本发明涉及喹诺酮异土木香内酯的衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术：
异土木香内酯有祛痰、镇咳、驱虫和抗菌作用，近年来又发现其具有抗肿瘤细胞增殖和抗结核分支杆菌的新作用，以其为先导物开发新药，拓展其用途，有着重要的意义。
氟喹诺酮类药物对细菌DNA螺旋酶具有选择性的抑制作用，抗菌谱广，成为了临床必不可少的抗菌药物，目前已经发展到第四代。但是，随着喹诺酮药物的广泛使用、抗菌作用的增强和抗菌谱的扩大，导致革兰氏阳性菌（尤其MRSA）、绿脓杆菌、沙雷氏菌等菌种耐药性日趋严重，至今没有发现能克服细菌耐药性的新药。
自发现蛙皮素是尼古丁乙酰胆碱受体强力激动剂以来，使尼古丁乙酰胆碱受体为镇痛药物靶点的研究越来越受重视。研究表明，4,4-二甲基-苯基哌嗪碘化物对小鼠尼古丁受体有较强的亲和力，多种哌嗪季铵盐也有较好的镇痛作用。癌症患者经常伴随炎症和疼痛，发现一种兼具抗癌、抗感染和镇痛的药物，无疑是抗癌新药发展的方向。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种喹诺酮异土木香内酯衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体和互变异构体，其具有抗癌、抗菌和镇痛的作用。
本发明的另一目的在于提供上述喹诺酮异土木香内酯衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体和互变异构体的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述喹诺酮异土木香内酯衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体和互变异构体的用途。
以下对本发明进行详细描述。
本发明提供的喹诺酮异土木香内酯衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体和互变异构体，结构如下所示：
式中，R1各自独立为H,烃基，被卤素取代的烃基，环丙烷基，被卤素取代的环丙烷基，被卤素取代的芳基，被卤素取代的芳杂环基。R2各自独立为H，NH2，取代氨基，烃基。R3各自独立为H,烷氧基,卤素。R4各自独立为H,烃基。X各自独立为碳原子，氮原子。m为1-4的整数。与R4相连的碳原子可以与氮原子另一侧的碳原子相连接。R5为烃基。
所述的喹诺酮异土木香内酯衍生物具体结构如下：
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
式中，R1各自独立为H,烃基，被卤素取代的烃基，环丙烷基，被卤素取代的环丙烷基，被卤素取代的芳基，被卤素取代的芳杂环基。R2各自独立为H，NH2，取代氨基，烃基。R3各自独立为H,烷氧基,卤素。R4各自独立为H,烃基。X各自独立为碳原子，氮原子。m为1-4的整数。与R4相连的碳原子可以与氮原子另一侧的碳原子相连接。R5为烃基。
所述药学上可接受的盐是各种有机酸、无机酸与所述喹诺酮异土木香内酯衍生物形成的盐。例如：盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硝酸、乙酸、草酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、甲苯磺酸等。
本发明的喹诺酮异土木香内酯衍生物具有抗癌、抗菌和镇痛活性。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
具体实施方式
实施例1
化合物（1）及其盐酸盐的制备
苄胺(23.5mg，0.22 mmo1)溶于5mL无水乙醇中，室温搅拌，加入异土木香内酯(46.4mg，0.2mmo1),室温反应6h，反应完毕，减压浓缩，冷却，析出固体，过滤，丙酮重结晶，得迈克尔加成产物，收率80%。将迈克尔加成产物(33.9mg，0.1 mmo1)，溶于5mL无水乙醇中，加入5%Pd-C，通入氢气，室温搅拌10h，过滤，无水乙醇洗涤，合并滤液。减压蒸干，
丙酮重结晶，得脱苄中间体，收率93%。脱苄中间体中加入10mL无水乙醇，搅拌，再加入环丙沙星(33.1mg，0.1 mmo1)、1，2-二溴乙烷(37.4mg，0.2 mmo1)和无水NaHCO3(25.2mg，0.3 mmo1)，加热至60℃，反应8h，氢溴酸调pH7，趁热过滤，减压蒸干，得白色固体。乙醇重结晶，得白色固体，收率77%。上述白色固体(71.4mg，0.1 mmo1)溶于4mL甲醇，冷至0℃以下，加入约30%的CH3Br甲醇溶液3mL,放入冰箱48h，取出，室温滴入适量乙酸乙酯至混浊，静置，析出白色固体，过滤，冷乙酸乙酯洗涤，得化合物（1），收率95%。元素分析C37H49Br2FN4O5：计算值（%），C54.96，H6.11，N6.93；实测值(%)，C54.93，H6.10，N6.90。MS（ESI)808.2[M]+。
将化合物（1）(35.6mg，0.05 mmo1)和10%HCl5mL加入反应器中，室温搅拌2h，减压蒸干，加入适量丙酮，搅拌10min，析出白色固体，过滤，得粗品。粗品溶于无水乙醇中，加入适量乙酸乙酯至混浊，静置，析出结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤，得化合物（1）盐酸盐，收率92%。
实施例2
