得溶液用3x20ml二氯甲烷萃取，用30ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以产生呈灰白色固体的(e)-3-(2-(3-氰基苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸(220mg，粗物质)。ms：(es，m/z)：291[m-h]-。
步骤3：合成(e)-3-氰基-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)苯甲酰胺
向10ml小瓶中放置(2e)-3-[2-[(3-氰基苯)酰氨基]苯基]丙-2-烯酸(100mg，0.34mmol，1.00当量)、dma(3ml)和nmm(173mg，1.71mmol，5.00当量)。这继之以在0℃下在搅拌下逐滴添加ipcf(氯甲酸异丙酯)(41.82mg，0.34mmol，1.00当量)。在室温下搅拌混合物2小时。在0℃下在搅拌下向其中逐滴添加nh2ohhcl(26mg，0.37mmol，1.10当量)于dma(1ml)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱，xselectcshprepc18obd柱19*150mm5um13nm；流动相，含0.05％tfa的水和acn(在9分钟内从28％acn上升至60％)；检测器，254、220nm。使收集的级分冻干以产生呈粉色固体的(e)-3-氰基-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)苯甲酰胺(6.6mg，6％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.78(s，1h)，10.45(s，1h)，9.08(s，1h)，8.44(s，1h)，8.30(d，j＝4hz，1h)，8.11(d，j＝4hz，1h)，7.78(m，1h)，7.70(d，j＝4hz，1h)，7.57(d，j＝16hz，1h)，7.44-7.36(m，3h)，6.44(d，j＝15.6hz，1h)。ms：(es，m/z)：308[m+h]+。
实施例16--(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)-2-苯氧基苯甲酰胺(i-71)。
步骤1：合成(e)-3-(2-(2-苯氧基苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向10ml密封管中放置于n，n-二甲基甲酰胺(5ml)中的2-苯氧基苯甲酸(200mg，0.93mmol，1.00当量)和dmtmm(259mg，0.93mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。这继之以添加(2e)-3-(2-氨基苯基)丙-2-烯酸甲酯(662mg，3.74mmol，4.00当量)。使所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将反应混合物倾入20ml水中，用2x20ml乙酸乙酯萃取，用2x20ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以产生呈固体的(e)-3-(2-(2-苯氧基苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯(93mg，27％)。ms：(es，m/z)：374[m+h]+
步骤2：合成(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)-2-苯氧基苯甲酰胺
向10ml小瓶中放置(e)-3-(2-(2-苯氧基苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯(90mg，0.24mmol，1.00当量)、thf/meoh＝4/1(5ml)、naoh(1mol/l，0.48ml，2.00当量)、nh2oh(50％于水中，955mg，60.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。将固体滤出，通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱：xbridgec18，19*150mm，5um；流动相a：水/0.05％tfa，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：在10分钟内从30％b至70％b；254nm。使收集的级分冻干以产生呈粉色固体的(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)-2-苯氧基苯甲酰胺(61.8mg，68％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.62(s，1h)，10.16(s，1h)，9.09(d，j＝5.6hz，1h)，7.75(m，2h)，7.61-7.51(m，2h)，7.44-7.19(m，6h)，7.14-7.00(m，4h)，6.40(d，j＝15.6hz，1h)。ms：(es，m/z)：375[m+h]+
实施例17--(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-n-异丙基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(i-118)。
步骤1：合成(e)-3-(2-(异丙基氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向50ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯(150mg，0.85mmol，1.00当量)、acoh(15ml)和丙-2-酮(54mg，0.93mmol，1.10当量)。在室温下搅拌混合物1小时。向其中添加nabh3cn(160mg，2.55mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应物在真空下浓缩，用20ml水稀释，用3x20ml二氯甲烷萃取，用20ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶4)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈灰白色固体的(e)-3-(2-(异丙基氨基)苯基)丙烯酸甲酯(90mg，48％)。ms：(es，m/z)：220[m+h]+。
步骤2：合成(e)-3-(2-(n-异丙基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向10ml密封管中放置(e)-3-(2-(异丙基氨基)苯基)丙烯酸甲酯(100mg，0.46mmol，1.00当量)于吡啶(3ml)中的溶液。这继之以在0℃下逐滴添加3-(三氟甲基)苯甲酰氯(190.8mg，0.92mmol，2.00当量)。在微波中在130℃下加热最终反应混合物30分钟。接着使反应混合物冷却至室温并倾入20ml水中，用3x20ml二氯甲烷萃取，用2x20ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈黄色固体的(e)-3-(2-(n-异丙基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯(55mg，30％)。ms：(es，m/z)：392[m+h]+。
步骤3：合成(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)-n-异丙基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
向25ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-(n-异丙基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯(55mg，0.14mmol，1.00当量)、thf/meoh＝4∶1(5ml)、nh2oh(50％于水中，557mg，60.00当量)、naoh(1mol/l，0.28ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在0℃下用hcl(6mol/l)将溶液的ph调节至6。将固体滤出，通过制备型hplc用以下条件纯化粗产物：柱，hssc18，2.1x50mm，1.8um；流动相，含0.05％三氟乙酸的水和ch3cn(在2分钟内从5％上升至95％)，保持0.6分钟；0.7ml/min；254nm。使收集的级分冻干以产生呈粉色固体的(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)-n-异丙基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(6.8mg，10％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.88(s，1h)，7.60-7.22(m，9h)，6.27(d，j＝16hz，1h)，4.86-4.80(m，1h)，1.41-1.28(m，3h)，1.02-0.94(m，3h)。ms：(es，m/z)：393[m+h]+。
根据对于(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-n-异丙基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(i-118)的程序制备表4中的以下化合物。
表4：
实施例18--(e)-n-羟基-3-(2-(甲基(3-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-119)。
步骤1：合成(e)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯甲基氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向100ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯(500mg，2.82mmol，1.00当量)、n，n-二甲基甲酰胺(25ml)、碳酸钾(780mg，5.64mmol，2.00当量)和1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(742mg，3.10mmol，1.10当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。接着将反应物通过添加20ml水来猝灭，用3x20ml二氯甲烷萃取，用3x30ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈黄色油状物的(e)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯甲基氨基)苯基)丙烯酸甲酯(537mg，57％)。ms：(es，m/z)：336[m+h]+。
步骤2：合成(e)-3-(2-(甲基(3-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向10ml密封管中放置(e)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯甲基氨基)苯基)丙烯酸甲酯(20mg，0.06mmol，1.00当量)、n，n-二甲基甲酰胺(3ml)、碳酸钾(25mg，0.18mmol，3.00当量)和碘甲烷(10mg，0.07mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将反应混合物倾入20ml水中，用3x20ml乙酸乙酯萃取，用2x30ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈灰白色固体的(e)-3-(2-(甲基(3-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯(18mg，86％)。ms：(es，m/z)：350[m+h]+。
步骤3：合成(e)-n-羟基-3-(2-(甲基(3-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
向25ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-(甲基(3-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯(42mg，0.12mmol，1.00当量)、thf/meoh＝4/1(3ml)、nh2oh(50％于水中，477mg，60.00当量)、naoh(1mol/l，0.24mg，0.01mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液3小时。用hcl(6mol/l)将溶液的ph调节至6。将固体滤出，通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱，hssc18，2.1*50mm，1.8um；流动相，含0.05％三氟乙酸的水和ch3cn(在2分钟内从5％上升至80％)，保持0.6分钟；0.7ml/min；254nm。使收集的级分冻干以产生呈粉色固体的(e)-n-羟基-3-(2-(甲基(3-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(7mg，17％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.74(s，1h)，7.94(d，j＝15.6hz，1h)，7.61-7.45(m，5h)，7.30(m，1h)，7.19-7.06(m，2h)，6.47(d，j＝7.5hz，1h)，4.18(s，2h)，2.72(s，3h)。ms：(es，m/z)：351[m+h]+。
根据对于(e)-n-羟基-3-(2-(甲基(3-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-119)的程序制备表5中的以下化合物。
表5：
实施例19--(e)-3-(2-(苯甲基氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-40)。
步骤1：合成(e)-3-(2-(苯甲基氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向50ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯(100mg，0.56mmol，1.00当量)、n，n-二甲基甲酰胺(10ml)、(溴甲基)苯(96mg，0.56mmol，0.99当量)和碳酸钾(156mg，1.13mmol，2.00当量)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。接着将反应混合物倾入50ml水中，用3x50ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶1)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈黄色油状物的(e)-3-(2-(苯甲基氨基)苯基)丙烯酸甲酯(60mg，40％)。ms：(es，m/z)：268[m+h]+。
步骤2：合成(e)-3-(2-(苯甲基氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺
向100ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-(苯甲基氨基)苯基)丙烯酸甲酯(55mg，0.21mmol，1.00当量)于thf/meoh(2.5ml)中的溶液、naoh(1mol/l，0.42ml，2.00当量)、nh2oh(50％于水中，1ml，60.00当量)。在水浴中在室温下搅拌所得溶液3小时。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱：xbridgerpc18，19*150mm，5um；流动相a：水/0.05％tfa，流动相b：acn；流速：25ml/min；梯度：在2.0分钟内从5％b至95％b，保持0.6分钟，254nm。使收集的级分冻干以产生呈黄色固体的(e)-3-(2-(苯甲基氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(33.1mg，42％)。1h-nmr(dmso，400mhz)6(ppm)：10.68(br，1h)，7.80(m，1h)，7.36-7.28(m，5h)，7.22-7.19(m，1h)，7.06-7.02(m，1h)，6.58-6.54(m，1h)，6.56-6.54(m，1h)，6.31-6.27(m，1h)，4.35(s，2h)。ms：(es，m/z)：269[m+h]+。
根据对于(e)-3-(2-(苯甲基氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-40)的程序制备表6中的以下化合物。
表6：
实施例20--(e)-3-(2-((3-氰基苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-45)
步骤1：合成(e)-3-(2-(3-氰基苯甲基氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向100ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯(100mg，0.56mmol，1.00当量)于n，n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液、3-(溴甲基)苯甲腈(132mg，0.67mmol，1.20当量)和碳酸钾(156mg，1.13mmol，2.00当量)。将所得混合物在油浴中在80℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，用30ml乙酸乙酯稀释，用30ml水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶3)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈黄绿色油状物的(e)-3-(2-(3-氰基苯甲基氨基)苯基)丙烯酸甲酯(120mg，73％)。ms：(es，m/z)：293[m+h]+。
步骤2：合成(e)-3-(2-(3-氰基苯甲基氨基)苯基)丙烯酸
向10ml小瓶中放置(e)-3-(2-(3-氰基苯甲基氨基)苯基)丙烯酸甲酯(70mg，0.24mmol，1.00当量)于四氢呋喃(2ml)中的溶液和lioh(1.12ml，1m，5.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，接着在真空下浓缩。将残余物施加于具有水/0.05％tfa/acn(5％b至60％b)的c18柱上。使收集的级分浓缩以产生呈黄绿色固体的(e)-3-(2-(3-氰基苯甲基氨基)苯基)丙烯酸(43mg，65％)。ms：(es，m/z)：279[m+h]+。
步骤3：合成(e)-3-(2-(3-氰基苯甲基氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺
向10ml小瓶中放置(e)-3-(2-(3-氰基苯甲基氨基)苯基)丙烯酸(43mg，0.15mmol，1.00当量)于dma(2.5ml)中的溶液、nmm(31.2mg，0.31mmol，5.00当量)和ipcf(19mg，0.15mmol，1.00当量)。这继之以在0℃下在搅拌下逐滴添加nh2ohhcl(11.825mg，0.17mmol，1.10当量)于dma(0.5ml)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液4小时。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱，watershssc18，2.1*50mm，1.8um；流动相，流动相a：水/0.05％tfa，流动相b：acn/0.05％三氟乙酸；流速：0.7ml/min；梯度：在2.0分钟内从5％b至95％b，保持0.6分钟；检测器，254nm。使收集的级分冻干以产生呈黄色固体的(e)-3-(2-(3-氰基苯甲基氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(27.3mg，43％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.69(br，1h)，7.72-7.80(m，2h)，7.68-7.71(m，2h)，7.51-7.55(m，1h)，7.32(d，j＝8hz1h)，7.04-7.07(m，1h)，6.57-6.61(m，1h)，6.44(d，j＝8hz，1h)，6.31(d，j＝16hz，1h)，4.57(s，2h)。ms：(es，m/z)：294[m+h]+。
实施例21--(e)-3-(2-((环己基甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-55)。
步骤1：合成(e)-3-(2-(环己基甲基氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向25ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯(150mg，0.85mmol，1.00当量)和乙酸(5ml)。这继之以添加环己烷甲醛(95.3mg，0.85mmol，1.00当量)。在室温下搅拌混合物1小时。在0℃下分数份向其中添加nabh3cn(150mg，2.39mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入20ml水中，用碳酸氢钠(饱和)将溶液的ph调节至8。将所得溶液用3x50ml乙酸乙酯萃取，用3x150ml盐水洗涤，并且在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈黄色油状物的(e)-3-(2-(环己基甲基氨基)苯基)丙烯酸甲酯(107mg，46％)。ms：(es，m/z)：274[m+h]+。
步骤2：合成(e)-3-(2-(环己基甲基氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺
向25ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-(环己基甲基氨基)苯基)丙烯酸甲酯(107mg，0.39mmol，1.00当量)、meohl/thf＝1/4(3ml)、nh2oh(50％于水中，1.55g，60.00当量)、naoh(1mol/l，0.78ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。将固体滤出。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱，sunfirec1819*150；流动相，a：0.05％tfa，b：acn15-60/6分钟；检测器，254nm。使收集的级分冻干以产生呈黄色固体的(e)-3-(2-(环己基甲基氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(4.7mg，3％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.63(s，1h)，7.89(d，j＝9.6hz，1h)，7.28(d，j＝7.6hz，1h)，7.16-7.12(m，1h)，6.60-6.55(m，2h)，6.23(d，j＝15.6hz，1h)，2.92(d，j＝6.8hz，2h)，1.77(d，j＝12.4hz，2h)，1.69-1.58(m，4h)，1.23-1.09(m，3h)，0.96-0.87(m，2h)。ms：(es，m/z)：275[m+h]+。
实施例22--(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)环己烷甲酰胺(i-56)。
步骤1：合成(e)-3-(2-(环己烷甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向25ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯(150mg，0.85mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5ml)和三乙胺(255mg，2.52mmol，3.00当量)。这继之以在0℃下逐滴添加环己烷羰基氯(123.8mg，0.84mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将反应混合物倾入50ml水中，用3x50ml乙酸乙酯萃取，用1x100ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈白色固体的(e)-3-(2-(环己烷甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯(120mg，49％)。ms：(es，m/z)：288[m+h]+。
步骤2：合成(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)环己烷甲酰胺
向25ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-(环己烷甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯(120mg，0.42mmol，1.00当量)、meoh/thf(1/4)(3ml)、nh2oh(50％于水中，1.66g，60.00当量)、naoh(1mol/l，0.84ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。将固体滤出。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱，sunfirec1819*150；流动相，a：0.05％tfa，b：acn20-47/8分钟；检测器，254nm。使收集的级分冻干以产生呈白色固体的(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)环己烷甲酰胺(64.1mg，38％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.75(s，1h)，9.60(s，1h)，9.02(s，1h)，7.61-7.57(m，2h)，7.36-7.31(m，2h)，7.24-7.20(m，1h)，6.36(d，j＝16hz，1h)，2.41-2.38(m，1h)，1.85-1.64(m，5h)，1.47-1.27(m，5h)。ms：(es，m/z)：289[m+h]+。
