本发明涉及一种手性吡唑螺呋喃类化合物的不对称合成方法。
(二)
背景技术：
手性吡唑螺环类化合物大量存在于具有生物活性的天然产物和临床医药中，其具有广泛的生物活性，例如具有退热、保护神经、抗镇痛、抗细菌、抗真菌、抗炎症、抗肿瘤等作用。手性吡唑螺环类化合物常见结构有吡唑螺环戊烷、吡唑螺环己烷、吡唑螺环己酮、吡唑螺环己烯酮等，如：化合物A和B，磷酸二酯酶PDE4抑制剂，一种含有吡唑螺环戊烷和吡唑螺环己烷的骨架的药物，它被广泛应用于治疗心衰、哮喘等疾病中，同时磷酸二酯酶抑制剂还通过增高血管平滑肌细胞内cAMP含量而具有扩血管作用；化合物C，Anti-microbial，一种吡唑环己酮骨架的药物，是有效的抗炎和抗微生物制剂，有利于伤口的缓慢愈合。
磷酸二酯酶PDE4抑制剂和Anti-microbial的分子结构式如下所示：
近十几年，有机小分子催化，特别是方酸催化在有机合成领域得以迅速发展。手性方酸催化在手性不对称串联反应中取得很大成就，特别是在构建复杂手性分子方面提供了极好的合成手段。2008年，Rawal教授报道了用金鸡纳碱衍生的手性方酸催化剂催化乙酰丙酮和硝基烯烃类化合物的不对称Michael反应，取得了高达99％的收率和98％ee值的光学活性产物。2010年，杜大明课题组报道了用金鸡纳碱衍生物的手性方酸催化剂催化的硝基甲烷和查尔酮的不对称Michael反应，产物的收率和对应选择性分别高达99％和96％。手性方酸催化剂在提高反应效率，避免浪费和提高原子经济性等方面具有一定优势，符合绿色化学的要求，具有广阔的发展空间。
因此，本发明采用手性方酸催化剂，在温和的条件下通过不对称Michael反应，探索一条简易的合成手性吡唑螺呋喃类化合物的路线，反应式如下。
(三)
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种手性吡唑螺呋喃类化合物的不对称合成方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种如式(I)所示的手性吡唑螺呋喃类化合物的不对称合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括(A)Michael反应和(B)环化反应两个步骤，并且所述的合成方法按如下步骤进行：
(A)将式(II)所示1,3-环己二酮类化合物和式(III)所示吡唑烯酮类化合物、手性方酸催化剂、有机溶剂A混合，在-20～60℃下反应0.1～48h，反应结束后，将反应液蒸除溶剂得到式(IV)所示的化合物；所述的式(II)所示1,3-环己二酮类化合物和式(III)所示吡唑烯酮类化合物、手性方酸催化剂的物质的量之比为1:1～10:0.01～0.3；
(B)向步骤(A)制得的式(IV)所示化合物中加入碘源添加剂、碱性物质和有机溶剂B，在-20～60℃下反应0.1～48h，反应结束后，经后处理得到式(I)所示的手性吡唑螺呋喃类化合物；所述的式(IV)所示化合物与碘源添加剂、碱的物质的量之比为1:0.5～10:1～10。
式(I)、式(II)式(III)和式(IV)中，
所述的R1、R2各自独立为氢或甲基；
所述的R3为C1～C20烷基；
所述的R4、R5各自独立为：氢、C1～C20烷基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2,2,2-三氟乙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或3,5-二-三氟甲基苯基。
本发明合成方法步骤(A)中，所述的手性方酸催化剂可选自式(V)～(XIII)所示的化合物之一，优选为式(VII)所示的化合物：
进一步，步骤(A)中，优选所述的式(II)所示1,3-环己二酮类化合物和式(III)所示吡唑烯酮类化合物、手性方酸催化剂的投料物质的量之比为为1:1:0.1。
进一步，步骤(A)中，所述有机溶剂A的体积用量以式(II)所示1,3-环己二酮类化合物的物质的量计为0.5～15mL/mmol，优选为5mL/mmol。
进一步，步骤(B)中，所述的碘源添加剂为碘化钾、碘化钠、碘化铜、碘化亚铜、四丁基碘化铵、碘单质、碘化氢、醋酸碘苯等物质，优选为碘单质。
进一步，步骤(B)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、三乙烯二胺、二乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、叔丁醇钾、正丁基锂等物质，优选为三乙烯二胺。
再进一步，步骤(B)中，优选所述的式(IV)所示化合物和碘源添加剂、碱的投料物质的量之比为1:2:2。
进一步，步骤(B)中，所述有机溶剂B的体积用量以步骤(A)所得化合物(IV)的物质的量计为0.5～15mL/mmol，优选为5mL/mmol。
再进一步，步骤(A)和步骤(B)中，所述的有机溶剂A和B均选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇，分别优选为二氯甲烷和乙腈。
更进一步，本发明合成方法步骤(A)和步骤(B)中，反应条件为：在-20～60℃条件下反应0.1～48h，优选为25℃条件下分别反应4h和0.5h。
步骤(B)中，所述反应液后处理的方法为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸馏脱除溶剂后，剩余物用200～300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:2～70的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得式(I)所示的手性吡唑螺呋喃类化合物。