化合物（2）及其甲磺酸盐的制备
用依诺沙星(32.0mg，0.1 mmo1)代替实施例1中的环丙沙星(33.1mg，0.1 mmo1)，用CH3CH2Br(10.9mg，0.1 mmo1)甲醇溶液2mL代替实施例1中的30%的CH3Br甲醇溶液3mL，其它操作同实施例1，得到化合物（2）。元素分析C36H50Br2FN5O5：计算值（%），C53.27，H6.21，N8.63；实测值(%)，C53.22，H6.19，N8.59。MS（ESI)811.2[M]+。
化合物（2）甲磺酸盐的制备：
化合物（2）(40.5mg，0.05 mmo1)溶于2mL水中，室温下滴加CH3SO3H(4.8mg，0.05 mmo1)，溶解后，搅拌1h，减压蒸干，加入适量丙酮搅拌10min，析出白色固体，过滤，得化合物（2）甲磺酸盐，收率91%。
实施例3
化合物（3）及其盐酸盐的制备
用洛美沙星(35.1mg，0.1 mmo1)代替实施例1中的环丙沙星(33.1mg，0.1 mmo1)，其它操作同实施例1，得到化合物（3）及其盐酸盐。化合物（3）的元素分析C37H50Br2F2N4O5：计算值（%），C53.63，H6.08，N6.76；实测值(%)，C53.62，H6.09，N6.79。MS（ESI)828.1[M]+。
实施例4
化合物（4）及其甲磺酸盐的制备
用加替沙星(36.1mg，0.1 mmo1)代替实施例2中的依诺沙星(32.0mg，0.1 mmo1)，其它操作同实施例2，得到化合物（4）及其甲磺酸盐。化合物（4）的元素分析C39H53Br2FN4O6：计算值（%），C54.94，H6.27，N6.57；实测值(%)，C54.92，H6.29，N6.59。MS（ESI)852.2[M]+。
实施例5
化合物（5）及其盐酸盐的制备
用司帕沙星(39.2mg，0.1 mmo1)代替实施例1中的环丙沙星(33.1mg，0.1 mmo1)，其它操作同实施例1，得到化合物（5）及其盐酸盐。化合物（5）的元素分析C39H53Br2F2N5O5：计算值（%），C53.86，H6.14，N8.05；实测值(%)，C53.90，H6.12，N8.01。MS（ESI)869.0[M]+。
实施例6
化合物（6）及其盐酸盐的制备
用格帕沙星(35.9mg，0.1 mmo1)代替实施例1中的环丙沙星(33.1mg，0.1 mmo1)，其它操作同实施例1，得到化合物（6）及其盐酸盐。化合物（6）的元素分析C39H53Br2FN4O5：计算值（%），C55.99，H6.38，N6.70；实测值(%)，C56.03，H6.40，N6.71。MS（ESI)836.1[M]+。
实施例7
化合物（7）及其盐酸盐的制备
用格替沙星(37.5mg，0.1 mmo1)代替实施例2中的依诺沙星(32.0mg，0.1 mmo1)，其它操作同实施例2，得到化合物（7）,化合物（7）的盐酸盐按实施例1方法制备。化合物（7）的元素分析C40H55Br2FN4O6：计算值（%），C55.43，H6.40，N6.46；实测值(%)，C55.42，H6.39，N6.44。MS（ESI)866.0[M]+。
实施例8
化合物（8）及其盐酸盐的制备
用莫西沙星(40.1mg，0.1 mmo1)代替实施例1中的环丙沙星(33.1mg，0.1 mmo1)，其它操作同实施例1，得到化合物（8）及其盐酸盐。化合物（8）的元素分析C41H55Br2FN4O6：计算值（%），C56.04，H6.31，N6.38；实测值(%)，C56.01，H6.30，N6.40。MS（ESI)878.0[M]+。
实施例9
喹诺酮异土木香内酯衍生物抗菌活性
方法：将待测化合物溶解在DMSO中，在96孔微量滴定板中加入适当的肉汤培养液，取适量化合物DMSO溶液滴加到96孔微量滴定板，以产生从60ug/mL到0.06ug/mL的浓度范围，最后接种一定量的菌液（细菌浊度为0.5麦氏），经37℃恒温培育24小时，测定吸光度，计算化合物的抑菌浓度（MIC90)。实验结果表明(表1）：本发明的所述喹诺酮异土木香内酯衍生物均具有良好的抗菌活性。
实施例10
喹诺酮异土木香内酯衍生物抗肿瘤活性
按体重随机分组，将小鼠分成肿瘤阴性对照组，异土木香内酯阳性对照组和喹诺酮异土木香内酯衍生物组，每组20只。除异土木香内酯组外，每组在接种前一个星期开始经口灌胃给药，阴性对照组给予一定量的生理盐水。无菌抽取接种H22瘤种8天的小鼠的腹水，以生理盐水稀释10倍，0.02%伊红（台盼蓝）染色，滴加到细胞计数板上计数后，调细胞浓度至2.1*107个/mL，于小鼠后肢腋窝下接种，每只0.2mL。接种后次日各组均给药，连续9天，第10天，随机处死每组中的10只小鼠，摘瘤称重，计算抑瘤率（表2）。每组中另外的10只小鼠停止给药，观察小鼠的存活天数。
抑瘤率（%）= （对照组瘤重-实验组瘤重）/ 对照组瘤重 * 100%
结果显示，喹诺酮异土木香内酯衍生物对小鼠肝癌22（H22）均有明显抑制作用，可以有效延长荷H22小鼠的生存时间。
实施例11
喹诺酮异土木香内酯衍生物镇痛活性（扭体法）
将昆明种小鼠（20-22g，雌雄各半）随机分组，每组10只，皮下给药1h后，腹腔注射0.6%醋酸溶液0.2mL/只，5min后，记录注射醋酸后10min内小鼠扭体次数，计算扭体百分率（表3）。
镇痛率（%）=（对照组扭体数均值-实验组扭体数均值）/对照组扭体数均值x100%
结果显示，所述喹诺酮异土木香内酯衍生物均有一定镇痛作用。