实施例23--(e)-3-(3-氨基-3-氧代丙基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)苯甲酰胺(i-107)。
步骤1：合成(e)-3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸甲酯
向用惰性氮气氛吹扫和维持的100ml3颈圆底烧瓶中放置氢化钠(60％，880mg，36.67mmol，1.10当量)于四氢呋喃(50ml)中的溶液。这继之以在0℃下在搅拌下逐滴添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(6.05g，23.98mmol，1.20当量)于四氢呋喃(5ml)中的溶液。在0℃下搅拌所得溶液30分钟。在0℃下在搅拌下向其中逐滴添加3-甲酰基苯甲酸甲酯(3.28g，19.98mmol，1.00当量)于四氢呋喃(5ml)中的溶液。使所得溶液在室温下再反应过夜。接着将反应混合物倾入200ml水中，用2x200ml乙酸乙酯萃取，用1x500ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈无色油状物的(e)-3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸甲酯(4.2g，80％)。ms：(es，m/z)：263[m+h]+。
步骤2：合成3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯
向100ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸甲酯(4.2g，16.01mmol，1.00当量)于甲醇(50ml)中的溶液、钯/炭(10％，1g)。向以上中引入氢气氛。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。在真空下浓缩滤液以产生呈无色油状物的3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(3.7g，粗物质)，其可不经任何纯化即用于下一步骤。gcms：(ei，m/z)：264[m]。
步骤3：合成3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)苯甲酸
向50ml圆底烧瓶中放置含3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(2g，7.57mmol，1.00当量)的四氢呋喃(20ml)和lioh(900mg，37.58mmol，5.00当量)于20ml水中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应物以移除四氢呋喃。在0℃下用hcl(6mmol/l)将溶液的ph值调节至5。将所得溶液用3x20ml二氯甲烷萃取，用20ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以产生呈灰白色固体的3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)苯甲酸(600mg，32％)。ms：(es，m/z)：249[m-h]-。
步骤4：合成(e)-3-(2-(3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向25ml圆底烧瓶中放置3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)苯甲酸(650mg，2.60mmol，1.00当量)、二氯甲烷(14ml)、hatu(1185mg，976.21mmol，1.20当量)和diea(1342mg，10.38mmol，4.00当量)。在室温下搅拌所得溶液5分钟。接着添加(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯(553mg，3.12mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将反应混合物倾入20ml水中，用3x20ml乙酸乙酯萃取，用20ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以产生呈黄色油状物的(e)-3-(2-(3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯(510mg，48％)。ms：(es，m/z)：410[m+h]+。
步骤5：合成(e)-3-(3-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯基氨基甲酰基)苯基)丙酸
向10ml密封管中放置(e)-3-(2-(3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯(550mg，1.34mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(1ml)。在室温下搅拌所得溶液3小时。接着在真空下浓缩反应物，并且通过添加15ml水来稀释。将所得溶液用3x30ml乙酸乙酯萃取，用30ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以产生呈黄色油状物的(e)-3-(3-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯基氨基甲酰基)苯基)丙酸(440mg，93％)。ms：(es，m/z)：354[m+h]+。
步骤6：合成(e)-3-(2-(3-(3-氨基-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向用惰性氮气氛吹扫和维持的50ml3颈圆底烧瓶中放置(e)-3-(3-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯基氨基甲酰基)苯基)丙酸(420mg，1.19mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15ml)和1滴n，n-二甲基甲酰胺。在0℃下向以上中添加亚硫酰氯(453mg，3.00当量)。在室温下搅拌所得溶液4小时，接着在真空下浓缩。将残余物溶解于5mlthf中以产生溶液a。向另一50ml3颈圆底瓶中放置nh3oh.h2o(10ml)和四氢呋喃(10ml)，这继之以在0℃下逐滴添加溶液a。在0℃下搅拌所得溶液1小时。接着将反应物通过添加20ml水来猝灭，用3x20ml乙酸乙酯萃取，用1x30ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(2∶1)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈白色固体的(e)-3-(2-(3-(3-氨基-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯(330mg，79％)。ms：(es，m/z)：353[m+h]+。
步骤7：合成(e)-3-(3-氨基-3-氧代丙基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)苯甲酰胺
向10ml密封管中放置(e)-3-(2-(3-(3-氨基-3-氧代丙基)苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯(120mg，0.34mmol，1.00当量)、thf/meoh(4/1)(3ml)、nh2oh(50％于水中，1.1g，50.00当量)、naoh(1mol/l，0.68ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液4小时。将固体滤出。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱，xbridgeshieldrpl8obd柱，5um，19*150mm；流动相，含0.05％tfa的水和acn(在9分钟内从2％acn上升至14％，在7分钟内保持14％)；检测器，220/254nm。使收集的级分冻干以产生呈淡粉色固体的(e)-3-(3-氨基-3-氧代丙基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)苯甲酰胺(15.2mg，13％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.78(s，1h)，10.21(s，1h)，9.03(s，1h)，7.85(d，j＝11.1hz，2h)，7.70-7.58(m，2h)，7.48-7.35(m，6h)，6.80(s，1h)，6.44(d，j＝15.6hz，1h)，2.94-2.89(m，2h)，2.43(d，j＝7.5hz，2h)。ms：(es，m/z)：354[m+h]+。
实施例24--(e)-3-(2-(5，6-二氯异吲哚啉-2-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-290)。
步骤1：合成(4，5-二氯-1，2-亚苯基)二甲醇
向100ml圆底烧瓶中放置5，6-二氯异苯并呋喃-1，3-二酮(1g，4.61mmol，1.00当量)于四氢呋喃(40ml)中的溶液。这继之以在0℃下分批添加氢化铝锂(alumanelithium)(440mg，12.97mmol，2.50当量)。在60℃下搅拌所得溶液2小时。在0℃下用40ml水猝灭所得溶液。将固体滤出。将滤液用3x50ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈白色固体的(4，5-二氯-1，2-亚苯基)二甲醇(500mg，52％)标题化合物。1h-nmr(dmso300mhz，ppm)：δ7.57(s，2h)，4.48(s，4h)。
步骤2：合成1，2-双(溴甲基)-4，5-二氯苯
向100ml圆底烧瓶中放置(4，5-二氯-1，2-亚苯基)二甲醇(500mg，2.41mmol，1.00当量)于二氯甲烷(50ml)中的溶液和三溴磷烷(1.30g，4.80mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将混合物倾入50ml水/冰中。将所得溶液用3x100ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶100)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈灰白色油状物的1，2-双(溴甲基)-4，5-二氯苯(400mg，50％)。1h-nmr(cdcl3，400mhz，ppm)：δ7.48(s，2h)，4.57(s，4h)。
步骤3：合成(e)-3-(2-(5，6-二氯异吲哚啉-2-基)苯基)丙烯酸甲酯
向10ml小瓶中放置1，2-双(溴甲基)-4，5-二氯苯(186mg，0.56mmol，1.00当量)于n，n-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液、(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯(100mg，0.56mmol，1.00当量)和碳酸钾(232mg，1.67mmol，3.00当量)。在室温下搅拌所得混合物4小时。将所得溶液用15ml水稀释，用3x15ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈黄色油状物的(e)-3-(2-(5，6-二氯异吲哚啉-2-基)苯基)丙烯酸甲酯(60mg，31％)。ms：(es，m/z)：348[m+h]+。
步骤4：合成(e)-3-(2-(5，6-二氯异吲哚啉-2-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺
向10ml小瓶中放置(e)-3-(2-(5，6-二氯异吲哚啉-2-基)苯基)丙烯酸甲酯(60mg，0.17mmol，1.00当量)于thf/meoh(4∶1)(3ml)中的溶液、nh2oh(50％于水中，342mg，10.35mmol，60.00当量)和naoh(1mol/l，0.34ml，0.34mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。将固体滤出。通过制备型hplc，用以下条件纯化滤液：柱，xbridgerp185um，19*150mm；流动相，水(0.05％tfa)和mecn(在7分钟内从10％ch3cn上升至85％)；检测器，uv220/254nm。使收集的级分冻干以产生呈黄色固体的(e)-3-(2-(5，6-二氯异吲哚啉-2-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(37.1mg，46％)。1h-nmr(dmso，300mhz)δ(ppm)：10.76(s，1h)，7.67(s，3h)，7.43(d，j＝7.5hz，1h)，7.35-7.30(m，1h)，7.18(d，j＝8.1hz，1h)，6.99-6.88(m，1h)，6.33(d，j＝15.6hz，1h)，4.49(s，4h)。ms：(es，m/z)：349[m+h]+。
实施例25--(e)-3-(2-((3-(3-氨基-3-氧代丙基)苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-53)。
步骤1：合成3-(3-(溴甲基)苯基)丙酸叔丁酯
向用惰性氮气氛吹扫和维持的250ml圆底烧瓶中放置含双(丙烷-2-基)胺(2.02g，19.96mmol，0.91当量)的四氢呋喃(50ml)。这继之以在-78℃下在搅拌下逐滴添加n-buli(8ml，20mmol，2.5m)。在-78℃下搅拌所得溶液30分钟。在-78℃下在搅拌下向其中逐滴添加乙酸叔丁酯(2.32g，19.97mmol，0.91当量)。在-78℃下搅拌所得溶液10分钟。在-78℃下在搅拌下向混合物中逐滴添加1，3-双(溴甲基)苯(5.8g，21.97mmol，1.00当量)和2-[双(丙烷-2-基)磷酰基]丙烷(710mg，4.03mmol，0.18当量)于四氢呋喃(20ml)中的溶液。在相同温度下搅拌所得溶液30分钟，并且在室温下再搅拌3小时。接着将反应物通过添加50ml水来猝灭，用3x50ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶1)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈无色油状物的3-(3-(溴甲基)苯基)丙酸叔丁酯(3g，46％)。
步骤2：合成(e)-3-(2-(3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)苯甲基氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向100ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯(350mg，1.98mmol，1.18当量)、n，n-二甲基甲酰胺(7ml)、碳酸钾(480mg，3.47mmol，2.08当量)和3-(3-(溴甲基)苯基)丙酸叔丁酯(500mg，1.67mmol，1.00当量)。将所得混合物在40℃下搅拌过夜。接着将反应物通过添加30ml水来猝灭，用3x100ml乙酸乙酯萃取，用2x100ml水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈黄色油状物的(e)-3-(2-(3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)苯甲基氨基)苯基)丙烯酸甲酯(0.4g，61％)。ms：(es，m/z)：396[m+h]+。
步骤3：合成(e)-3-(3-((2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯基氨基)甲基)苯基)丙酸
向100ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-(3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)苯甲基氨基)苯基)丙烯酸甲酯(500mg，1.26mmol，1.00当量)、二氯甲烷(8ml)和三氟乙酸(8ml)。在室温下搅拌所得溶液3小时，接着在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶3)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈黄色油状物的(e)-3-(3-((2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯基氨基)甲基)苯基)丙酸(260mg，61％)。ms：(es，m/z)：340[m+h]+。
步骤4：合成(e)-3-(2-(3-(3-氨基-3-氧代丙基)苯甲基氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向100ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(3-((2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯基氨基)甲基)苯基)丙酸(230mg，0.68mmol，1.00当量)、甲醇(18ml)、nh4cl(63mg，1.18mmol，1.74当量)、三乙胺(50mg，0.49mmol，0.73当量)和dmtmm(240mg，0.87mmol，1.28当量)。在室温下搅拌所得溶液4小时。将所得混合物在真空下浓缩，并且在50ml水中稀释。将所得溶液用3x50ml二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈黄色油状物的(e)-3-(2-(3-(3-氨基-3-氧代丙基)苯甲基氨基)苯基)丙烯酸甲酯(180mg，78％)。ms：(es，m/z)：339[m+h]+。
步骤5：合成(e)-3-(2-((3-(3-氨基-3-氧代丙基)苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺
向10ml小瓶中放置含(e)-3-(2-(3-(3-氨基-3-氧代丙基)苯甲基氨基)苯基)丙烯酸甲酯(100mg，0.30mmol，1.00当量)的thf/meoh(4/1)(2.5ml)、nh2oh(50％于水中，520mg，15.74mmol，53.28当量)、naoh(1mol/l，0.6ml，0.6mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱，watershssc18，2.1*50mm，1.8um；流动相a：水/0.05％tfa，流动相b：acn/0.05％tfa，b：acn；流速：0.7ml/min；梯度：在2.0分钟内从5％b至95％b，保持0.6分钟；254nm。使收集的级分冻干以产生呈黄色固体的(e)-3-(2-((3-(3-氨基-3-氧代丙基)苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(42.5mg，42％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.67(br，1h)，7.77(d，1h，j＝11.6hz)，7.38-7.03(m，7h)，6.76-6.27(m，4h)，4.30(s，2h)，2.79-2.75(m，2h)，2.35-2.30(m，2h)。ms：(es，m/z)：340[m+h]+。
实施例26--(e)-3-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酰胺(i-108)。
步骤1：合成3-氮杂螺[5.5]十一烷-3，9-二甲酸3-叔丁酯9-甲酯
向用惰性氮气氛吹扫和维持的50ml3颈圆底烧瓶中放置3-[(叔丁氧基)羰基]-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸(540mg，1.82mmol，1.00当量)于thf/meoh＝4/1(10ml)中的溶液。这继之以在0℃下在搅拌下逐滴添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2m，1.36ml，1.50当量)。将所得溶液在0℃下搅拌过夜。在真空下浓缩反应物，并且将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶4)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈无色油状物的3-氮杂螺[5.5]十一烷-3，9-二甲酸酯(525mg，93％)。ms：(es，m/z)：312[m+h]+。
步骤2：合成3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸甲酯
向50ml圆底烧瓶中放置3-氮杂螺[5.5]十一烷-3，9-二甲酸3-叔丁酯9-甲酯(525mg，1.69mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(2ml)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物。将残余物用50ml碳酸氢钠(1m水溶液)稀释，接着用3x50ml二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以产生呈黄色油状物的3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸甲酯(370mg，粗物质)，其可在进行任何纯化下用于下一步骤。ms：(es，m/z)：212[m+h]+。
步骤3：合成(e)-3-(2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸甲酯
向用惰性氮气氛吹扫和维持的30ml密封管中放置3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸甲酯(211mg，1.00mmol，1.00当量)于甲苯(4ml)中的溶液、(e)-3-(2-溴苯基)丙烯酸叔丁酯(566mg，2.00mmol，2.00当量)、pd2(dba)3.chcl3(51.75mg，0.05mmol，0.05当量)、xantphos(57.9mg，0.10mmol，0.10当量)和cs2co3(815mg，2.50mmol，2.50当量)。将所得混合物在105℃下搅拌过夜。使反应物冷却至室温并在真空下浓缩。接着将残余物通过添加50ml水来稀释，用3x50ml乙酸乙酯萃取，用100ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈黄色油状物的(e)-3-(2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸甲酯(240mg，58％)。ms：(es，m/z)：414[m+h]+。
步骤4：合成(e)-3-(2-(9-氨基甲酰基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丙烯酸叔丁酯
向50ml密封管中放置(e)-3-(2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸甲酯(230mg，0.56mmol，1.00当量)、含7mnh3的meoh(20ml)。在90℃下搅拌所得溶液72小时。使所得混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物施加于具有二氯甲烷/甲醇(10∶1)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈黄色油状物的(e)-3-(2-(9-氨基甲酰基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丙烯酸叔丁酯(100mg，粗物质)。ms：(es，m/z)：399[m+h]+。
步骤5：合成(e)-3-(2-(9-氨基甲酰基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丙烯酸
向10ml小瓶中放置(e)-3-(2-(9-氨基甲酰基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丙烯酸叔丁酯(100mg，0.25mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(1ml)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应物。将残余物施加于具有二氯甲烷/甲醇(10∶1)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈黄色油状物的(e)-3-(2-(9-氨基甲酰基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丙烯酸(60mg，70％)。ms：(es，m/z)：343[m+h]+。
步骤6：合成(e)-3-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酰胺
向10ml小瓶中放置(e)-3-(2-(9-氨基甲酰基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丙烯酸(60mg，0.18mmol，1.00当量)于dma(3ml)中的溶液和nmm(88.6mg，0.88mmol，5.00当量)。这继之以在0℃下在搅拌下逐滴添加ipcf(21.58mg，0.18mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。向以上中添加nh2ohhcl(13.5mg，0.20mmol，1.10当量)于dma(1ml)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱，xbridgerpc18，19*150mm，5um；流动相，含0.05％三氟乙酸的水和ch3cn(在8分钟内从5％上升至36％)；检测器，254、220nm。使收集的级分冻干以产生呈淡黄色固体的(e)-3-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酰胺(15mg，18％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：7.70(d，j＝16hz，1h)，7.47(d，j＝8hz，1h)，7.30(d，j＝7.2hz，1h)，7.12(d，j＝8hz，1h)，7.06-7.04(m，1h)，6.40(d，j＝16hz，1h)，2.82(br，4h)，2.08-2.01(m，1h)，1.74(d，j＝13.2hz，2h)，1.65(br，2h)，1.54-1.48(m，6h)，1.11-1.10(br，2h)。ms：(es，m/z)：358[m+h]+。