更进一步，所述的手性吡唑螺呋喃类化合物为式(Ia)所示的化合物：
式(Ia)中，R1、R2、R3、R4、R5的定义同式(I)。
更为具体的，所述的性吡唑螺呋喃类化合物为下列之一：
1)(2S,3R)-3',6,6-三甲基-1',3-二苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
2)(2R,3S)-3-(2-甲氧苯基)-3',6,6-三甲基-1',3-二苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
3)(2R,3S)-3',6,6-三甲基-1'-苯基-3-(4-甲苯基)-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
4)(2R,3S)-3-(3-氟苯基)-3',6,6-三甲基-1'-苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
5)(2R,3S)-3-(3-氯苯基)-3',6,6-三甲基-1'-苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
6)(2R,3S)-3-(3-溴苯基)-3',6,6-三甲基-1'-苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
7)(2R,3S)-3',6,6-三甲基-3-(4-硝基苯基)-1'-苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
8)(2R,3S)-3',6,6-三甲基-1'-苯基-3-(2-噻吩基)-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
9)(2R,3S)-3'-甲基-1'-苯基-3-(m3-苯甲基)-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
10)(2R,3S)-3'-甲基-1'-苯基-3-(4-溴苯基)-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
11)(2R,3S)-3'-乙基-6,6-二苯基-1',3-二苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明所述的不对称合成方法反应条件温和，产物收率高、选择性优异，适用于工业生产；
(2)本发明制备的手性苯并二氢吡喃类化合物具有手征性，可应用于有机合成、材料等领域；
(3)本发明的合成方法，操作简单，反应条件温和，显现出良好的反应特性，反应收率高、选择性好。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
本发明的具体实施例中合成了如下所述的化合物：
1)(2S,3R)-3',6,6-三甲基-1',3-二苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
2)(2R,3S)-3-(2-甲氧苯基)-3',6,6-三甲基-1',3-二苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
3)(2R,3S)-3',6,6-三甲基-1'-苯基-3-(4-甲苯基)-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
4)(2R,3S)-3-(3-氟苯基)-3',6,6-三甲基-1'-苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
5)(2R,3S)-3-(3-氯苯基)-3',6,6-三甲基-1'-苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
6)(2R,3S)-3-(3-溴苯基)-3',6,6-三甲基-1'-苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
7)(2R,3S)-3',6,6-三甲基-3-(4-硝基苯基)-1'-苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
8)(2R,3S)-3',6,6-三甲基-1'-苯基-3-(2-噻吩基)-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮。
9)(2R,3S)-3'-甲基-1'-苯基-3-(m-苯甲基)-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮。
10)(2R,3S)-3'-甲基-1'-苯基-3-(4-溴苯基)-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮。
11)(2R,3S)-3'-乙基-6,6-二苯基-1',3-二苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮。
实施例1：(2S,3R)-3',6,6-三甲基-1',3-二苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮的合成；