实施例27--(e)-n-羟基-3-(2-(哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-57)。
步骤1：合成(e)-3-(2-(哌啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
向用惰性氮气氛吹扫和维持的10ml密封管中放置含(2e)-3-(2-溴苯基)丙-2-烯酸甲酯(150mg，0.62mmol，2.00当量)的甲苯(5ml)、哌啶(27mg，0.32mmol，1.00当量)、pd(dba)3.chcl3(16mg，0.05当量)、xantphos(18mg，0.03mmol，0.10当量)和cs2co3(305mg，0.94mmol，3.00当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。接着使反应混合物冷却，并且倾入30ml水中，用3x20ml二氯甲烷萃取，用50ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈白色固体的(e)-3-(2-(哌啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯(148mg，粗物质)。ms：(es，m/z)：246[m+h]+。
步骤2：合成(e)-n-羟基-3-(2-(哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
向25ml圆底烧瓶中放置(2e)-3-[2-(哌啶-1-基)苯基]丙-2-烯酸甲酯(45mg，0.18mmol，1.00当量)、thf/meoh(4/1)(3ml)、nh2oh(50％于水中，0.61ml，50.00当量)、naoh(1mol/l，0.37ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液3小时。用hcl(6mol/l)将溶液的ph值调节至6。在真空下浓缩所得混合物。并且通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19*150mm；流动相，含0.05％tfa的水和acn(在7分钟内从5％acn上升至66％)；检测器，220/254nm。使收集的级分冻干以产生呈粉色固体的(e)-n-羟基-3-(2-(哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(11.9mg，18％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.78(s，1h)，7.73(d，j＝15.9hz，1h)，7.56(d，j＝3.9hz，1h)，7.49-7.39(m，1h)，7.35-7.02(m，2h)，6.41(d，j＝15.9hz，1h)，2.78(d，j＝29.4hz，4h)，1.68-1.54(m，6h)。ms：(es，m/z)：247[m+h]+。
根据对于(e)-n-羟基-3-(2-(哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-57)的程序制备表7中的以下化合物。
表7：
实施例28--(e)-n-羟基-3-(2-(哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(i-59)
步骤1：合成(e)-3-(2-(哌嗪-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
向10ml密封管中放置4-[2-[(1e)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.26mmol，1.00当量)、二氯甲烷(4ml)、三氟乙酸(1ml)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将反应物在真空下浓缩，并且通过添加20ml水来稀释。用碳酸钾将ph调节至9。将所得溶液用3x20ml二氯甲烷萃取，用30ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以产生呈灰白色固体的(e)-3-(2-(哌嗪-1-基)苯基)丙烯酸甲酯(60mg，94％)。ms：(es，m/z)：247[m+h]+。
步骤2：合成(e)-n-羟基-3-(2-(哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
向25ml圆底烧瓶中放置(e)-甲基3-(2-(哌嗪-1-基)苯基)丙烯酸甲酯(60mg，0.24mmol，1.00当量)、thf/meoh(4/1)(3ml)、nh2oh(50％于水中，0.81ml，50.00当量)、naoh(1mol/l，0.49ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液4小时。用hcl(6mol/l)将ph调节至6。在真空下浓缩反应物，并且通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19*150mm；流动相，含0.05％tfa的水和acn(在7分钟内从5％acn上升至66％)；检测器，220/254nm。使收集的级分冻干以产生呈灰白色固体的(e)-n-羟基-3-(2-(哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(23.8mg，27％)。1h-nmr(dmso，300mhz)δ(ppm)：10.81(s，1h)，9.00(d，j＝19.2hz，1h)，8.85(s，2h)，7.80-7.60(m，1h)，7.52(d，j＝7.5hz，1h)，7.45-7.35(m，1h)，7.25-7.03(m，2h)，6.47(d，j＝15.6hz，1h)，3.51-3.30(m，4h)，3.03(d，j＝19.5hz，4h)。ms：(es，m/z)：248[m-cf3cooh+h]+。
根据对于盐(e)-n-羟基-3-(2-(哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(i-59)的程序制备表8中的以下化合物或盐。
表8：
实施例29--(e)-(2-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-5，5-二氧桥-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)氨基甲酸苯甲酯(i-114)。
步骤1：合成7-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯5，5-二氧化物
向用惰性氮气氛吹扫和维持的50ml3颈圆底烧瓶中放置7-氨基-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯5，5-二氧化物(300mg，1.09mmol，1.00当量)、四氢呋喃(25ml)和tea(218mg，2.15mmol，2.00当量)。这继之以在0℃下在搅拌下逐滴添加cbz-cl(278.8mg，1.63mmol，1.50当量)。将所得溶液在0℃下搅拌过夜，持续3小时。接着将反应物倾入50ml盐水中，用3x50ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈白色固体的7-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯5，5-二氧化物(380mg，85％)。ms：(es，m/z)：411[m+h]+。
步骤2：合成(5，5-二氧桥-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)氨基甲酸苯甲酯
向25ml圆底烧瓶中放置7-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯5，5-二氧化物(380mg，0.93mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(5ml)。在室温下搅拌所得溶液3小时，接着在真空下浓缩。接着用20ml水稀释残余物。用饱和k2co3水溶液将ph调节至8。将所得溶液用3x50ml二氯甲烷萃取，用50ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以产生呈黄色油状物的(5，5-二氧桥-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)氨基甲酸苯甲酯(270mg，94％)。ms：(es，m/z)：311[m+h]+。
步骤3：合成(e)-3-(2-(7-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-5，5-二氧桥-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)丙烯酸甲酯
向用惰性氮气氛吹扫和维持的30ml密封管中放置含(5，5-二氧桥-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)氨基甲酸苯甲酯(270mg，0.87mmol，1.00当量)的甲苯(6ml)、(2e)-3-(2-溴苯基)丙-2-烯酸甲酯(449mg，1.86mmol，2.00当量)、pd2(dba)3.chcl3(49mg，0.05当量)、cs2co3(766mg，2.35mmol，2.50当量)和xantphos(4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨)(55mg，0.10mmol，0.10当量)。将所得混合物在油浴中在105℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温，在真空下浓缩，并且通过添加50ml水来稀释。将所得溶液用3x50ml乙酸乙酯萃取，用100ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶3)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈黄色油状物的(e)-3-(2-(7-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-5，5-二氧桥-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)丙烯酸甲酯(400mg，98％)。ms：(es，m/z)：471[m+h]+。
步骤4：合成(e)-(2-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-5，5-二氧桥-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)氨基甲酸苯甲酯
向10ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-(7-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-5，5-二氧桥-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)丙烯酸甲酯(60mg，0.13mmol，1.00当量)、meoh/thf(1/4)(3ml)、nh2oh(50％于水中，506mg，60.00当量)、naoh(1mol/l，0.26ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。用hcl(6mol/l)将ph调节至7。在真空下浓缩所得混合物。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱，xbridgec18，19*150mm，5um；流动相a，水/0.05％tfa；流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：在8分钟内10-15％b；254nm。使收集的级分冻干以产生呈黄色固体的(e)-(2-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-5，5-二氧桥-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)氨基甲酸苯甲酯(15.7mg，26％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.72(s，1h)，7.71(s，1h)，7.49(d，j＝15.6hz，1h)，7.39-7.31(m，6h)，7.27-7.23(m，1h)，6.88-6.85(m，1h)，6.621(d，j＝8hz，1h)，6.21(d，j＝15.6hz，1h)，5.08-5.00(m，2h)，4.25(d，j＝8.8hz，2h)，4.15-4.10(m，1h)，3.98(d，j＝8.8hz，2h)，3.62-3.57(m，4h)，3.11-3.06(m，1h)，2.75-2.70(m，1h)，2.37-2.32(m，1h)。ms：(es，m/z)：472[m+h]+。
实施例30--(e)-3-(2-(7-氨基-5，5-二氧桥-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(i-117)。
步骤1：合成(e)-3-(2-(7-氨基-5，5-二氧桥-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)丙烯酸甲酯
向10ml小瓶中放置(e)-3-(2-(7-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-5，5-二氧桥-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)丙烯酸甲酯(100mg，0.21mmol，1.00当量)、乙腈(2ml)和碘代三甲基甲硅烷(0.4ml，10.00当量)。在室温下搅拌所得溶液5分钟。接着将反应物通过在0℃下添加0.5mltea来猝灭，然后用30ml水稀释。将所得溶液用3x30ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过制备型tlc，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)纯化残余物以产生呈绿色油状物的(e)-3-(2-(7-氨基-5，5-二氧桥-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)丙烯酸甲酯(50mg，70％)。ms：(es，m/z)：337[m+h]+。
步骤2：合成(e)-3-(2-(7-氨基-5，5-二氧桥-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
向10ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-(7-氨基-5，5-二氧桥-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)丙烯酸甲酯(50mg，0.15mmol，1.00当量)、meoh/thf(1/4)(2ml)、nh2oh(50％于水中，590mg，60.00当量)、naoh(1mol/l，0.3ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。将固体滤出。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱，sunfirec1819*150；流动相，a：0.05％tfa，b：acn10-23/6分钟；检测器，254nm。使收集的级分冻干以产生呈黄色固体的(e)-3-(2-(7-氨基-5，5-二氧桥-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(12.0mg，18％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.67(s，1h)，9.42-9.27(br，2h)，8.97(s，1h)，7.67(d，j＝15.2hz，1h)，7.33(d，j＝7.2hz，1h)，7.26-7.19(m，1h)，6.78-6.66(m，2h)，6.29(d，j＝15.2hz，1h)，5.95-5.89(m，1h)，4.52(s，1h)，3.85-3.77(m，2h)，3.68-3.46(m，4h)，2.49-2.26(m，1h)。ms：(es，m/z)：338[m+h]+
实施例31--(e)-2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-n-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(ii-36)。
2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)-n-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
步骤1：合成(e)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)丙烯酸叔丁酯
向10ml密封管中放置含(e)-2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酸(400mg，1.61mmol，1.00当量)的n，n-二甲基甲酰胺(4ml)和dmt-mm(447mg，1.00当量)。在室温下搅拌所得溶液20分钟。接着添加3-(三氟甲基)苯胺(368mg，2.28mmol，1.40当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将反应混合物倾入20ml水中，用3x20ml乙酸乙酯萃取，用2x20ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶4)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈白色固体的(e)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)丙烯酸叔丁酯(323mg，51％)。ms：(es，m/z)：392[m+h]+。
步骤2：合成(e)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)丙烯酸
向25ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)丙烯酸叔丁酯(323mg，0.83mmol，1.00当量)、二氯甲烷(4ml)和三氟乙酸(1ml)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩反应物，并且用20ml水稀释。用3x20ml乙酸乙酯萃取所得溶液，用1x10ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以产生呈白色固体的(e)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)丙烯酸(300mg，88％)。ms：(es，m/z)：336[m+h]+。
步骤3：合成(e)-2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-n-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
向10ml密封管中放置含(e)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)丙烯酸(200mg，0.60mmol，1.00当量)的dma(5ml)、nmm(301mg，2.98mmol，5.00当量)。这继之以在0℃下在搅拌下逐滴添加ipcf(367mg，5.00当量)。在0℃下搅拌所得溶液5分钟，接着添加nh2ohhcl(209mg，5.00当量)于dma(2ml)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱：xsunfirec18，19*150mm，5um；流动相a：水/0.05％tfa，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：在8分钟内从25％b至50％b；254nm。使收集的级分冻干以产生呈粉色固体的(e)-2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-n-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(12.9mg，5％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.80(s，2h)，9.03(d，j＝5.2hz，1h)，8.24(s，1h)，7.94(d，j＝8hz，1h)，7.71(d，j＝15.6hz，1h)，7.65-7.61(m，1h)，7.59-7.51(m，3h)，7.48(d，j＝8.4hz，2h)，6.47(d，j＝15.6hz，1h)。ms：(es，m/z)：351[m+h]+。
根据对于(e)-2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)-n-(3-(三氟甲基)苯-1-基)苯甲酰胺(1-36)的程序制备表9中的以下化合物。
表9：
实施例32--(e)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-(3-羟基丙基)苯甲酰胺(i-49)。
步骤1：合成3-(3-溴苯基)丙-1-醇
向用惰性氮气氛吹扫和维持的250ml3颈圆底烧瓶中放置3-(3-溴苯基)丙酸(5g，21.83mmol，1.00当量)于thf(50ml)中的溶液。这继之以在0℃下在搅拌下逐滴添加硼烷四氢呋喃络合物溶液(1mol/l，75ml，74.22mmol，3.40当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入150mlhcl(1mol/l)中，用3x200mldcm萃取，用300ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有dcm/meoh(10∶1)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以提供呈无色油状物的3-(3-溴苯基)丙-1-醇(1.3g，28％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：7.41-7.20(m，4h)，4.51-4.48(t，1h)，3.41-3.34(m，2h)，2.67-2.59(m，2h)，1.73-1.66(m，2h)。
步骤2：合成3-(3-羟基丙基)苯甲酸
向用惰性氮气氛吹扫和维持的100ml3颈圆底烧瓶中放置含3-(3-溴苯基)丙-1-醇(310mg，1.44mmol，1.00当量)的thf(10ml)。这继之以在-78℃下在搅拌下逐滴添加正丁基锂(2.5mol/l于thf中，1.22ml，3.05mmol，2.10当量)。在-78℃下搅拌1小时之后，添加干冰。在室温下搅拌所得溶液3小时。在0℃下用hcl(1mol/l)将溶液的ph值调节至6。在真空下浓缩所得混合物。将残余物溶解于30mldcm/meoh(10/1)中，并且搅拌片刻。进行过滤。在真空下浓缩滤液以产生呈淡黄色固体的3-(3-羟基丙基)苯甲酸(690mg，粗物质)，其可不经任何纯化即用于下一步骤。ms：(es，m/z)：181[m+h]+。
步骤3：合成(2e)-3-(2-[[3-(3-羟基丙基)苯]酰氨基]苯基)丙-2-烯酸甲酯
向25ml圆底烧瓶中放置含3-(3-羟基丙基)苯甲酸(180mg，1.00mmol，1.00当量)的二氯甲烷(3ml)。接着在0℃下添加diea(258.48mg，2.00mmol，2.00当量)和dmc(氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓)(202.86mg，1.2mmol，1.20当量)。在室温下搅拌5分钟之后，添加(2e)-3-(2-氨基苯基)丙-2-烯酸甲酯(177mg，1.00mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加2ml水来猝灭反应物，并且用3x5ml二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于硅胶柱上，并且用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱。使收集的级分浓缩以产生呈黄色固体的(2e)-3-(2-[[3-(3-羟基丙基)苯]酰氨基]苯基)丙-2-烯酸甲酯(55.9mg，16％)。ms：(es，m/z)：340[m+h]+。
步骤4：合成n-[2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基1-3-(3-羟基丙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向25ml圆底烧瓶中放置(2e)-3-(2-[[3-(3-羟基丙基)苯]酰氨基]苯基)丙-2-烯酸甲酯(55.9mg，0.16mmol，1.00当量)、meoh/thf(1/4)(1ml)，接着在0℃下添加naoh(1mol/l，0.33ml，0.33mmol，2.00当量)和nh2oh(50％于h2o中，544.2mg，16.48mmol，50.00当量)。在室温下搅拌1小时之后，用水/冰浴使温度冷却至0℃，并且用hcl(6mol/l)将ph调节至6。通过制备型hplc，用以下条件纯化混合物：柱，watershssc18；1.8um，2.1*50mm；流动相，含0.05％tfa的水和ch3cn(在10分钟内从20％ch3cn上升至60.0％)；检测器，254nm。使收集的级分冻干以产生呈灰白色固体的n-[2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基]-3-(3-羟基丙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(2.9mg，4％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.76(s，1h)，10.21(s，1h)，9.97-9.01(m，1h)，7.84-7.25(m，9h)，6.45-6.40(d，j＝16hz，1h)，3.47-3.34(m，2h)，2.74-2.69(m，2h)，1.83-1.73(m，2h)。ms：(es，m/z)：341[m+h]+
实施例33--(e)-3-(2-(((6-(3-氨基-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-385)
步骤1：合成(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸叔丁酯
向用惰性氮气氛吹扫和维持的150ml密封管中放置2-溴苯胺(10g，58.13mmol，1.00当量)、水(1ml)、tea(17.75g，175.41mmol，3.00当量)、pd(dppf)cl2.ch2cl2(2.39g，2.90mmol，0.05当量)和丙-2-烯酸叔丁酯(7.5g，58.52mmol，1.00当量)于dmf(60ml)中的溶液。将所得溶液在100℃下搅拌过夜。接着使反应混合物冷却至室温，并且倾入100ml盐水中。用5x50ml乙酸乙酯萃取所得溶液，用100ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。将残余物溶解于30mldcm/meoh(10/1)中，并且搅拌片刻。进行过滤。收集滤液并浓缩以产生呈淡黄色固体的(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸叔丁酯(10g，78％)。ms：(es，m/z)：220[m+h]+。
步骤2：合成(e)-3-(2-(((6-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸叔丁酯
向50ml圆底烧瓶中放置含(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸叔丁酯(204.2mg，0.93mmol，1.00当量)的ch3cn(5ml)、碳酸钾(383.6mg，2.78mmol，2.00当量)和碘化钾(461.5mg，2.78mmol，2.00当量)。接着逐滴添加3-[2-(氯甲基)-1h-1，3-苯并二唑-6-基]丙酸甲酯(350mg，1.39mmol，1.00当量)。在40℃下搅拌所得溶液5小时。接着通过添加20mlh2o来猝灭反应物。用3x20mldcm萃取所得溶液，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1/1)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈黄色固体的(e)-3-(2-(((6-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸叔丁酯(190mg，31％)。ms：(es，m/z)：436[m+h]+。
步骤3：合成(e)-3-(2-(((6-(3-氨基-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸叔丁酯
向25ml密封管中放置(e)-3-(2-(((6-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸叔丁酯(190mg，0.44mmol，1.00当量)以及nh3于meoh中的溶液(7mol/l，15ml)。在80℃下搅拌所得溶液2天。使反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将粗产物施加于具有乙酸乙酯/石油醚的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈黄色固体的(e)-3-(2-(((6-(3-氨基-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸叔丁酯(125mg，68％)。ms：(es，m/z)：421[m+h]+
步骤4：合成(e)-3-(2-(((6-(3-氨基-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸
向25ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-(((6-(3-氨基-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸叔丁酯(100mg，0.24mmol，1.00当量)和tfa/dcm(1/2，3ml)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩反应物。将残余物溶解于2mlh2o中，并且在0℃下用na2co3(饱和水溶液)将ph调节至4。通过制备型hplc，用以下条件纯化混合物：柱，c18硅胶；流动相a：含0.05％tfa的h2o，流动相b：acn；梯度：在30分钟内0％-58％b；检测器，uv254nm。在真空下浓缩收集的级分以产生呈黄色固体的(e)-3-(2-(((6-(3-氨基-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸(65mg，75％)。ms：(es，m/z)：365[m+h]+。
步骤5：合成(e)-3-(2-(((6-(3-氨基-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺
向8ml小瓶中放置含(e)-3-(2-(((6-(3-氨基-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸(33mg，0.09mmol，1.00当量)的dma(1ml)、nmm(9mg，0.09mmol，1.00当量)和ipcf(11mg，0.09mmol，1.00当量)，并且在室温下搅拌15分钟，接着添加nh2ohhcl(12.4mg，0.18mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过制备型hplc，用以下条件纯化混合物：柱：xbridgec18，19*150mm，5um；流动相a：h2o/0.05％tfa，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：在8分钟内10-15％b；254nm。使收集的级分冻干以产生呈黄色油状物的(e)-3-(2-(((6-(3-氨基-3-氧代丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(8.2mg，18％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.73(s，1h)，7.86-7.81(m，1h)，7.60-7.59(d，j＝4hz，2h)，7.50(s，1h)，7.41-7.38(m，2h)，7.31-7.29(m，2h)，7.16-7.10(m，1h)，6.76-6.69(m，2h)，6.54-6.48(d，2h)，6.48-6.38(m，1h)，4.79(s，2h)，2.97-2.92(t，2h)，2.42-2.37(t，2h)。ms：(es，m/z)：380[m+h]+。
实施例34--(e)-n-羟基-3-(2-(((6-(3-羟基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-116)
步骤1：合成(e)-甲基3-(4-氨基-3-硝基苯基)丙烯酸甲酯
向用惰性氮气氛吹扫和维持的150ml密封管中放置4-溴-2-硝基苯胺(10g，46.08mmol，1.00当量)、dmf(60ml)、pd(dppf)cl2.ch2cl2(1.89g，2.30mmol，0.05当量)、h2o(1ml)、tea(19.4ml，138.24mmol，3.00当量)和丙-2-烯酸甲酯(8.4ml，92.16mmol，2.00当量)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，并且倾入100ml盐水中。用5x50ml乙酸乙酯萃取所得溶液，用100ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。将残余物溶解于30mldcm/meoh(10/1)中，并且搅拌片刻。进行过滤。收集滤液并浓缩以产生呈黄绿色固体的(e)-甲基3-(4-氨基-3-硝基苯基)丙烯酸甲酯(5.6g，55％)。ms：(es，m/z)：223[m+h]+。
步骤2：合成3-(3，4-二氨基苯基)丙酸甲酯
向250ml圆底烧瓶中放置(e)-甲基3-(4-氨基-3-硝基苯基)丙烯酸甲酯(850mg，3.83mmol，1.00当量)、hoac(1ml)和pd/c(10％，170mg)于meoh(150ml)中的溶液。向以上中引入h2(g)氛围。在室温下搅拌所得溶液1小时。将固体滤出。在真空下浓缩滤液。将粗产物施加于硅胶柱上，并且用乙酸乙酯/石油醚(0-100％)洗脱。使收集的级分浓缩以提供呈黄色油状物的3-(3，4-二氨基苯基)丙酸甲酯(460mg，62％)。ms：(es，m/z)：195[m+h]+。
步骤3：合成3-(2-(氯甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)丙酸甲酯
向100ml圆底烧瓶中放置3-(3，4-二氨基苯基)丙酸甲酯(460mg，2.37mmol，1.00当量)、dcm(10ml)、对甲苯磺酸(40.8mg，0.24mmol，0.10当量)和2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(1095mg，7.08mmol，3.00当量)的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加20mlh2o来猝灭反应物。用3x20mldcm萃取所得溶液，经无水na2so4干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物施加于硅胶柱上，并且用乙酸乙酯/石油醚洗脱。使收集的级分浓缩以产生呈黄色固体的3-(2-(氯甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)丙酸甲酯(650mg，109％)。ms：(es，m/z)：253[m+h]+。
步骤4：合成3-(2-(((2-溴苯基)氨基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)丙酸甲酯
向100ml圆底烧瓶中放置碳酸钾(711.8mg，5.15mmol，2.00当量)、kl(428.1mg，2.57mmol，1.00当量)、2-溴苯胺(882mg，5.16mmol，2.00当量)、ch3cn(40ml)。接着逐滴添加3-(2-(氯甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)丙酸甲酯(650mg，2.57mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得混合物3小时。将固体滤出。在真空下浓缩滤液。用20mlh2o稀释残余物。用3x20mldcm萃取所得溶液，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。将粗产物施加于硅胶柱上，并且用乙酸乙酯/石油醚(30％-80％)洗脱。使收集的级分浓缩以产生呈黄色油状物的3-(2-(((2-溴苯基)氨基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)丙酸甲酯(370mg，37％)。ms：(es，m/z)：388[m+h]+。
步骤5：合成3-(2-(((2-溴苯基)氨基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)丙-1-醇
向50ml圆底烧瓶中放置3-(2-(((2-溴苯基)氨基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)丙酸甲酯(370mg，0.95mmol，1.00当量)于thf(5ml)中的溶液。这继之以在0℃下添加lialh4(72.66mg，1.91mmol，2.00当量)。在0℃下搅拌所得溶液5分钟。接着通过依序添加0.07mlh2o/0.07mlnaoh(1mol/l于h2o中)/0.21mlh2o来猝灭反应物。搅拌混合物10分钟。将固体滤出。在约20℃下在真空下浓缩滤液。将粗产物施加于硅胶柱上，并且用dcm/meoh(0-15％)洗脱。使收集的级分浓缩以产生呈淡黄色油状物的3-(2-(((2-溴苯基)氨基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)丙-1-醇(300mg，87％)。ms：(es，m/z)：360[m+h]+。
步骤6：合成2-(((2-溴苯基)氨基)甲基)-6-(3-羟基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯
向100ml圆底烧瓶中放置3-(2-(((2-溴苯基)氨基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)丙-1-醇(300mg，0.83mmol，1.00当量)、tea(253mg，2.51mmol，3.00当量)于dcm(10ml)中的溶液。接着在0℃下添加二碳酸二叔丁酯(271mg，1.25mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩反应物。将粗产物施加于硅胶柱上，并且用乙酸乙酯/石油醚(0-50％)洗脱。使收集的级分浓缩以产生呈灰白色固体的2-(((2-溴苯基)氨基)甲基)-6-(3-羟基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(290mg，75％)。ms：(es，m/z)：460[m+h]+。
步骤7：合成(e)-3-(2-(((6-(3-羟基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向用惰性氮气氛吹扫和维持的10ml密封管中放置2-(((2-溴苯基)氨基)甲基)-6-(3-羟基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.33mmol，1.00当量)于dmf(2ml)中的溶液、pd(dppf)cl2.ch2cl2(13.3mg，0.016mmol，0.05当量)、h2o(0.03ml)、tea(98.8mg，0.98mmol，3.00当量)和丙-2-烯酸甲酯(28.96mg，0.34mmol，1.00当量)。将所得混合物在100℃下搅拌过夜。在真空下浓缩反应物。通过快速色谱法，用以下条件纯化粗产物：柱，c18硅胶；流动相a：含0.05％tfa的水，流动相b：acn；梯度：在45分钟内5％-88％b；检测器，uv254nm。使收集的级分浓缩以产生呈黄色固体的(e)-3-(2-(((6-(3-羟基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯(50mg，35％)。ms：(es，m/z)：366[m+h]+。
步骤8：合成(e)-n-羟基-3-(2-(((6-(3-羟基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
向25ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-(((6-(3-羟基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯(44mg，0.12mmol，1.00当量)于thf/meoh(4/1)(2ml)中的溶液。这继之以在0℃下添加nh2oh(50％于水中，119.3mg，7.2mmol，60.00当量)和naoh(1mol/l，0.24ml，0.24mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时，在0℃下用hcl(2mol/l)将ph调节至6，通过制备型hplc，用以下条件纯化所得混合物：柱，xbridgeprepshieldrp18obd柱，19*100mm5um13nm；流动相，含0.05％tfa的h2o和acn(在10分钟内从15.0％acn上升至24.0％，在5分钟内保持24.0％)；检测器，220/254nm。使收集的级分冻干以产生呈棕色固体的(e)-n-羟基-3-(2-(((6-(3-羟基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(5.5mg，10％)。1h-nmr(dmso，400mhz)6(ppm)：10.74(s，1h)，7.85-7.81(m，1h)，7.60-7.04(m，6h)，6.74-6.68(m，1h)，6.57-6.49(m，2h)，6.36(d，j＝16hz，1h)，4.78(s，2h)，3.42-3.39(t，2h)，2.77-2.73(t，2h)，1.78-1.70(m，2h)。ms：(es，m/z)：367[m+h]+。
根据对于(e)-n-羟基-3-(2-(((6-(3-羟基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-116)的程序制备表10中的以下化合物。
表10：
实施例35--(e)-n-羟基-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)苯基)丙烯酰胺(i-7)
步骤1：合成(e)-3-(2-(3-(三氟甲基)-n-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基磺酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向100ml圆底烧瓶中放置(2e)-3-(2-氨基苯基)丙-2-烯酸甲酯(800mg，4.51mmol，1.10当量)、tea(456mg，4.51mmol，1.10当量)和dcm(15ml)。在0℃下在搅拌下向其中逐滴添加3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(1g，4.09mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。用15mlh2o猝灭反应物，用3x15mldcm萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过快速色谱法，用以下条件纯化粗产物：柱，c18硅胶；流动相a：0.05％tfa，流动相b：acn，流速，在20分钟内5-60％；检测器，uv254nm。在真空下浓缩收集的级分以产生呈淡黄色固体的(e)-3-(2-(3-(三氟甲基)-n-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基磺酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯(130mg，5％)。ms：(es，m/z)：594[m+h]+。
步骤2：合成(e)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向10ml小瓶中放置含(e)-3-(2-(3-(三氟甲基)-n-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基磺酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯(130mg，0.22mmol，1.00当量)的thf(2ml)和氟化四正丁铵(1mol/l，0.26ml，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加5ml水来猝灭反应物，用3x10ml乙酸乙酯萃取，用3x10ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈白色固体的(e)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯(50mg，59％)。ms：(es，m/z)：386[m+h]+。
步骤3：合成(e)-n-羟基-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)苯基)丙烯酰胺
向8ml小瓶中放置含(e)-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯(50mg，0.13mmol，1.00当量)的thf/meoh(4/1)(1.5ml)。接着在0℃下添加naoh(1mol/l，0.26ml，0.26mmol，2.00当量)和nh2oh(50％于h2o中，1.028g，15.6mmol，120.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。用水/冰浴使反应混合物冷却，并且用hcl(6mol/l)将ph调节至6。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱，watershssc18，2.1*50mm，1.8um；流动相a：水/0.05％tfa，流动相b：acn；流速：0.7ml/min；梯度：在2.0分钟内从5％b至95％b，保持0.6分钟；254nm。使收集的级分冻干以产生呈灰白色固体的(e)-n-羟基-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)苯基)丙烯酰胺(11.3mg，17％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.71(s，1h)，10.23(s，1h)，9.01(s.1h)，8.03-8.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.98-7.93(m，2h)，7.86-7.72(m，2h)，7.68-7.55(m，2h)，7.31-7.21(m，2h)，6.86-6.84(m，1h)，6.27-6.24(d，j＝12.0hz，1h)。ms：(es，m/z)：387[m+h]+。
实施例36--(e)-n-羟基-3-(2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)丙烯酰胺(i-5)。
步骤1：合成(e)-3-(2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)丙烯酸甲酯
向50ml圆底烧瓶中放置1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯(250mg，1.34mmol，1.00当量)于1.4-二噁烷(5ml)中的溶液、(e)-甲基3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯(238.5mg，1.35mmol，1.00当量)和4-二甲基氨基吡啶(163.5mg，1.34mmol，1.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。使反应物冷却至室温，并且用20ml水稀释。用3x20mldcm萃取所得溶液，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有dcm/meoh(20/1)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈白色固体的(e)-3-(2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)丙烯酸甲酯(160mg，33％)。ms：(es，m/z)：365[m+h]+。
步骤2：合成(e)-n-羟基-3-(2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)丙烯酰胺
向25ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)丙烯酸甲酯(160mg，0.44mmol，1.00当量)于thf/meoh(4/1)(2ml)中的溶液。这继之以在0℃下添加naoh(1mol/l于h2o中，0.88ml，0.88mmol，2.00当量)和nh2oh(50％于h2o中，1.45g，22mmol，50.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。在0℃下用hcl(6mol/l)将溶液的ph调节至6。通过制备型hplc，用以下条件纯化混合物：柱，watershssc18；1.8um，2.1*50mm；流动相a：含0.05％tfa的h2o，流动相b：ch3cn；梯度：在10分钟内20％-60.0％b；检测器，254nm。使收集的级分冻干以产生呈灰白色固体的(e)-n-羟基-3-(2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)丙烯酰胺(35.5mg，22％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.70(s，1h)，10.25(s，1h)，9.03(s，1h)，8.04-8.02(m，1h)，7.96-7.94(m，1h)，7.82-7.80(m，2h)，7.78-7.57(m，2h)，7.32-7.27(m，2h)，6.86(d，j＝16.0hz，1h)，6.26(d，j＝16.0hz，1h)。ms：(es，m/z)：366[m+h]+。
实施例37--(e)-n-羟基-3-(2-(((2-(三氟甲基)-[1，1’-联苯]-4-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-120)。
步骤1：合成4-溴-n-甲氧基-n-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
向100ml圆底烧瓶中放置含4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(2g，7.43mmol，1.00当量)的dmf(20ml)、diea(2.89g，22.36mmol，3.00当量)、hatu(3.4g，8.94mmol，1.20当量)和甲氧基(甲基)胺盐酸盐(723mg，7.41mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加20mlh2o来猝灭反应物。用3x10mldcm萃取所得溶液，用4x20ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物施加于具有dcm/meoh(0-5％)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈灰白色固体的4-溴-n-甲氧基-n-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(2.19g，94％)。ms：(es，m/z)：312[m+h]+。
步骤2：合成n-甲氧基-n-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