(A)取10mL干净小试管，加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(0.2mmol，0.028g)，(E)-苯基-吡唑烯酮(0.2mmol，0.0524g)，手性方酸催化剂V(0.05mmol，0.0051g)，溶剂氯仿(2mL)。在25℃反应0.5h后，减压蒸馏移除溶剂，得到中间体化合物1-A(0.0804g)
(B)取中间体化合物1-A(0.2mmol，0.0804g)，加入碘化亚铜(0.076g，0.4mmol)，碳酸钾(0.6mmol，0.0828g)，溶剂乙腈(2mL)。25℃反应8h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0696g，87％yield，99％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.90(d,J＝7.5Hz,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.33-7.23(m,4H),7.06-7.04(m,2H),4.96(s,1H),2.61(d,J＝15Hz,2H),2.47-2.39(dd,J1＝22Hz,J2＝16.5Hz,2H),1.40(s,3H),1.32(s,3H),1.26(s,3H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝193.2,176.7,170.2,157.6,137.4,134.6,128.95(×2),128.85(×2),128.2,127.9(×2),125.5,118.7(×2),112.7,91.8,53.6,51.4,37.8,34.3,28.71,28.66,14.2ppm。
实施例2：(2R,3S)-3-(2-甲氧苯基)-3',6,6-三甲基-1',3-二苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮的合成；
(A)取10mL干净小试管，加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(0.2mmol，0.028g)，(E)-2-甲氧苯基-吡唑烯酮(0.3mmol，0.0876g)，手性方酸催化剂VI(0.03mmol，0.0039g)，溶剂甲苯(3mL)，25℃反应5h后，蒸馏移除溶剂后，得到中间体化合物2-A(0.0864g)
(B)取中间体化合物2-A(0.2mmol，0.0864g)，再加入醋酸碘苯(0.4mmol，0.1288g)，三乙烯二胺(0.6mmol，0.0606g)，溶剂四氢呋喃(3mL)，25℃反应6h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0739g，86％yield，99％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.95-7.93(m,2H),7.45-7.42(m,2H),7.28-7.20(m,2H),7.00-6.90(m,2H),6.93-6.90(m,2H),6.77(d,J＝8Hz,1H),5.19(s,1H),3.45(s,3H),2.60-2.55(m,2H),2.48-2.39(dd,J1＝28Hz,J2＝16.5Hz,2H),1.36(s,3H),1.31(s,3H),1.24(s,3H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝193.4,176.3,170.2,157.1,157.0,137.8,129.2,129.0(×2),128.6,125.1,123.5,120.3,118.2(×2),112.1,109.8,91.6,54.9,51.5,48.1,38.0,34.3,28.9,28.5,13.8ppm。
实施例3：(2R,3S)-3',6,6-三甲基-1'-苯基-3-(4-甲苯基)-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮的合成；
(A)取10mL干净小试管，加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(0.2mmol，0.028g)，(E)-4-甲苯基-吡唑烯酮(0.24mmol，0.0662g)，手性方酸催化剂VII(0.01mmol，0.0063g)，溶剂乙腈(0.5mL)，25℃反应1h后，蒸馏移除溶剂后，得到中间体化合物3-A(0.0832g)
(B)取中间体化合物3-A(0.2mmol，0.0832g)，再加入四丁基碘化铵(0.5mmol，0.1845g)，氢氧化钠(0.0672g，0.8mmol)，溶剂甲醇(0.5mL)，25℃反应4h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0662g，80％yield，93％ee，>20:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.90-7.88(m,2H),7.46-7.43(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,2H),6.92(d,J＝8Hz,2H),4.92(s,1H),2.64-2.57(dd,J1＝19Hz,J2＝16Hz,2H),2.46-2.38(dd,J1＝20Hz,J2＝16.5Hz,2H),2.32(s,3H),1.43(s,3H),1.32(s,3H),1.26(s,3H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝193.3,176.5,170.4,157.8,138.0,137.5,131.6,129.6(×2),129.0(×2),127.8(×2),125.5,118.7(×2),113.0,91.9,53.4,51.5,37.9,34.4,28.8,28.7,21.1,14.3ppm。