向用惰性氮气氛吹扫和维持的250ml3颈圆底烧瓶中放置4-溴-n-甲氧基-n-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1g，3.20mmol，1.00当量)、苯基硼酸(585mg，4.8mmol，1.5当量)、1，4-二噁烷(20ml)、pd(dppf)cl2.ch2cl2(130.5mg，0.05当量)、k2co3(883mg，6.39mmol，2.00当量)和h2o(6ml)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，接着倾入20ml水中。用4x20mlea萃取所得溶液，经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(0-70％)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以提供呈黄色油状物的n-甲氧基-n-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(960mg，69％)。ms：(es，m/z)：310[m+h]+。
步骤3：合成4-苯基-3-(三氟甲基)苯甲醛
向用惰性氮气氛吹扫和维持的100ml3颈底烧瓶中放置n-甲氧基-n-甲基-4-苯基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(500mg，1.62mmol，1.00当量)于thf(15ml)中的溶液。这继之以在-78℃下添加lialh4(123mg，3.24mmol，2.00当量)。在-78℃下搅拌所得溶液30分钟。接着通过依序添加0.12mlh2o、0.12mlnaoh(1mol/l于h2o中)和0.36mlh2o来猝灭反应物，并且再搅拌10分钟。将固体滤出。在真空下浓缩滤液。将粗产物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(0-90％)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以提供呈灰白色油状物的4-苯基-3-(三氟甲基)苯甲醛(250mg，62％)。ms：(es，m/z)：251[m+h]+
步骤4：合成(2e)-3-[2-([[4-苯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基)苯基]丙-2-烯酸甲酯
向50ml圆底烧瓶中放置4-苯基-3-(三氟甲基)苯甲醛(100mg，0.40mmol，1.00当量)和(2e)-3-(2-氨基苯基)丙-2-烯酸甲酯(70.8mg，0.40mmol，1.00当量)于乙酸(10ml)中的溶液。在室温下搅拌混合物30分钟。接着在0℃下添加nabh3cn(75.6mg，1.20mmol，3.00当量)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。在真空下浓缩所得混合物。将粗产物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(0-70％)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以提供呈黄色固体的(2e)-3-[2-([[4-苯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基)苯基]丙-2-烯酸甲酯(170mg，粗物质)。ms：(es，m/z)：412[m+h]+。
步骤5：合成(2e)-n-羟基-3-[2-([[4-苯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基)苯基]丙-2-烯酰胺
向25ml圆底烧瓶中放置(2e)-3-[2-([[4-苯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基)苯基]丙-2-烯酸甲酯(80mg，0.19mmol，1.00当量)于thf/meoh(4/1)(1.5ml)中的溶液。这继之以在0℃下添加naoh(1mol/l，0.39ml，0.39mmol，2.00当量)和nh2oh(50％于h2o中，770mg，11.4mmol，60.00当量)。在室温下搅拌所得溶液3小时。用水/冰浴使反应混合物冷却至0℃。用hcl(6mol/l)将ph调节至6。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱，sunfirec18，19*150mm；流动相，含0.1％tfa的水和ch3cn(在7分钟内从35％ch3cn上升至75％，在1分钟内上升至95％，在1分钟内保持95％，在2分钟内下降至35％，在2分钟内保持35％)；检测器，uv220和254nm。使收集的级分冻干以产生呈黄色固体的(2e)-n-羟基-3-[2-([[4-苯基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基)苯基]丙-2-烯酰胺(21.2mg，26％)。1h-nmr(dmso，300mhz)δ(ppm)：δ10.82-10.11(br，1h)，8.06-8.02(m，2h)，7.84-7.79(m，1h)，7.43-7.28(m，6h)，7.12-7.07(t，1h)，6.63-6.52(m，2h)，6.35-6.30(d，j＝15.0hz，1h)，4.49(s，2h).ms：(es，m/z)：413[m+h]+。
实施例38--(e)-3-(2-(((4，5-二氯-1h-咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-515)。
步骤1：合成(4，5-二氯-1h-咪唑-2-基)甲醇
向50ml圆底烧瓶中放置含4，5-二氯-1h-咪唑(5g，36.51mmol，1.00当量)的水(36ml)、氢氧化钠(1.46g，36.50mmol，1.00当量)和甲醛(3.65ml，36.5mmol，1.00当量，37％)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在0℃下用hcl(2mol/l)将ph调节至4。通过过滤收集固体以产生呈白色固体的(4，5-二氯-1h-咪唑-2-基)甲醇(4.9g，80％)。ms：(es，m/z)：167[m+h]+。
步骤2：合成4，5-二氯-1h-咪唑-2-甲醛
向100ml圆底烧瓶中放置含(4，5-二氯-1h-咪唑-2-基)甲醇(1.3g，7.78mmol，1.00当量)的ch3cn(50ml)和二氧化锰(3.39g，38.99mmol，5.00当量)。在油浴中在60℃下搅拌所得溶液16小时。将固体滤出。在真空下浓缩滤液以产生呈黄色固体的4，5-二氯-1h-咪唑-2-甲醛(1.3g，粗物质)。ms：(es，m/z)：165[m+h]+。
步骤3：合成(e)-3-(2-(((4，5-二氯-1h-咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向50ml圆底烧瓶中放置4，5-二氯-1h-咪唑-2-甲醛(500mg，3.03mmol，1.00当量)、乙酸(10ml)和(2e)-3-(2-氨基苯基)丙-2-烯酸甲酯(540mg，3.05mmol，1.00当量)。在室温下搅拌1小时之后，添加na(cn)bh3(0.58g，9.1mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，接着在真空下浓缩。将粗产物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(70/30)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以提供呈黄色固体的(e)-3-(2-(((4，5-二氯-1h-咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯(0.33g，33％)。ms：(es，m/z)：326[m+h]+。
步骤4：合成(e)-3-(2-(((4，5-二氯-1h-咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺
向25ml圆底烧瓶中放置含(e)-3-(2-(((4，5-二氯-1h-咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯(100mg，0.31mmol，1.00当量)的thf/meoh(4/1)(2ml)。接着在0℃下添加nh2oh(50％于h2o中，1.22g，18.6mmol，60.00当量)和naoh(1mol/l，0.62ml，0.62mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。在0℃下用hcl(1mol/l)将ph调节至6。通过制备型hplc，用以下条件纯化混合物：柱：xbridgec18，19*150mm，5um；流动相a：水/10mmnh4hco3，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：在8分钟内24-40％b；254nm。使收集的级分冻干以产生呈黄色固体的(e)-3-(2-(((4，5-二氯-1h-咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(6.7mg，7％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：11.00-10.40(br，1h)，9.01-8.95(br，1h)，7.78-7.72(m，1h)，7.34-7.32(m，1h)，7.16-7.11(t，1h)，6.67-6.64(t，1h)，6.55-6.49(t，1h)，6.32-6.26(m，1h)，6.21-6.17(m，1h)，4.27-4.25(d，2h)。ms：(es，m/z)：327[m+h]+
实施例39--(e)-3-(2-(((4，5-二氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-121)。
步骤1：合成(4，5-二氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲醇
向100ml圆底烧瓶中放置(4，5-二氯-1h-咪唑-2-基)甲醇(2g，11.98mmol，1.00当量)于甲醇(20ml)中的溶液。接着在0℃下添加氢氧化钠(241mg，6.03mmol，1.00当量)和ch3i(1.7g，11.98mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液12小时。在真空下浓缩所得混合物。将粗产物施加于具有meoh/dcm(0-75％)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈黄色固体的(4，5-二氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲醇(600mg，28％)。ms：(es，m/z)：181[m+h]+。
步骤2：合成4，5-二氯-1-甲基-1h-咪唑-2-甲醛
向100ml圆底烧瓶中放置(4，5-二氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲醇(600mg，3.31mmol，1.00当量)和二氧化锰(1.45g，16.68mmol，5.00当量)于acn(20ml)中的溶液。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温。将固体滤出。在真空下浓缩滤液以产生呈黄色固体的4，5-二氯-1-甲基-1h-咪唑-2-甲醛(580mg，98％)。ms：(es，m/z)：179[m+h]+。
步骤3：合成(e)-3-(2-(((4，5-二氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向50ml圆底烧瓶中放置4，5-二氯-1-甲基-1h-咪唑-2-甲醛(580mg，3.24mmol，1.00当量)和(2e)-3-(2-氨基苯基)丙-2-烯酸甲酯(580mg，3.27mmol，1.00当量)于乙酸(20ml)中的溶液。在室温下搅拌1小时之后，在0℃下在搅拌下添加na(cn)bh3(615mg，9.79mmol，3.00当量)。在0℃下再搅拌所得溶液30分钟。在真空下浓缩所得混合物。将粗产物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(0-75％)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈黄色固体的(e)-3-(2-(((4，5-二氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯(680mg，62％)。ms：(es，m/z)：340[m+h]+。
步骤4：合成(e)-3-(2-(((4，5-二氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺
向25ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-(((4，5-二氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯(100mg，0.29mmol，1.00当量)于thf/meoh(4/1)(2ml)中的溶液。这继之以在0℃下添加naoh(1mol/l于h2o中，0.59ml，0.59mmol，2.00当量)和nh2oh(1.17g，17.4mmol，60.00当量，50％于h2o中)。在室温下搅拌所得溶液1.5小时。在0℃下用hcl(6mol/l)将ph调节至6。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱：sunfirec18，19*150mm；流动相a：水/0.05％tfa，流动相b：acn；流速：0.7ml/min；梯度：在6.0分钟内从25％b至50％b；254nm。使收集的级分冻干以产生呈黄色固体的(e)-3-(2-(((4，5-二氯-1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(49mg，37％)。1h-nmr(dmso，300mhz)δ(ppm)：11.00-9.60(br，1h)，7.73-7.67(m，1h)，7.33-7.31(m，1h)，7.19-7.14(m，1h)，6.82(d，j＝12.0hz，1h)，6.67-6.62(t，1h)，6.31-6.26(m，1h)，4.36(s，2h)，3.63(s，3h)。ms：(es，m/z)：341[m+h]+。
实施例40--(e)-n-羟基-3-(2-((4-(甲基磺酰基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-95)。
步骤1：合成(e)-3-(2-((4-(甲基磺酰基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向50ml圆底烧瓶中放置4-甲烷磺酰基苯甲醛(200mg，1.09mmol，1.05当量)和(2e)-3-(2-氨基苯基)丙-2-烯酸甲酯(183.2mg，1.03mmol，1.00当量)于dcm(10ml)中的溶液。在搅拌30分钟之后，添加na(oac)3bh(2.183g，17.34mmol，10.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加10mlh2o来猝灭反应物。用3x10mldcm萃取所得溶液，用3x10ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。通过快速色谱法，用以下条件纯化粗产物：柱，c18硅胶；流动相a：h2o/0.05％tfa，流动相b：acn；梯度：在30分钟内从5％b至10％b；检测器，uv254nm。在真空下浓缩收集的级分以产生呈绿色固体的(e)-3-(2-((4-(甲基磺酰基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯(100mg，28％)。ms：(es，m/z)：340[m+h]+。
步骤2：合成(e)-n-羟基-3-(2-((4-(甲基磺酰基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
向50ml圆底烧瓶中放置含(2e)-3-(2-[[(4-甲烷磺酰基苯基)甲基]氨基]苯基)丙-2-烯酸甲酯(80mg，0.23mmol，1.00当量)的thf/meoh(4/1)(1.5ml)。这继之以在0℃下添加naoh(1mol/l，0.46ml，0.46mol，2.00当量)和nh2oh(50％于水中，1.836g，27.6mmol，120.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。在0℃下用hcl(6mol/l)将ph调节至6。通过快速色谱法，用以下条件纯化粗产物：柱：watershssc18，2.1*50mm，1.8um；流动相a：水/0.05％tfa，流动相b：acn；流速：0.7ml/min；梯度：在2.0分钟内从5％b至95％b，保持0.6分钟；254nm。使收集的级分冻干以产生呈绿色固体的(e)-n-羟基-3-(2-((4-(甲基磺酰基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(31.4mg，29％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.67(s，1h)，7.87-7.77(m，3h)，7.61-7.59(m，2h)，7.32-7.30(m，1h)，7.05-7.01(t，1h)，6.59-6.55(t，1h)，6.40(d，j＝8.0hz，1h)，6.30(d，j＝16.0hz，1h)，4.46(s，2h)，3.17(s，3h)。ms：(es，m/z)：347[m+h]+。
根据对于(e)-n-羟基-3-(2-((4-(甲基磺酰基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-95)的程序制备表11中的以下化合物。
表11：
实施例41--制备(e)-3-(2-(((6-氰基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-51)。
步骤1：合成2-(氯甲基)-1h-1，3-苯并二唑-6-甲腈
向50ml圆底烧瓶中放置3，4-二氨基苯甲腈(500mg，3.76mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10ml)、对甲苯磺酸(64.75mg，0.38mmol，0.10当量)、2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(1.74g，11.26mmol，3.00当量)。在室温下搅拌所得溶液4小时。接着通过添加5ml水来猝灭反应物。通过过滤收集固体以产生呈棕色固体的2-(氯甲基)-1h-1，3-苯并二唑-6-甲腈(910mg，粗物质)。ms：(es，m/z)：192[m+h]+。
步骤2：合成(2e)-3-(2-[[(6-氰基-1h-1，3-苯并二唑-2-基)甲基]氨基]苯基)丙-2-烯酸甲酯
向25ml圆底烧瓶中放置2-(氯甲基)-1h-1，3-苯并二唑-6-甲腈(150mg，0.78mmol，1.00当量)、乙腈(3ml)、(2e)-3-(2-氨基苯基)丙-2-烯酸甲酯(152.8mg，0.86mmol，1.10当量)和碳酸钾(216.5mg，1.56mmol，2.00当量)。在油浴中在40℃下搅拌所得溶液5小时。接着通过添加2ml水来猝灭反应物。用3x5ml二氯甲烷萃取所得溶液，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈黄色固体的(2e)-3-(2-[[(6-氰基-1h-1，3-苯并二唑-2-基)甲基]氨基]苯基)丙-2-烯酸甲酯(130mg，50％)。ms：(es，m/z)：333[m+h]+。
步骤3：合成(e)-3-(2-(((6-氰基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸
向25ml圆底烧瓶中放置含(2e)-3-(2-[[(6-氰基-1h-1，3-苯并二唑-2-基)甲基]氨基]苯基)丙-2-烯酸甲酯(130mg，0.39mmol，1.00当量)的四氢呋喃(2ml)和lioh(1mol/l于水中，1.2ml，1.2mmol，5.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在0℃下用hcl(6mol/l)将ph调节至6。在真空下浓缩所得混合物。将残余物施加于c18柱上，使用含0.05％tfa的h2o/ch3cn(5％～60％)。在真空下浓缩收集的级分以产生呈黄色固体的(e)-3-(2-(((6-氰基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸(100mg，80％)。ms：(es，m/z)：319[m+h]+。
步骤4：合成(e)-3-(2-(((6-氰基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺
向25ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-(((6-氰基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸(50mg，0.16mmol，1.00当量)于dma(1ml)中的溶液、nmm(15.86mg，0.16mmol，1.00当量)、氯甲酸异丙酯(19.15mg，0.16mmol，1.00当量)和nh2ohhcl(10.85mg，0.16mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。通过制备型hplc，用以下条件纯化混合物：柱，watershssc18，2.1*50mm，1.8um；流动相a：水/0.05％tfa，流动相b：acn；流速：0.7ml/min；梯度：在2.0分钟内从5％b至95％b，保持0.6分钟；254nm。使收集的级分冻干以产生呈黄色固体的(e)-3-(2-(((6-氰基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(6.8mg，10％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：7.70(d，j＝8.4hz，1h)，7.60(d，j＝8.4hz，1h)，7.36(d，j＝7.5hz，1h)，7.11-7.06(t，1h)，6.67-6.62(t，1h)，6.54(d，j＝8.1hz，1h)，6.34(d，j＝15.3hz，1h)，4.66(s，2h)。ms：(es，m/z)：334[m+h]+。
实施例42--(e)-n-羟基-3-(2-((3-(3-羟基丙基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-48)。
步骤1：合成3-(3-溴苯基)丙-1-醇
向100ml3颈圆底烧瓶中放置含3-(3-溴苯基)丙酸(3g，13.10mmol，1.00当量)的四氢呋喃(30ml)。这继之以在0℃下在搅拌下逐滴添加硼烷二甲硫醚络合物(1.68ml)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加50mlnh4cl水溶液来猝灭反应物。用3x50ml乙酸乙酯萃取所得溶液，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使收集的级分浓缩以产生呈黄色油状物的3-(3-溴苯基)丙-1-醇(3.2g，粗物质)，其不经任何纯化即用于下一步骤。
步骤2：合成2-(3-(3-溴苯基)丙氧基)四氢-2h-吡喃
向100ml圆底烧瓶中放置含3-(3-溴苯基)丙-1-醇(3.2g，14.88mmol，1.00当量)的二氯甲烷(30ml)。这继之以在0℃下分数份添加对甲苯磺酸(260mg，1.51mmol，0.10当量)。在0℃下在搅拌下向其中逐滴添加二氢吡喃(2.51g，29.84mmol，2.01当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时，接着浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈无色油状物的2-(3-(3-溴苯基)丙氧基)四氢-2h-吡喃(2.66g，60％)。
步骤3：合成3-(3-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)苯甲醛
向100ml3颈底烧瓶中放置含2-(3-(3-溴苯基)丙氧基)四氢-2h-吡喃(2.66g，8.89mmol，1.00当量)的四氢呋喃(30ml)。这继之以在-78℃下在搅拌下逐滴添加n-buli(2.5mol/l于thf中，3.57ml，1.00当量)。在-78℃下搅拌所得溶液30分钟。在-78℃下在搅拌下向其中逐滴添加n，n-二甲基甲酰胺(2ml)。在室温下再搅拌所得溶液2小时。接着通过添加20ml水来猝灭反应物，接着用80ml水稀释。将所得溶液用3x100ml乙酸乙酯萃取并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶1)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈黄色油状物的3-(3-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)苯甲醛(2g，91％)。ms：(es，m/z)：266[m+h2o]+。
步骤4：合成(3-(3-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)苯基)甲醇
向100ml圆底烧瓶中放置含3-(3-(四氢-2h-吡喃-2-基氧基)丙基)苯甲醛(2g，8.05mmol，1.00当量)的甲醇(20ml)、nabh4(310mg，8.19mmol，1.02当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。通过添加20ml水来猝灭反应物。通过在真空下浓缩来移除甲醇。用20ml水稀释残余物，用3x50ml乙酸乙酯萃取，用无水na2so4干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈无色油状物的(3-(3-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)苯基)甲醇(1.1g，55％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：7.23(t，j＝7.5hz，1h)，7.18-7.03(m，3h)，5.14(t，j＝5.7hz，1h)，4.54(t，j＝3.7hz，1h)，4.47(d，j＝5.7hz，2h)，3.77-3.71(m，1h)，3.66-3.60(m，1h)，3.44-3.39(m，1h)，3.33-3.28(m，1h)，2.69-2.59(m，2h)，1.88-1.56(m，4h)，1.52-1.43(m，4h)。
步骤5：合成甲烷磺酸3-(3-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)苯甲酯
向100ml圆底烧瓶中放置含(3-(3-(四氢-2h-吡喃-2-基氧基)丙基)苯基)甲醇(550mg，2.20mmol，1.00当量)的二氯甲烷(10ml)和tea(280mg，2.77mmol，1.26当量)。这继之以在0℃下在搅拌下逐滴添加甲烷磺酰氯(0.31g，2.72mmol，1.2当量)。在0℃下搅拌所得溶液1小时。接着通过添加50ml水来猝灭反应物。将所得溶液用3x50ml二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这产生呈固体的甲烷磺酸3-(3-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丙基)苯甲酯(800mg，粗物质)，其不经任何纯化即用于下一步骤。
步骤6：合成2-(3-(3-(溴甲基)苯基)丙氧基)四氢-2h-吡喃
向100ml圆底烧瓶中放置含甲烷磺酸3-(3-(四氢-2h-吡喃-2-基氧基)丙基)苯甲酯(800mg，2.44mmol，1.00当量)的四氢呋喃(10ml)、溴化锂(287mg)和碳酸氢钠(369mg，4.39mmol，1.80当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将固体滤出。在真空下浓缩滤液。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶1)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈无色油状物的2-(3-(3-(溴甲基)苯基)丙氧基)四氢-2h-吡喃(570mg，75％)。
步骤7：合成(e)-3-(2-((3-(3-羟基丙基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向100ml圆底烧瓶中放置含2-(3-(3-(溴甲基)苯基)丙氧基)-四氢-2h-吡喃(570mg，1.82mmol，1.00当量)的n，n-二甲基甲酰胺(10ml)、(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯(324mg，1.83mmol，1.00当量)和碳酸钾(504mg，3.65mmol，2.00当量)。在80℃下搅拌所得混合物3小时。接着使反应物冷却至室温，并且通过添加50ml水来猝灭。用3x50ml乙酸乙酯萃取所得溶液，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶1)的硅胶柱上。使收集的级分浓缩以产生呈黄色油状物的(e)-3-(2-((3-(3-羟基丙基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯(192m，32％)。ms：(es，m/z)：326[m+h]+。
步骤8：合成(e)-n-羟基-3-(2-((3-(3-羟基丙基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
向100ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-((3-(3-羟基丙基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯(90mg，0.28mmol，1.00当量)于thf/meoh(4/1)(2.5ml)中的溶液、nh2oh(50％于水中，1.05ml，60.00当量)、naoh(1mol/l，0.67ml，2.40当量)。在室温下搅拌所得溶液1.5小时。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱：xbridgerpc18，19*150mm，5um；流动相a：水/0.05％tfa，流动相b：acn；流速：25ml/min；梯度：在7.0分钟内从5％b至24％b，254nm。使收集的级分冻干以产生呈黄色固体的(e)-n-羟基-3-(2-((3-(3-羟基丙基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(34.8mg，39％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.10(s，1h)，7.73(d，j＝8hz，1h)，7.37(d，j＝8hz，1h)，7.12-7.30(m，3h)，7.02-7.10(m，2h)，6.68-6.76(m，1h)，6.57(d，j＝8hz，1h)，6.47(d，j＝8hz，1h)，6.01-6.27(m，1h)，4.31-4.36(m，2h)，3.37-3.42(m，2h)，2.49-2.58(m，2h)，1.64-1.71(m，2h)。ms：(es，m/z)：327[m+h]+。
实施例43--(e)-n-羟基-3-(2-((3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(i-516)。
步骤1：合成(e)-3-(2-((3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯
向10ml小瓶中放置3-(三氟甲基)苯胺(47.2mg，0.29mmol，1.00当量)、n，n-二甲基甲酰胺(2ml)、碳酸钾(80.9mg，0.59mmol，2.00当量)和(e)-3-(2-(溴甲基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(75mg，0.29mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将混合物倾入15ml水中，用2x30ml乙酸乙酯萃取，用2x20ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶2)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈淡黄色油状物的(e)-3-(2-((3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(31mg，31％)。ms：(es，m/z)：337[m+h]+。
步骤2：合成(e)-n-羟基-3-(2-((3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
向25ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(2-((3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(30mg，0.09mmol，1.00当量)、meoh/thf(1/4)(2.5ml)、nh2oh(50％于水中，354mg，60.00当量)、naoh(1mol/l，0.18ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液3小时。将固体滤出。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱，sunfirec1819*150mm；流动相，水(0.05％tfa)和acn(在7分钟内从5％上升至40％)；检测器，uv220和254nm。使收集的级分冻干以产生呈黄色固体的(e)-n-羟基-3-(2-((3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(2.2mg，7％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：10.86(s，1h)，8.54(d，j＝4.4hz，1h)，8.00(d，j＝8.ohz，1h)，7.74(d，j＝15.6hz，1h)，7.44-7.40(m，1h)，7.29-7.25(m，1h)，7.08-6.95(m，2h)，6.83(d，j＝7.6hz，1h)，6.46(d，j＝16.ohz，1h)，4.53(d，j＝13.6hz，2h)，ms：(es，m/z)：338[m+h]+。
根据对于(e)-n-羟基-3-(2-((3-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(i-516)的程序制备表12中的以下化合物。
表12：
实施例44--(e)-n-(4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(i-123)
步骤1：合成(e)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶-4-基)丙烯酸甲酯
向用惰性氮气氛吹扫和维持的100ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(3-溴吡啶-4-基)丙烯酸甲酯(500mg，2.07mmol，1.00当量)于甲苯(30ml)中的溶液、3-(三氟甲基)苯甲酰胺(784mg，4.15mmol，2.00当量)、pd2(dba)3.chcl3(107mg，0.05当量)、xantphos(122mg，0.21mmol，0.10当量)和k3po4(1.32g，6.22mmol，3.00当量)。将所得混合物在100℃下搅拌过夜。使反应物冷却至室温，在真空下浓缩。用100ml水稀释残余物，用3x100ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1：1)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈黄色固体的(e)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶-4-基)丙烯酸甲酯(80mg，11％)。ms：(es，m/z)：351[m+h]+。
步骤2：合成(e)-n-(4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
向10ml圆底烧瓶中放置(e)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶-4-基)丙烯酸甲酯(80mg，0.23mmol，1.00当量)于thf/meoh(4：1)(3ml)中的溶液、nh2oh(50％于水中，453mg，13.71mmol，60.00当量)、naoh(1mol/l，0.46ml，0.46mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。将固体滤出。通过制备型hplc，用以下条件纯化滤液：柱，xbridgerp185um，19*150mm；流动相，水(0.05％tfa)和mecn(在6分钟内从5％ch3cn上升至75％)；检测器，uv220/254nm。使收集的级分冻干以产生呈白色固体的(e)-n-(4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(28mg，26％)。1h-nmr(dmso，300mhz)δ(ppm)：10.77(s，1h)，8.68(s，1h)，8.55(d，j＝5.1hz，1h)，8.40(s，1h)，8.36-8.30(m，1h)，8.04(d，j＝7.8hz，1h)，7.86-7.78(m，1h)，7.74(d，j＝5.4hz，1h)，7.50(d，j＝15.6hz，1h)，6.69(d，j＝15.6hz，1h)。ms：(es，m/z)：352[m+h]+。
根据对于(e)-n-(4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(i-123)的程序制备表13中的以下化合物。
表13：
实施例45--(z)-n-(2-(2-氟-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(i-324)
步骤1：合成(z)-2-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸乙酯
向25ml圆底烧瓶中放置(z)-3-(2-氨基苯基)-2-氟丙烯酸乙酯(200mg，0.96mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5ml)、tea(290mg，2.87mmol，3.00当量)。这继之以在0℃下在搅拌下逐滴添加3-(三氟甲基)苯甲酰氯(300mg，1.44mmol，1.50当量)。在室温下搅拌所得溶液5小时。接着将反应混合物倾入30ml水/冰中，用2x30ml二氯甲烷萃取，用50ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈黄色固体的(z)-2-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸乙酯(110mg，30％)。ms：(es，m/z)：381[m+h]+。
步骤2：合成(z)-n-(2-(2-氟-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
向25ml圆底烧瓶中放置(z)-2-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸乙酯(110mg，0.29mmol，1.00当量)、meoh/thf(1/4)(2ml)、nh2oh(50％于水中，1143mg，60.00当量)、naoh(1mol/l，0.58ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液4小时。将固体滤出。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱，xbridgec1819*150mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(在7分钟内从5％上升至63％)；检测器，uv220和254nm。使收集的级分冻干以产生呈灰白色固体的(z)-n-(2-(2-氟-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(52.7mg)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：δ11.46(s，1h)，10.49(s，1h)，9.27(s，1h)，8.33-8.28(m，2h)，8.01(d，j＝7.6hz，1h)，7.84-7.78(m，2h)，7.45(d，j＝4.4hz，2h)，7.41-7.36(m，1h)，6.88(d，j＝38.0hz，1h)。ms：(es，m/z)：369[m+h]+。
实施例46--(z)-n-(2-(2-氟-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)-2-苯氧基苯甲酰胺盐酸盐(i-325)。
步骤1：合成(z)-2-氟-3-(2-(2-苯氧基苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸乙酯
向25ml圆底烧瓶中放置含2-苯氧基苯甲酸(307mg，1.43mmol，1.50当量)的n，n-二甲基甲酰胺(3ml)、hatu(545mg，1.43mmol，1.50当量)、diea(494mg，3.82mmol，4.00当量)和(z)-3-(2-氨基苯基)-2-氟丙烯酸乙酯(200mg，0.96mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着通过添加20ml水来猝灭反应物，用3x50ml乙酸乙酯萃取，用2x30ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加于具有乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上。在真空下浓缩收集的级分以产生呈棕色固体的(z)-2-氟-3-(2-(2-苯氧基苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸乙酯(330mg，85％)。ms：(es，m/z)：406[m+h]+。
步骤2：合成(z)-n-(2-(2-氟-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)-2-苯氧基苯甲酰胺
向25ml圆底烧瓶中放置(z)-2-氟-3-(2-(2-苯氧基苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸乙酯(120mg，0.30mmol，1.00当量)、meoh/thf(1/4)(2ml)、nh2oh(50％于水中，1173mg，60.00当量)、naoh(1mol/l，0.59ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液4小时。将固体滤出。通过制备型hplc，用以下条件纯化粗产物：柱，xbridec1819*150mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(在8分钟内从5％上升至69％)；检测器，uv220和254nm。使收集的级分冻干以产生呈灰白色固体的(z)-n-(2-(2-氟-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)-2-苯氧基苯甲酰胺(55.3mg，48％)。1h-nmr(dmso，400mhz)δ(ppm)：δ11.46(s，1h)，10.13(s，1h)，9.28(s，1h)，7.73-7.68(m，2h)，7.55-7.51(m，2h)，7.46-7.22(m，5h)，7.18-6.97(m，5h)。ms：(es，m/z)：392[m+h]+。
实施例47--(e)-3-(2-((1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-1)
步骤1：(e)-3-(2-((1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯。
将10ml微波小瓶用搅拌棒以及含(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯(0.075g，0.381mmol，1.0当量)、2-溴-1h-苯并[d]咪唑(0.068g，0.381mmol，1.0当量)和盐酸(1滴)的乙醇(2.5ml)装备。在微波中使所得混合物加热至155℃，持续80分钟。浓缩反应混合物，接着用3mletoac稀释并用5ml盐水洗涤。白色固体从溶液沉淀析出，并且通过抽吸过滤来收集以产生(e)-3-(2-((1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯并以粗物质形式继续用于下一步骤。ms(esi，m/z)：294[m+h]+。
步骤2：合成(e)-3-(2-((1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺
将来自步骤1的中间体(e)-3-(2-((1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯(0.100g，0.34mmol，1.0当量)溶解于四氢呋喃(2.7ml)和甲醇(0.7ml)中。添加50％nh2oh水溶液(1.8ml，30.7mmol，90当量)和1nnaoh水溶液(1.0ml，3当量)。在室温下搅拌所得溶液18小时。使反应物浓缩至干燥。浓缩反应混合物，接着用3mletoac稀释并用5ml盐水洗涤。白色固体析出，并且通过抽吸过滤来收集，接着冻干以提供(e)-3-(2-((1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(0.005g，5％产率)。ms：(es，m/z)：295[m+h]+。
实施例48--(e)-n-羟基-3-(2-(((1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-2)
步骤1：(e)-3-(2-(((1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯。
将20ml小瓶用搅拌棒以及含(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯(0.125g，0.675mmol，1.5当量)、2-(氯甲基)-1h-苯并[d]咪唑(0.075g，0.45mmol，1.0当量)和碘化钠(0.067g，0.45mmol，1.0当量)的乙醇(7ml)装备。将所得混合物在50℃下加热过夜。浓缩反应混合物，接着用3mletoac稀释并用5ml盐水洗涤。使有机层浓缩至干燥，并且(e)-3-(2-(((1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯以粗物质形式继续用于下一步骤。ms(esi，m/z)：308[m+h]+。
步骤2：(e)-3-(2-(((1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯
将20ml小瓶用搅拌棒以及含来自步骤1的中间体：(e)-3-(2-(((1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯(0.040g，0.13mmol，1.0当量)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.036g，0.26mmol，2.0当量)和碳酸铯(0.121g，0.364mmol，2.8当量)的dmf(2ml)装备。将所得混合物在80℃下加热过夜。浓缩反应混合物，接着用3mletoac稀释并用5ml盐水洗涤。浓缩有机层，通过正相色谱法(biotage10克柱，含25-100％etoac的己烷)纯化以提供(e)-3-(2-(((1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯(35mg，76％，86％纯度(根据uv254nm))。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm8.00(d，j＝15.83hz，1h)7.51-7.61(m，3h)7.18(td，j＝7.77，1.17hz，3h)6.93(d，j＝7.92hz，1h)6.56-6.68(m，2h)6.45(d，j＝15.54hz，1h)4.64(d，j＝5.28hz，1h)4.59-4.60(m，1h)4.53(t，j＝5.28hz，2h)3.72(s，3h)3.60-3.67(m，2h)3.19(s，4h)。ms：(es，m/z)：366[m+h]。
步骤3：合成(e)-n-羟基-3-(2-(((1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
将来自步骤2的中间体(e)-3-(2-(((1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯(0.035g，0.096mmol，1.0当量)溶解于四氢呋喃(2ml)和甲醇(0.5ml)中。添加50％nh2oh水溶液(0.29ml，4.8mmol，50当量)和1nnaoh水溶液(0.29ml，3当量)。在室温下搅拌所得溶液18小时。使反应物浓缩至干燥，接着在具有乙腈和水的gilson制备型hplc系统上纯化以提供呈白色固体的(e)-n-羟基-3-(2-(((1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(0.0052g，15％)。ms(esi，m/z)：367[m+h]+。
实施例49--(e)-n-羟基-3-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(i-3)
步骤1：(e)-3-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯。将10ml微波小瓶用搅拌棒以及含(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯(0.100g，0.392mmol，1.0当量)、2-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑(0.070g，0.392mmol，1.0当量)和盐酸(1滴)的乙醇(2.5ml)装备。在微波中使所得混合物加热至130℃，持续60分钟。浓缩反应混合物，接着用3mletoac稀释并用5ml盐水洗涤。浓缩有机层，通过正相色谱法(biotage10克柱，含20-60％etoac的己烷)纯化以提供呈白色固体的(e)-3-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯(0.030g，22％)。ms(esi，m/z)：352[m+h]+。
步骤2：合成(e)-n-羟基-3-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
将来自步骤1的中间体(e)-3-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯(0.030g，0.085mmol，1.0当量)溶解于四氢呋喃(1ml)和甲醇(0.25ml)中。添加50％nh2oh水溶液(0.296ml，4.27mmol，50当量)和1nnaoh水溶液(0.25ml，3当量)。在室温下搅拌所得溶液18小时。使反应物浓缩至干燥，接着在具有乙腈和水纯化的gilson制备型hplc系统上纯化以提供呈白色固体的(e)-n-羟基-3-(2-(((1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(0.0039g，13％)。ms(esi，m/z)：353[m+h]+。
实施例50--(e)-3-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(i-261)
步骤1：合成(e)-3-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯。
将10ml微波小瓶用搅拌棒以及含(e)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯(0.040g，0.157mmol，1.0当量)、4-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(0.029g，0.157mmol，1.0当量)、磷酸三钾(0.100g，0.470mmol，3.0当量)、(1r，2r)-n1，n2-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.022g，0.157mmol，1.0当量)和碘化铜(i)(0.0307g，0.161mmol，1.02当量)的dmf(5ml)装备。在微波中使所得混合物加热至100℃，持续3小时。用3mletoac稀释反应混合物，并且用2x2mlh2o洗涤。有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩至干燥。使用反相hplc(柱：watersxbridgeprepc18obd5um，19x50mm柱；流动相a：含0.1％hco2h的水，流动相b：含0.1％hco2h的乙腈；流速：23ml/min，梯度：8分钟梯度从35％b上升至85％b)纯化。使级分冻干以提供0.006g(11％产率)(e)-3-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯。ms(esi，m/z)：361[m+h]+。