实施例4：(2R,3S)-3-(3-氟苯基)-3',6,6-三甲基-1'-苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮的合成；
(A)取10mL干净小试管，加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(0.2mmol，0.028g)，(E)-3-氟苯基-吡唑烯酮(0.28mmol，0.0784g)，手性方酸催化剂VIII(0.01mmol，0.0063g)，溶剂1,2-二氯乙烷(1mL)，25℃反应0.1h后，蒸馏移除溶剂后，得到中间体化合物4-A(0.0840g)
(B)取中间体化合物4-A(0.2mmol，0.0840g),再加入碘化钾(0.3mmol，0.0498g)，三乙胺(0.4mmol，0.0404g)，溶剂二氯甲烷(1mL)，25℃反应2h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0719g，78％yield，99％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.90-7.88(dd,J1＝9Hz,J2＝1Hz,2H),7.46-7.43(dd,J1＝8.5Hz,J2＝7Hz,2H),7.31-7.23(m,2H),7.03-6.99(m,1H),6.58(d,J＝8Hz,1H),6.78-6.75(m,1H),4.92(s,1H),2.61(d,J＝2Hz,2H),2.47-2.39(dd,J1＝24.5Hz,J2＝16.5Hz,2H)1.45(s,3H),1.32(s,3H),1.26(s,3H)ppm。
实施例5：(2R,3S)-3-(3-氯苯基)-3',6,6-三甲基-1'-苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮的合成；
(A)取10mL干净小试管，加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(0.2mmol，0.028g)，(E)-3-氯苯基-吡唑烯酮(0.2mmol，0.0592g)，手性方酸催化剂IX(0.002mmol，0.0009g)，溶剂四氢呋喃(1mL)，25℃反应8h后，蒸馏移除溶剂后，得到中间体化合物5-A(0.0872g)
(B)取中间体化合物5-A(0.2mmol，0.0872g)，再加入碘单质(0.1mmol，0.0106g)，碳酸钾(0.2mmol，0.0276g，)，溶剂乙酸乙酯(1mL)，25℃反应2h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0798g，84％yield，94％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.88(d,J＝8Hz,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.31-7.24(m,3H),7.03(s,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,2H),4.89(s,1H),2.65-2.58(m,2H),2.47-2.39(dd,J1＝26.5Hz,J2＝16.5Hz,2H),1.46(s,3H),1.32(s,3H),1.26(s,3H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝193.1,177.1,170.0,157.1,137.4,136.9,135.0,130.2,129.0(×2),128.6,128.1,126.2,125.7,118.8(×2),112.4,91.7,53.2,51.4,37.9,34.5,28.8,28.6,14.4ppm。
实施例6：(2R,3S)-3-(3-溴苯基)-3',6,6-三甲基-1'-苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮的合成；
(A)取10mL干净小试管，加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(0.2mmol，0.028g)，(E)-3-溴苯基-吡唑烯酮(0.2mmol，0.0592g)，手性方酸催化剂X(0.1mmol，0.0109g)，溶剂乙酸乙酯(3mL)，25℃反应20h后，蒸馏移除溶剂后，得到中间体化合物6-A(0.0960g)