步骤2：合成(e)-3-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯
将来自步骤1的中间体(e)-3-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(0.006g，0.017mmol，1.0当量)溶解于四氢呋喃(0.4ml)和甲醇(0.1ml)中。添加nh2oh(0.012g，0.175mmol，50％于水中，10.00当量)和1nnaoh水溶液(0.035ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液18小时。使反应物浓缩至干燥。通过hplc(柱：watersxbridgeprepc18obd5um，19x50mm柱；流动相a：含0.1％hco2h的水，流动相b：含0.1％hco2h的乙腈；流速：23ml/min，梯度：8分钟梯度从35％b上升至65％b)纯化。使级分冻干以提供0.0023g(38％产率)(e)-3-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-4-氧代咪唑烷-1-甲酸酯。ms：(es，m/z)：348[m+h]+。
实施例51--(e)-4-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(i-263)
步骤1：合成(e)-4-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
将10ml微波小瓶用搅拌棒以及含(e)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯(0.050g，0.196mmol，1.0当量)、3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.039g，0.196mmol，1.0当量)、磷酸三钾(0.125g，0.588mmol，3.0当量)、(1r，2r)-n1，n2-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.028g，0.196mmol，1.0当量)和碘化铜(i)(0.008g，0.039mmol，0.2当量)的dmf(1ml)装备。在微波中使所得混合物加热至100℃，持续3小时。用3mletoac稀释反应混合物，并且用2x2mlh2o洗涤。有机层经na2s04干燥，过滤并浓缩至干燥。使用反相hplc(柱：watersxbridgeprepc18obd5um，19x50mm柱；流动相a：含0.1％hco2h的水，流动相b：含0.1％hco2h的乙腈；流速：23ml/min，梯度：8分钟梯度从15％b上升至65％b)纯化。使级分冻干以提供0.021g(29％产率)(e)-4-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯。ms(esi，m/z)：376[m+h]+。
步骤2：合成(e)-4-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将来自步骤1的中间体(e)-4-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.012g，0.032mmol，1.0当量)溶解于四氢呋喃(0.4ml)和甲醇(0.1ml)中。添加nh2oh(0.007g，0.320mmol，50％于水中，10.00当量)和1nnaoh水溶液(0.064ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液4小时。使反应物浓缩至干燥。通过hplc(柱：watersxbridgeprepc18obd5um，19x50mm柱；流动相a：含0.1％hco2h的水，流动相b：含0.1％hco2h的乙腈；流速：23ml/min，梯度：8分钟梯度从0％b上升至35％b)纯化。使级分冻干以提供0.004g(35％产率)(e)-4-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯。ms：(es，m/z)：362[m+h]+。
实施例52--(e)-n-羟基-3-(2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-5-氧代咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-292)
步骤1：合成(e)-3-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯。
将10ml微波小瓶用搅拌棒以及含(e)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯(0.206g，0.806mmol，1.0当量)、2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.806mmol，1.0当量)、磷酸三钾(0.513g，2.42mmol，3.0当量)、(1r，2r)-n1，n2-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.115g，0.806mmol，1.0当量)和碘化铜(i)(0.0307g，0.161mmol，0.2当量)的dmf(3ml)装备。在微波中使所得混合物加热至100℃，持续3小时。用25mletoac稀释反应混合物，并且用20mlh2o洗涤。将有机层分离，并且用10mletoac萃取水层两次。合并有机层，并且经5gsilicyclesiliamets-dmt柱过滤。在减压下移除etoac以提供0.208g(72％粗产率)粗制(e)-3-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯。ms(esi，m/z)：361[m+h]+。
步骤2：合成(e)-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯盐酸盐。
将来自步骤1的中间体(e)-3-(2-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸酯(0.208g，0.577mmol，1.0当量)溶解于etoac(3ml)中。添加含4mhcl的1，4-二噁烷(1.44ml，5.77mmol，10.0当量)。在50℃下加热反应物18小时。使反应物浓缩至干燥。将残余物溶解于3mlet2o中并升温至35℃。在冷却至室温后，形成沉淀。通过真空过滤来收集沉淀以提供0.135g(79％粗产率)呈浅黄色-棕色固体的(e)-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯盐酸盐。ms(esi，m/z)：261[m+h]+。
步骤3：合成(e)-3-(2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯。
使来自步骤2的中间体(e)-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯盐酸盐(0.028g，0.109mmol，1.0当量)与三乙胺(0.011g，0.109mmol，1.0当量)在dce(1ml)中合并。在室温下15分钟之后，添加1滴乙酸和4-甲氧基苯甲醛(0.018g，0.131mmol，1.2当量)，并且使其在室温下振荡30分钟。最后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.058g，0.273mmol，2.5当量)，并且在50℃下在搅拌下加热反应物2小时。用1mlh2o洗涤反应物，并且将有机层分离并浓缩至干燥。通过hplc(柱：watersxbridgeprepc18obd5um，19x50mm柱；流动相a：含0.1％hco2h的水，流动相b：含0.1％hco2h的乙腈；流速：23ml/min，梯度：8分钟梯度从0％b上升至35％b)纯化。使分离的级分冻干以提供0.014g(35％产率)(e)-3-(2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯。ms(esi，m/z)：381[m+h]+。
步骤4：合成(e)-n-羟基-3-(2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酰胺
将来自步骤3的中间体(e)-3-(2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(0.014g，0.038mmol，1.0当量)溶解于四氢呋喃(0.8ml)和甲醇(0.2ml)中。添加nh2oh(0.028g，0.376mmol，50％于水中，10.00当量)和naoh(0.075ml，1mol/l，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液3小时。使反应物浓缩至干燥。通过hplc(柱：watersxbridgeprepc18obd5um，19x50mm柱；流动相a：含0.1％hco2h的水，流动相b：含0.1％hco2h的乙腈；流速：23ml/min，梯度：8分钟梯度从0％b上升至35％b)纯化。使收集的级分冻干以提供0.0072g(52％产率)(e)-n-羟基-3-(2-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酰胺。ms：(es，m/z)：368[m+h]+。1hnmr(dmso)δ：10.83(brs，1h)，8.14(s，1h)，7.74-8.05(m，1h)，7.63-7.73(m，1h)，7.14-7.50(m，4h)，6.77-7.11(m，2h)，6.67(brd，j＝16.1hz，1h)，6.34-6.56(m，1h)，4.17-4.49(m，2h)，3.54-3.92(m，5h)，3.26-3.43(m，2h)。
实施例53--(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-293)
步骤1：合成(e)-3-(2-(4-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙烯酸乙酯。
使(e)-3-(2-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙烯酸乙酯盐酸盐(0.031g，0.113mmol，1.0当量)与三乙胺(0.011g，0.113mmol，1.0当量)在dce(1ml)中合并。在室温下15分钟之后，添加1滴乙酸和4-甲氧基苯甲醛(0.018g，0.131mmol，1.2当量)，并且使其在室温下振荡30分钟。最后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.058g，0.273mmol，2.5当量)，并且在50℃下在搅拌下加热反应物2小时。用1mlh2o洗涤反应物，并且将有机层分离并浓缩至干燥。通过hplc(柱：watersxbridgeprepc18obd5um，19x50mm柱；流动相a：含0.1％hco2h的水，流动相b：含0.1％hco2h的乙腈；流速：23ml/min，梯度：8分钟梯度从0％b上升至35％b)纯化残余物。使分离的级分冻干以提供0.0155g(36％产率)(e)-3-(2-(4-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙烯酸乙酯。ms(esi，m/z)：395[m+h]+。
步骤2：合成(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
将来自步骤1的中间体(e)-3-(2-(4-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(0.015g，0.039mmol，1.0当量)溶解于四氢呋喃(0.8ml)和甲醇(0.2ml)中。添加nh2oh(0.028g，0.376mmol，50％于水中，10.00当量)和1nnaoh水溶液(0.075ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液3小时。使反应物浓缩至干燥。通过hplc(柱：watersxbridgeprepc18obd5um，19x50mm柱；流动相a：含0.1％hco2h的水，流动相b：含0.1％hco2h的乙腈；流速：23ml/min，梯度：8分钟梯度从0％b上升至35％b)纯化。使收集的级分冻干以提供0.0035g(24％产率)(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺。ms：(es，m/z)：382[m+h]+。
根据对于(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-293)的程序制备表14中的以下化合物。
表14：
实施例54--(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-302)
步骤1：合成(e)-3-(2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯。
将10ml微波小瓶用搅拌棒以及含(e)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯(0.070g，0.274mmol，1.0当量)、1-苯基咪唑烷-2-酮(0.053g，0.329mmol，1.2当量)、磷酸三钾(0.146g，0.686mmol，2.5当量)、(1r，2r)-n1，n2-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.020g，0.137mmol，0.5当量)和碘化铜(i)(0.011g，0.055mmol，0.2当量)的dmf(2.5ml)装备。使氮气通过反应物10分钟。在微波中使所得混合物加热至100℃，持续3小时。用3mletoac稀释反应混合物，并且用2x2mlh2o洗涤。合并有机层并浓缩至干燥以提供0.024g(26％粗产率)(e)-3-(2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯。ms(esi，m/z)：337[m+h]+。
步骤2：合成(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酰胺
将来自步骤1的中间体：(e)-3-(2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(0.024g，0.071mmol，1.0当量)溶解于四氢呋喃(0.8ml)和甲醇(0.2ml)中。添加nh2oh(0.047g，0.713mmol，50％于水中，10.00当量)和1nnaoh水溶液(0.143ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液18小时。使反应物浓缩至干燥。通过hplc(柱：watersxbridgeprepc18obd5um，19x50mm柱；流动相a：含0.1％hco2h的水，流动相b：含0.1％hco2h的乙腈；流速：23ml/min，梯度：8分钟梯度从0％b上升至35％b)纯化。使级分冻干以提供0.011g(49％产率)(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酰胺。1hnmr(dmso)δ：8.32(brs，1h)，7.55-7.69(m，3h)，7.27-7.53(m，7h)，6.82-7.17(m，3h)，6.62(s，1h)，6.45(d，j＝15.8hz，1h)，3.97-4.07(m，3h)，3.59-3.93(m，9h)，2.97-3.28(m，3h)，2.52-2.84(m，2h)。ms：(es，m/z)：324[m+h]+。
实施例55--(e)-n-羟基-3-(2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(i-308)
步骤1：合成(e)-3-(2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丙烯酸乙酯。
将10ml微波小瓶用搅拌棒以及含(e)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯(0.050g，0.235mmol，1.0当量)、异吲哚啉-1-酮(0.031g，0.235mmol，1.0当量)、磷酸三钾(0.104g，0.490mmol，2.1当量)、(1r，2r)-n1，n2-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.006g，0.039mmol，0.16当量)和碘化铜(i)(0.004g，0.020mmol，0.08当量)的dmf(5ml)装备。使氮气通过反应物10分钟。在微波中使所得混合物加热至120℃，持续3小时。用3mletoac稀释反应混合物，并且用2mlh2o洗涤。将有机层分离，并且经5gsilicyclesiliamets-dmt柱过滤。通过hplc(柱：watersxbridgeprepc18obd5um，19x50mm柱；流动相a：含0.1％hco2h的水，流动相b：含0.1％hco2h的乙腈；流速：23ml/min，梯度：8分钟梯度从15％b上升至65％b)纯化。使级分冻干以提供0.017g(28％产率)(e)-3-(2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丙烯酸乙酯。ms(esi，m/z)：308[m+h]+。
步骤2：合成(e)-n-羟基-3-(2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丙烯酰胺
将来自步骤1的中间体：(e)-3-(2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丙烯酸乙酯(0.017g，0.055mmol，1.0当量)溶解于四氢呋喃(0.8ml)和甲醇(0.2ml)中。添加nh2oh(0.037g，0.553mmol，50％于水中，10.00当量)和1nnaoh水溶液(0.111ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液4小时。使反应物浓缩至干燥。通过hplc(柱：watersxbridgeprepc18obd5um，19x50mm柱；流动相a：含0.1％hco2h的水，流动相b：含0.1％hco2h的乙腈；流速：23ml/min，梯度：8分钟梯度从0％b上升至35％b)纯化。使级分冻干以提供0.004g(49％产率)(e)-n-羟基-3-(2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丙烯酰胺。ms：(es，m/z)：295[m+h]+。
根据对于(e)-n-羟基-3-(2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(i-308)的程序制备表15中的以下化合物。
表15：
实施例56--(e)-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(i-521)
步骤1：合成(e)-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯。
将10ml微波小瓶用搅拌棒以及含(e)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯(0.100g，0.392mmol，1.0当量)、3-苯基吡咯烷-2-酮(0.076g，0.470mmol，1.2当量)、磷酸三钾(0.208g，0.980mmol，2.5当量)、(1r，2r)-n1，n2-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.028g，0.196mmol，0.5当量)和碘化铜(i)(0.015g，0.078mmol，0.2当量)的dmf(5ml)装备。使氮气通过反应物10分钟。在微波中使所得混合物加热至100℃，持续3小时。用3mletoac稀释反应混合物，并且用2x2mlh2o洗涤。合并有机层，并且经5gsilicyclesiliamets-dmt柱过滤。使用反相hplc(柱：watersxbridgeprepc18obd5um，19x50mm柱；流动相a：含0.1％hco2h的水，流动相b：含0.1％hco2h的乙腈；流速：23ml/min，梯度：8分钟梯度从15％b上升至65％b)纯化。使级分冻干以提供0.069g(53％产率)(e)-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯。ms(esi，m/z)：336[m+h]+。
步骤2：合成(r，e)-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯和(s，e)-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯。
通过手性hplc，用以下条件纯化(e)-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(0.040g)的外消旋物：柱：chiralpakia4.6*25mm，5um；流动相a：己烷，流动相b：ipa；流速：5ml/min；梯度：保持30％b，检测器：220nm。收集第一峰并浓缩以产生0.016g，并且任意指定为乙基(r，e)-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)。ms：(es，m/z)：336[m+h]+。收集第二峰并浓缩以产生0.016g，任意指定为乙基(s，e)-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯。ms：(es，m/z)：336[m+h]+。
实施例57--(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-327，i-328)
将外消旋中间体(e)-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(0.010g，0.031mmol，1.0当量)溶解于四氢呋喃(0.4ml)和甲醇(0.1ml)中。添加nh2oh(0.021g，0.310mmol，50％于水中，10.00当量)和1nnaoh水溶液(0.062ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。使反应物浓缩至干燥。通过hplc(柱：watersxbridgeprepc18obd5um，19x50mm柱；流动相a：含0.1％hco2h的水，流动相b：含0.1％hco2h的乙腈；流速：23ml/min，梯度：8分钟梯度从15％b上升至65％b)纯化。使级分冻干以提供0.006g(62％产率)(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺。ms：(es，m/z)：323[m+h]+。
实施例58-(r，e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-327)
将中间体(r，e)-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(0.016g，0.047mmol，1.0当量)溶解于四氢呋喃(0.5ml)和甲醇(0.125ml)中。添加nh2oh(0.157g，2.35mmol，50％于水中，50.00当量)和1nnaoh水溶液(0.094ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。使反应物浓缩至干燥。通过hplc(柱：watersxbridgeprepc18obd5um，19x50mm柱；流动相a：含0.1％hco2h的水，流动相b：含0.1％hco2h的乙腈；流速：23ml/min，梯度：8分钟梯度从15％b上升至65％b)纯化。使级分冻干以提供0.004g(24％产率)(r，e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺。ms：(es，m/z)：323[m+h]+。
实施例59--(s，e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-327)
将中间体(s，e)-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(0.016g，0.047mmol，1.0当量)溶解于四氢呋喃(0.5ml)和甲醇(0.125ml)中。添加nh2oh(0.157g，2.37mmol，50％于水中，50.00当量)和1nnaoh水溶液(0.094ml，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。使反应物浓缩至干燥。通过hplc(柱：watersxbridgeprepc18obd5um，19x50mm柱；流动相a：含0.1％hco2h的水，流动相b：含0.1％hco2h的乙腈；流速：23ml/min，梯度：8分钟梯度从15％b上升至65％b)纯化。使级分冻干以提供0.008g(51％产率)(s，e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺。ms：(es，m/z)：323[m+h]+。
实施例60--(e)-2-(2-氟苯基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)噻唑-5-甲酰胺(i-311)
向装有2-(2-氟苯基)噻唑-5-甲酸(0.2m于dma中，150ul，30umol)和n-甲基吗啉(纯的，24.7ul，225umol)的2ml反应小瓶中添加氯甲酸异丙酯(1m于甲苯中，45ul，45umol)。在室温下振荡混合物20分钟，并且向这个混合物中添加(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯(0.2m于dma中，150ul，30umol)。在室温下振荡所得反应混合物2小时，接着在50℃下振荡过夜，在所述时间之后，将它用盐水(500ul)稀释，并且用乙酸乙酯(2x500ul)萃取。使合并的有机层在减压下蒸发至干燥。将thf/meoh(3：1，180ul)的混合溶剂添加至小瓶中，并且将它在50℃下振荡15分钟以溶解残余物。依次添加nh2oh(50％于水中，125ul)和naoh(1n于水中，85ul)，并且将小瓶密封并在室温下振荡过夜。在减压下蒸发溶剂，并且将残余物溶解于dmso(500ul)中，接着通过hplc纯化以产生(e)-2-(2-氟苯基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)噻唑-5-甲酰胺(1mg，8.69％产率)。lcmsrt：1.12min，m/z：384[m+h]+。
根据对于(e)-2-(2-氟苯基)-n-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)噻唑-5-甲酰胺(i-311)的程序制备表16中的以下化合物。
表16：
实施例61--(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-500)
将2ml反应小瓶装以(e)-3-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酸甲酯(30umol，7.39mg)、(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(12.36mg，60umol)乙酸铜(ii)(60umol，10.9mg)、dcm(500ul)和三乙胺(纯的，12.5ul，90umol)。将小瓶密封并在室温下振荡两天。在减压下蒸发溶剂，并且用盐水(500ul)、nh4oh(100ul)稀释残余物并用乙酸乙酯(2x600ul)萃取。使合并的有机层在减压下蒸发至干燥。将thf/meoh(3：1，180ul)的混合溶剂添加至小瓶中，并且将它在50℃下振荡15分钟以溶解残余物。依次添加nh2oh(50％于水中，125ul)和naoh(1n于水中，85ul)，并且将小瓶密封并在室温下振荡过夜。在减压下蒸发溶剂，并且将残余物溶解于dmso(500ul)中，接着通过hplc纯化以产生(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酰胺(0.9mg，7.36％产率)。lcmsrt：1.27min，m/z：408[m+h]+。
根据对于(e)-n-羟基-3-(2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑烷-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-500)的程序制备表17中的以下化合物。
表17：
实施例62--(e)-3-(2-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(ii-17)
将2ml反应小瓶装以(e)-2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸(0.2m于dce中，150ul，30umol)和n-甲基吗啉(纯的，24.7ul，225umol)，在n2下添加45ul氯甲酸异丙酯(1m于甲苯中，45umol)，在室温下振荡混合物20分钟。接着向这个混合物中添加4，4-二氟哌啶(150ul，0.2m于dce中，30umol)，并且在室温下振荡所得反应混合物2小时，接着在50℃下振荡过夜，在所述时间之后，将它用盐水(500ul)稀释，并且用乙酸乙酯(2x500ul)萃取。使合并的有机层在减压下蒸发至干燥。将thf/meoh(3：1，180ul)的混合溶剂添加至小瓶中，并且将它在50℃下振荡15分钟以溶解残余物。依次添加nh2oh(50％于水中，125ul)和naoh(1n于水中，85ul)，并且将小瓶密封并在室温下振荡过夜。在减压下蒸发溶剂，并且将残余物溶解于dmso(500ul)中，接着通过hplc纯化以产生(e)-3-(2-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(0.7mg，7.52％产率)。lcmsrt：0.84min，m/z：311[m+h]+。
根据对于(e)-3-(2-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(ii-17)的程序制备表18中的以下化合物。
表18：
实施例63--(e)-3-(2-((4-氯苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-86)
向装有(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯(0.2m于dce中，150ul，30umol)和hoac(纯的，25ul，437umol)的2ml反应小瓶中添加4-氯苯甲醛(0.2m于dce中，250ul，50umol)。在室温下振荡混合物10分钟，接着在50℃下振荡2小时，并且向这个混合物中添加nabh(oac)3(0.2m于dce中，500ul，100umol)。将所得反应混合物在室温下振荡过夜，在所述时间之后，将它用含1nnaoh的盐水(500ul)稀释，并且用乙酸乙酯(2x600ul)萃取。使合并的有机层在减压下蒸发至干燥。将thf/meoh(3∶1，180ul)的混合溶剂添加至小瓶中，并且将它在50℃下振荡15分钟以溶解残余物。依次添加nh2oh(50％于水中，125ul)和naoh(1n于水中，85ul)，并且将小瓶密封并在室温下振荡过夜。在减压下蒸发溶剂，并且将残余物溶解于dmso(500ul)中，接着通过hplc纯化以产生(2e)-3-(2-{[(4-氯苯基)甲基]氨基}苯基)-n-羟基丙-2-烯酰胺(1.9mg，20.9％产率)。lcmsrt：1.38min，m/z：303[m+h]+。
根据对于(e)-3-(2-((4-氯苯甲基)氨基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-86)的程序制备表19中的以下化合物。
表19：
实施例64--(e)-3-(2-(4-(3，3-二氟环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-205)。
步骤1：将2ml小瓶依次装以氯化(e)-4-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-鎓的溶液(0.2m于10∶1dma∶tea中，200μl，0.040mmol)和3，3-二氟环丁烷-1-甲酸(0.2m于10∶1dma∶tea中，200μl，0.040mmol)，以及六氟磷酸1-((二甲基氨基)(二甲基亚氨正离子基)甲基)-1h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物的溶液(0.2m于乙腈中，200μl，0.040mmol)。将小瓶密封并在室温下振荡18小时，接着在n2流下移除溶剂。用盐水(500μl)稀释残余物，并且用乙酸乙酯(2x500μl)萃取。在n2流下干燥合并的有机层，从而显露浅黄色残余物，其不经进一步纯化即使用。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.08(d，j＝16.4hz，1h)，7.56(dd，j＝7.8，1.6hz，1h)，7.37(dt，j＝7.4，1.6hz，1h)，7.12(t，j＝7.8hz，1h)，7.02(dd，j＝8.2，1.2hz，1h)，6.44(d，j＝16.0hz，1h)，3.85-3.82(m，3h)，3.61-3.53(m，2h)，3.12-3.06(m，1h)，3.00-2.89(m，6h)，2.81-2.69(m，2h)。13cnmr(100mhz，cdcl3)δ167.6，151.6，141.6，131.0，128.9，128.0，123.8，119.1，118.1，53.2，52.2，51.7，45.5，42.3，38.4(t，j＝24hz)，25.4(dd，j＝15，4.6hz)；lrms(esi，m/z)：c18h22f2n3o3的计算值：[m+h]+365.17，实测值：365.01。
步骤2：将残余物溶解于3∶1thf/甲醇(200μl)中。将小瓶密封并在50℃下振荡15分钟以溶解残余物，接着冷却至室温。依次添加羟基胺(150μl，50％v/v水溶液)和1nnaoh(100μl)。将混合物密封并在室温下振荡18小时。在室温下在n2流下浓缩反应混合物，接着溶解于500μldmso中并通过质量触发的制备型hplc(柱：waterssunfirec18，5μm，19x50mm；流动相：水(0.1％甲酸)和乙腈(0.1％甲酸)(在6分钟内从15％至100％乙腈；流速：23ml/min)；检测器：uv254/220nm)纯化。合并含有产物的级分并在genevac中浓缩以提供(e)-3-(2-(4-(3，3-二氟环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(0.90mg，6.8％产率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.73(d，j＝16.0hz，1h)，7.49(d，j＝7.4hz，1h)，7.34(t，j＝7.4hz，1h)，7.12-7.08(m，2h)，6.51(d，j＝15.6hz，1h)，3.65(brs，2h)，3.55(brs，2h)，3.34-3.24(m，1h)，2.88-2.76(m，8h)；13cnmr(100mhz，dmso-d6)δ162.9，151.3，135.2，130.2，128.8，127.7，123.4，119.32，119.27，52.6，51.8，44.8，41.8，37.6(t，j＝24hz)，24.2(dd，j＝15，4.6hz)；(lrms(esi，m/z)：c18h22f2n3o3的计算值：[m+h]+366.16，实测值：366.24；rt1.07min。
根据对于(e)-3-(2-(4-(3，3-二氟环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-205)的程序制备表20中的以下化合物。
表20：
实施例65--(e)-3-(2-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-260)。
步骤1：将2ml小瓶装以呈于10∶1dce∶二异丙基乙胺(200μl，0.40μmol)中的0.2m溶液形式的氯化(e)-4-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-鎓。接着添加环丙烷磺酰氯的溶液(0.2m于dce中，200μl，0.40μmol)。将小瓶密封并在室温下振荡18小时，接着在n2流下移除溶剂。用盐水(500μl)稀释残余物，并且用乙酸乙酯(2x500μl)萃取。在n2流下干燥合并的有机层，并且残余物不经任何进一步纯化即使用。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.08(d，j＝16.4hz，1h)，7.57(dd，j＝7.44，1.2hz，1h)，7.38(dt，j＝7.8，1.6hz，1h)，7.14-7.06(m，2h)，6.03(d，j＝16，hz1h)，3.82(s，3h)，3.51-3.49(m，4h)，3.06-3.03(m，4h)，2.38-2.31(m，1h)，1.24-1.19(m，2h)，1.08-1.04(m，2h)；13cnmr(100mhz，cdcl3)δ167.7，151.6，141.7，131.1，128.8，127.9，123.8，119.3，117.9，52.4，51.6，46.3，25.5，4.3；lrms(esi，m/z)：c17h23n2o4s的计算值：[m+h]+351.14，实测值：351.05。
步骤2：将3∶1thf/甲醇(200μl)添加至残余物中。将小瓶密封并在50℃下振荡15分钟以溶解残余物，接着冷却至室温。依次添加羟基胺(150μl，50％v/v水溶液)和1nnaoh(100μl)。将混合物密封，接着在室温下振荡18小时。在室温下在n2流下浓缩反应混合物，接着溶解于500μldmso中并通过质量触发的制备型hplc(柱：waterssunfirec18，5μm，19x50mm；流动相：水(0.1％甲酸)和乙腈(0.1％甲酸)(在6分钟内从15％至100％乙腈；流速：23ml/min)；检测器：uv254/220nm)纯化。合并含有产物的级分并在genevac中浓缩以提供(e)-3-(2-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(2.7mg，19％产率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.83(brs，1h)，9.04(brs，1h)，7.74(d，j＝16.0hz，1h)，7.51(d，j＝7.0hz，1h)，7.36(t，j＝8.2hz，1h)，7.16-7.10(m，2h)，6.46(d，j＝16.0hz，1h)，3.39-3.35(m，4h)，2.96-2.93(m，4h)，2.74-2.68(m，1h)，1.08-0.95(m，4h)；13cnmr(100mhz，dmso-d6)δ162.9，151.1，135.0，130.2，128.8，127.4，123.6，119.42，119.30，51.6，46.0，24.9，3.97；lrms(esi，m/z)：c16h22n3o4s的计算值：[m+h]+352.13，实测值：352.23；rt1.01min。
根据对于(e)-3-(2-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(i-260)的程序制备表21中的以下化合物。
表21：
实施例66--(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4-异丙氧基苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-401)。
步骤1：将2ml小瓶依次装以氯化(e)-4-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)哌嗪-1-鎓的溶液(0.2m于10∶1dma∶tea中，200μl，0.040mmol)和4-异丙氧基苯甲醛(0.2m于dce中，200μl，0.040mmol)，以及na(oac)3bh于dce中的浆液(0.2m，200μl，0.040mmol)。将小瓶密封并在室温下振荡18小时，接着在n2流下移除溶剂。用盐水(500μl)稀释残余物，并且用乙酸乙酯(2x500μl)萃取。在n2流下干燥合并的有机层，从而显露浅黄色残余物，其不经进一步纯化即使用。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.09(d，j＝16.4hz，1h)，7.52(dd，j＝8.2，1.9hz，1h)，7.35(t，j＝7.4hz，1h)，7.25(d，j＝8.6hz，2h)，7.07-7.03(m，2h)，6.85(d，j＝8.6hz，2h)，6.41(d，j＝16.0hz，1h)，4.54(sept，1h)，3.82(s，3h)，3.53(2h)，3.00-2.97(m，4h)，2.65(brs，4h)，1.34(d，j＝6.2hz，6h)；13cnmr(100mhz，cdcl3)δ167.9，157.0，152.7，142.5，130.9，130.4，129.9，128.6，127.9，122.8，118.9，117.2，115.6，69.8，62.5，53.3，52.8，51.6，22.1；lrms(esi，m/z)：c24h31n2o3的计算值：[m+h]+395.23，实测值：395.11。
步骤2：将(e)-3-(2-(4-(4-异丙氧基苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酸甲酯的粗残余物溶解于3∶1thf/甲醇(200μl)中。将小瓶密封并在50℃下振荡15分钟以溶解残余物，接着冷却至室温。依次添加羟基胺(150μl，50％v/v水溶液)和1nnaoh(100μl)。将混合物密封并在室温下振荡18小时。在室温下在n2流下浓缩反应混合物，接着溶解于500μldmso中并通过质量触发的制备型hplc(柱：waterssunfirec18，5μm，19x50mm；流动相：水(0.1％甲酸)和乙腈(0.1％甲酸)(在6分钟内从15％至100％乙腈；流速：23ml/min)；检测器：uv254/220nm)纯化。合并含有产物的级分并在genevac中浓缩以提供(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4-异丙氧基苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(5.2mg，33％产率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.85(brs，1h)，7.64(d，j＝16hz，1h)，7.44(d，j＝6.6hz，1h)，7.27(t，j＝7.0hz，1h)，7.18(d，j＝8.6hz，2h)，7.05-6.99(m，2h)，6.83(d，j＝8.6hz，2h)，6.38(d，j＝16hz，1h)，4.54(sept，j＝6.3hz，1h)，3.43(s，2h)，2.82(brs，4h)，2.52(brs，4h)，1.23(d，j＝5.8hz，6h)；13cnmr(100mhz，dmso-d6)δ163.6，156.5，151.6，134.4，130.2，129.8，129.6，128.9，127.1，122.8，119.4，118.8，115.2，69.0，52.67，52.22，21.9；lrms(esi，m/z)：c23h29n3o3的计算值：[m+h]+395.22，实测值：394.58；rt0.92min。
根据对于(e)-n-羟基-3-(2-(4-(4-异丙氧基苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(i-401)的程序制备表22中的以下化合物。
表22：
实施例67--(e)-7-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯
在n2下，向2ml反应小瓶中装入1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯(0.2m于二噁烷中，400ul，80umol)、(e)-3-(2-碘苯基)丙烯酸甲酯(0.2m于二噁烷中，400ul，80umol)、ruphospdg2(16umol，12.4mg)、ruphos(16umol，7.5mg)和cs2co3(240umol，78mg)，接着将小瓶密封并在100℃下加热过夜。在减压下移除溶剂。用盐水(600ul)稀释残余物，并且用乙酸乙酯(2x800ul)萃取。使合并的有机层在减压下蒸发至干燥。将thf/meoh(3∶1，300ul)的混合溶剂添加至小瓶中，并且将它在50℃下振荡15分钟以溶解残余物。依次添加nh2oh(50％于水中，200ul)和naoh(1n于水中，160ul)，并且将小瓶密封并在室温下振荡过夜。使溶剂在减压下蒸发。将残余物溶解于dmso(500ul)中，接着通过hplc纯化以产生标题化合物(3.3mg，10.65％产率)。lcmsrt：1.42min，m/z：388[m+h]+。
根据以上方案合成以下化合物：
表23
实施例68--(e)-4-(2-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-3-氧代-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将2ml反应小瓶装以(e)-3-(2-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)丙烯酸甲酯的0.2m1，2-二氯乙烷溶液(150ul，30umol)和1-异氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯的0.2m1，2-二氯乙烷溶液(225ul，45umol)，接着添加三乙胺(纯的，10ul，71umol)，将小瓶密封并在室温下振荡过夜。用盐水(500ul)稀释混合物，并且用乙酸乙酯(2x500ul)萃取，在氮气流下干燥合并的有机层。将溶剂thf/meoh(3∶1，200ul)添加至小瓶中，密封并在50℃下振荡15分钟以溶解残余物，冷却至室温，添加nh2oh的溶液(150ul，50％于水中)和naoh(60ul，1n)，将小瓶密封并在室温下振荡过夜。在氮气流下干燥小瓶，溶解于dmso(500ul)中，并且通过hplc纯化以产生标题化合物(6.7mg，48.1％产率)。lcmsrt1.13min，m/z465[m+h]+。
根据以上方案合成以下化合物：
表24
实施例69--2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-n-{2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}苯甲酰胺
步骤1：合成(e)-3-(2-(2-溴苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向2-溴苯甲酸(0.68g，3.39mmol)和(e)-3-(2-氨基苯基)丙烯酸甲酯(545mg，3.08mmol)于dce(20ml)中的溶液中依次添加et3n(1.29ml，9.24mmol)和dmc(592mg，3.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，并且添加dcm(50ml)和盐水并分离各层。浓缩有机层，并且残余物通过biotage快速柱(8∶1至6∶1己烷/etoac)纯化以产生782mg(70％)白色固体。1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ(ppm)：7.92-8.02(m，2h)，7.59-7.72(m，4h)，7.22-7.48(m，4h)，6.43(d，j＝21hz，1h)，3.79(s，3h)。lcmsrt：1.91min，m/z：361[m+1]+。
步骤2：合成(e)-3-(2-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯
向4-氟-2-甲氧基苯酚(42mg，0.30mmol)和(e)-3-(2-(2-溴苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯(72mg，0.20mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加cu(7mg，0.1mmol)、ki(17mg，0.1mmol)和k2co3(83mg，0.6mmol)。通过微波在120℃下加热混合物2小时。添加etoac(15ml)和水(10ml)，并且分离各层。用水(10ml)洗涤有机层，并且浓缩。残余物通过hplc纯化以产生13mg(15％)呈淡黄色油状物的标题化合物。1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ(ppm)：9.73(s，br，1h)，8.21(d，j＝11hz，1h)，8.06(d，j＝11hz，1h)，7.82(d，j＝21hz，1h)，7.27-7.47(m，3h)，7.09-7.17(m，3h)，6.62-6.69(m，3h)，6.28(d，j＝21hz，1h)，3.64(s，3h)，3.56(s，3h)。lcmsrt：2.48min，m/z：422[m+1]+。
步骤3：合成2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-n-{2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}苯甲酰胺
向(e)-3-(2-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰氨基)苯基)丙烯酸甲酯(13mg，0.03mmol)于thf/meoh(3∶1，180ul)中的溶液中依次添加nh2oh(50％于水中，125ul)和naoh(1n于水中，85ul)。将混合物在室温下搅拌过夜。使溶剂在减压下蒸发，并且将残余物溶解于dmso(500ul)中，接着通过hplc纯化以产生2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-n-{2-[(1e)-2-(羟基氨基甲酰基)乙-1-烯-1-基]苯基}苯甲酰胺(6.2mg，47％)。lcmsrt：1.30min，m/z：423[m+h]+。
通过类似方式制备以下化合物。
表25：
实施例70--体外组蛋白脱乙酰基酶测定
使用电泳迁移率变动测定进行酶促hdac8测定。在杆状病毒系统中表达全长人重组hdac8蛋白，并且通过亲和色谱法纯化。酶促反应以25μl总体积组装在384孔板中的反应缓冲液内，所述反应包含100mmhepes(ph7.5)、25mmkcl、0.1％牛血清白蛋白、0.01％曲通(triton)x-100、1％dmso(来自化合物)、2μm经荧光标记的肽底物和酶。在1nm的最终浓度下添加酶。使用肽底物rhkk(ac)-nh2。在以3倍稀释间隔相隔的12个浓度下测试化合物。以4个重复样在各测定板中汇集阴性对照样品(在不存在抑制剂下0％抑制)和阳性对照样品(100％抑制)。在25℃下孵育反应物，并且通过添加45μl终止缓冲液(100mmhepes(ph7.5)、0.01％曲通x-100、0.05％sds)来猝灭。
在
表26提供根据对hdac8的增殖作用的抑制加以排列的化合物。化合物被分成两组：ic50＞1.0μm≤10μm和ic50＜1μm。
表26.根据对hdac8的增殖的抑制加以排列的示例性化合物。
实施例71--hdac8探针结合测定
使用时间分辨荧光(trf)测定形式进行hdac8探针结合测定。重组n末端gst标记的全长人hdac8在sf9昆虫细胞中从杆状病毒表达和纯化(signalchem，#h90-30g-1000)。在1536孔黑色微板(corning，#3936)中以4μl最终体积在含有50mmhepes(ph7.5)、50mmkcl、50mmnacl、0.5mmgsh(还原型l-谷胱甘肽，sigma#g4251)、0.03％bgg(经0.22μm过滤，sigma，#g7516-25g)和0.01％曲通x-100(sigma，#t9284-10l)的测定缓冲液中进行各测定。将20nl10点、3倍dmso连续稀释液预先分配至1536测定板的相应孔中以达成分别25μm至1.3nm的最终测试浓度范围。hdac8和探针(经荧光素标记的泛hdac抑制剂)在测定中的最终浓度分别是2.5nm和1.5nm。将2μl2x探针和2x抗-gst铽(cisbio，#61gstxlb)添加至测定板中，随后添加2μl2xhdac8。将板在室温下孵育16小时，随后在envision(在340nm下激发，以及在485nm和535nm下发射，perkinelmer)上读取时间分辨荧光。
基于以下等式将来自hdac8测定的数据报道为相较于对照孔的抑制(inh)百分比：inh％＝1-((flu-avelow)/(avehigh-avelow))，其中flu＝测量的时间分辨荧光，avelow＝无酶对照的平均时间分辨荧光(n＝32)，avehigh＝dmso对照的平均时间分辨荧光(n＝32)。通过包括在activitybase软件包中的标准4参数逻辑拟合算法：idbsxedesignermodel205的曲线拟合来确定ic50值。使用列文伯格马夸特(levenburgmarquardt)算法拟合数据。
表27.根据在时间分辨荧光(trf)测定中测定的对hdac8的增殖的抑制加以排列的示例性化合物。
等效方案
尽管本发明已与以上阐述的特定实施方案联合加以描述，但其许多替代方案、修改形式和其它变化形式将为本领域普通技术人员显而易知。所有所述替代方案、修改形式和变化形式都意图属于本发明的精神和范围。