(B)取中间体化合物6-A(0.2mmol，0.0960g)，再加入碘化氢(2mmol，0.256g)，二乙胺(0.8mmol，0.0584g)，溶剂乙酸乙酯(3mL)，25℃反应18h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0842g，88％yield，96％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.88(d,J＝7.5Hz,2H),7.46-7.43(m,3H),7.28-7.18(m,3H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),4.87(s,1H),2.65-2.57(m,2H),2.47-2.38(dd,J1＝27.5Hz,J2＝16.5Hz,2H),1.46(s,3H),1.31(s,3H),1.26(s,3H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝193.1,177.1,170.0,157.1,137.4,137.1,131.5,131.0,130.4,129.0(×2),126.7,125.7,123.0,118.8(×2),112.4,91.7,53.1,51.4,37.8,34.4,28.8,28.5,14.4ppm。
实施例7：(2R,3S)-3',6,6-三甲基-3-(4-硝基苯基)-1'-苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮的合成；
(A)取10mL干净小试管，加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(0.2mmol，0.028g)，(E)-4-硝基苯基-吡唑烯酮(0.4mmol，0.1228g)，手性方酸催化剂XI(0.1mmol，0.0112g)，溶剂甲苯(1mL)，25℃反应20h后，蒸馏移除溶剂后，得到中间体化合物7-A(0.0894g)
(B)取中间体化合物7-A(0.2mmol，0.0894g)，再加入碘化氢(2mmol，0.256g)，二乙胺(0.8mmol，0.0584g)，溶剂乙酸乙酯(1mL)，25℃反应20h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0659g，65％yield，91％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.19(d,J＝8.5Hz,2H),7.89-7.87(m,2H),7.47-7.44(m,2H),7.28-7.22(m,3H),5.02(s,1H),2.67-2.59(m,2H),2.48-2.40(dd,J1＝24Hz,J2＝16.5Hz,2H),1.49(s,3H),1.33(s,3H),1.27(s,3H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝193.1,177.5,169.6,156.5,147.8,142.0,137.2,129.1(×4),129.0(×2),125.9(×2),124.0(×2),118.7,111.9,91.6,53.4,51.3,37.9,34.5,28.7,28.6,14.4ppm。
实施例8：(2R,3S)-3',6,6-三甲基-1'-苯基-3-(2-噻吩基)-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮的合成；
(A)取10mL干净小试管，加入5,5-二甲基-1,3-环己二酮(0.2mmol，0.028g)，(E)-2噻吩基-吡唑烯酮(0.2mmol，0.0536g)，手性方酸催化剂XII(0.004mmol，0.0021g)，溶剂氯仿(1mL)，25℃反应20h后，蒸馏移除溶剂后，得到中间体化合物8-A(0.0816g)
(B)取中间体化合物8-A(0.2mmol，0.0816g)，再加入碘单质(0.1mmol，0.0106g)，碳酸钠(0.3mmol，0.0414g)，溶剂四氢呋喃(1mL)，25℃反应1h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0755g，93％yield，98％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.28-7.22(m,2H),6.99-6.98(m,1H),6.83(d,J＝3.5Hz,1H),5.11(s,1H),2.64-2.56(m,2H),2.41(s,2H),1.50(s,3H),1.31(s,3H),1.25(s,2H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝192.9,176.7,169.6,157.5,139.0,137.4,129.0(×2),127.7,126.4,125.6,125.5(×2),118.7,113.8,91.6,51.4,48.4,37.8,34.3,28.8,28.5,14.0ppm。
实施例9：(2R,3S)-3'-甲基-1'-苯基-3-(3-苯甲基)-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
(A)取10mL干净小试管，加入1,3-环己二酮(0.2mmol，0.0224g)，(E)-3-苯甲基-吡唑烯酮(2mmol，0.552g)，手性方酸催化剂XII(0.06mmol，0.0315g)，溶剂氯仿(3mL)，-20℃反应48h后，蒸馏移除溶剂后，得到中间体化合物9-A(0.0776g)
(B)取中间体化合物9-A(0.2mmol，0.0776g)，再加入碘单质(2mmol，0.212g)，碳酸钠(2mmol，0.276g)，溶剂四氢呋喃(3mL)，60℃反应0.1h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0625g，81％yield，93％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.90-7.88(m,2H),7.46-7.43(m,2H),7.28-7.18(m,2H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),6.85-6.83(m,2H),4.90(s,1H),2.76-273(m,2H),2.57-2.51(m,2H),2.30(m,5H),1.40(s,3H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝193.8,177.5,170.3,157.8,138.5,137.5,134.4,129.1,128.9(×2),128.7,128.5,125.5,124.9,118.8(×2),114.2,91.6,53.7,37.0,24.1,21.6,21.4,14.3ppm。
实施例10：(2R,3S)-3'-甲基-1'-苯基-3-(4-溴苯基)-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
(A)取10mL干净小试管，加入1,3-环己二酮(0.2mmol，0.0224g)，(E)-4-溴苯基-吡唑烯酮(1mmol，0.340g)，手性方酸催化剂XII(0.06mmol，0.0315g)，溶剂二氯甲烷(0.1mL)，60℃反应0.1h后，蒸馏移除溶剂后，得到中间体化合物10-A(0.09g)
(B)取中间体化合物10-A(0.2mmol，0.09g)，再加入碘化钾(0.1mmol，0.0166g)，碳酸钠(0.2mmol，0.0276g)，溶剂四氢呋喃(0.1mL)，-20℃反应48h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0756g，84％yield，88％ee，95:5dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.89-7.87(dd,J1＝9Hz,J2＝1.51Hz,1H),7.46-7.43(m,4H),7.28-7.24(m,1H),6.93(d,J＝8Hz,3H),4.89(s,1H),2.76-2.73(m,2H),2.55-2.50(m,2H),2.30-2.45(m,2H),1.48(s,3H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝193.8,178.5,169.7,156.6,148.4,137.2,136.9,134.1,130.1,129.1(×2),125.9,123.4,122.7,118.9(×2),113.1,91.2,53.4,36.9,24.1,21.6,14.4ppm。
实施例11：(2R,3S)-3'-乙基-6,6-二苯基-1',3-二苯基-3,5,6,7-四氢-4H-螺[呋喃-2,4'-吡唑]-4,5'(1'H)-二酮；
(A)取10mL干净小试管，加入5.5-二甲基-1,3-环己二酮(0.2mmol，0.028g)，(E)-苯基-吡唑烯酮(1mmol，0.276g)，手性方酸催化剂XII(0.06mmol，0.0315g)，溶剂乙腈(0.1mL)，-20℃反应0.1h后，蒸馏移除溶剂后，得到中间体化合物11-A(0.0832g)
(B)取中间体化合物11-A(0.2mmol，0.0832g)，再加入碘化钾(0.1mmol，0.0166g)，碳酸钠(0.2mmol，0.0276g)，溶剂四氢呋喃(3mL)，60℃反应0.1h后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相减压脱溶，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10混合溶剂为洗脱剂；200-300目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到的目标产物(0.0720g，87％yield，96％ee，>99:1dr)，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.94-7.92(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1Hz,2H),7.47-7.43(m,2H),7.32-7.23(m,4H),7.04-7.02(m,2H),4.97(s,1H),2.64-2.55(m,2H),2.47-2.39(dd,J1＝22.5Hz,J2＝16.5Hz,2H),1.91-1.83(m,1H),1.47-1.39(m,1H),1.32(s,3H),1.26(s,3H),0.86(t,J＝7.5Hz,3H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝193.2,176.8,170.4,161.6,137.6,134.7,128.9(×2),128.8(×2),128.1,127.8(×2),125.4,118.7(×2),112.5,92.2,53.8,51.4,37.9,34.3.,28.7,28.6,22.0,9.1ppm。