本发明属于医药领域，涉及一种苯基丙酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(i)所示的苯基丙酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为κ阿片样物质受体(kor受体)激动剂的用途和其在制备治疗和/或预防疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。
背景技术：
：阿片受体是一类重要的g蛋白偶联受体，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点，阿片受体激活后对神经系统免疫及内分泌系统具有调节作用，阿片类药物是目前最强且常用的中枢镇痛药。内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质，目前已知的内源性阿片肽大致分为脑啡肽、内啡肽、强啡肽和新啡肽几类(pharmacolrev2007；59:88–123)，中枢神经系统中存在其相应的阿片受体，即μ、δ、κ受体等。κ阿片受体(κ-opioidreceptor,kor)由380个氨基酸组成，强啡肽是其内源性配体。在感觉神经元、背根神经节细胞和初级传入神经元末梢中均有表达，参与痛觉、神经内分泌、情感行为和认知等重要的生理活动。目前已知人kor由oprk1基因编码，定位于染色体8q11-12位点(simoninf,gaveriauxruffc,kiefferbl,etal.procnatlacadsciusa1995,92(15):7006-10)。kor激活与g蛋白gi/g0偶联，增加了磷酸二酯酶活性，抑制腺甘酸环化酶的活性，降低胞内camp水平，从而产生对神经元的抑制作用。kor激动剂反复作用受体有脱敏效应，对腺甘酸环化酶活性的抑制作用减小(raynork,kongh,hinesj,etal.jpharmacolexpther,1994,270:1381-6)。kor还与内向整流钾通道和n-型钙离子通道偶联(henrydj,grandydk,lesterha,davidsonn,chavkinc(mar1995)molecularpharmacology47(3):551–7)。kor激动剂能够抑制(钙离子依赖性)外周感觉神经末梢伤害前和炎症前p物质的释放，这可能是其具有抗伤害感受和抗炎作用的原因。除了强啡肽，各种天然生物碱和合成的配体也可与kor结合。kor提供了天然的成瘾控制机制，因此，作为受体激动剂的药物具有药物成瘾治疗的潜力。kor激动剂阿西马朵林(asimadoline)在啮齿动物糖尿病神经病变中的效果(jolivaltetal.diabetologia2006,49(11):2775-85；epubaug.19)和kor激动剂u-50488在神经性疼痛的大鼠慢性压迫性损伤(cci)模型中的效果及阿片样物质拮抗剂纳洛酮(naloxone)对其效果的阻断(bileviciute-ljungaretal.eur.j.pharm2004.494:139-46)，这些观察结果支持将kor激动剂用于治疗糖尿病、病毒和化疗引发的神经性疼痛。kor激动剂用于治疗或预防包括如痛经痉挛和子宫内膜异位症等妇科病症在内的内脏痛的应用也已被评估(riviere,br.j.pharmacol2004.141:1331-4)。κ阿片样物质激动剂增加水的肾排泄并降低尿钠排泄(即产生选择性水利尿，也被称为促水排泄)，许多研究人员认为这一效应是由于抑制垂体分泌抗利尿激素。比较中枢作用性的和据称外周性的选择性κ阿片样物质的研究所得出的结论是血脑屏障内的kor负责介导这一效应。有研究人员提出以在外周作用于伤害感受素受体的伤害感受素肽或带电肽共轭物治疗低钠血症，所述伤害感受肽受体与kor有关但又不同(d.r.kapusta,lifesci.,60:15-21,1997)。目前公开的kor激动剂专利申请包括wo20071398、wo2008060552、wo09932510、wo2013184794、wo2014089019、wo2014184356和wo2015065867。κ阿片样物质受体(kor受体)激动剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，为了达到更好的治疗效果的目的，更好的满足市场需求，发明人希望能开发出新一代的高效低毒的kor激动剂。本发明将提供一种新κ阿片样物质受体(kor受体)激动剂化合物，此类化合物令人惊奇地表现出优异的效果和作用。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：g为c＝o或o＝s＝o；r1选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-or3、-c(o)r3、-c(o)or3、-s(o)mr3和-nr4r5，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和nr6r7中的一个或多个取代基所取代；r2选自卤素、烷氧基、卤代烷基、-or3、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r3选自氢原子、烷基、氨基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r4和r5各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r6和r7各自独立地为氢原子或w；w为氨基保护基；m为0、1或2；且n为1、2、3或4。在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物为通式(ii)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中：r1、r2和n如通式(i)中所定义。在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物为通式(iii)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中：g、r2和n如通式(i)中所定义。在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(i)～通式(iii)所示的化合物，其中r2选自卤素、or3、芳基和杂环基，其中所述的芳基和杂环基任选被一个或多个烷基或卤素取代，r3为烷基。在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(i)和通式(iii)所示的化合物，其中r1为烷基，其中所述的烷基任选被nr6r7取代基所取代；r6和r7各自独立地为氢原子或w；w为氨基保护基。通式(i)的典型化合物，包括但不限于：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。本发明另外提供一种通式(iv)所示的化合物，其作为制备通式(i)的中间体：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：w为氨基保护基；g、r1、r2和n如通式(i)中所定义。通式(iv)所示的化合物包括，但不限于：本发明另外提供一种制备根据通式(i)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，该方法包括：通式(i-4)化合物与通式(i-5)化合物反应，得到通式(iv)化合物；得到的通式(iv)化合物进一步脱去保护基，得到通式(i)化合物；其中：w为氨基保护基；g、n、r1和r2如通式(i)中所定义。本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的上述通式(i)、(ii)、(iii)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还涉及一种制备上述药物组合物的方法，其包括将通式(i)、(ii)、(iii)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。在一个实施方式中，本发明的药物组合物进一步包括一种或者多种下列化合物：阿片样物质、大麻素、抗抑郁剂、抗惊厥剂、安定药、皮质甾类、离子通道阻断剂或非甾体抗炎药(nsaid)。本发明进一步涉及通式(i)、(ii)、(iii)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备激动或拮抗κ阿片样物质受体(kor受体)的药物中用途。本发明进一步涉及通式(i)、(ii)、(iii)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗κ阿片样物质受体(kor受体)激动剂介导的相关疾病的药物中的用途，所述κ阿片样物质受体(kor受体)激动剂介导的相关疾病优选选自疼痛、炎症、瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼，更优选疼痛。本发明进一步涉及通式(i)、(ii)、(iii)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物(例如：人)疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途，其中所述的疼痛可以是术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛等。本发明进一步涉及一种激动或拮抗κ阿片样物质受体(kor受体)的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(i)、(ii)、(iii)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。本发明进一步涉及一种预防和/或治疗κ阿片样物质受体(kor受体)激动剂受体介导的相关疾病的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(i)、(ii)、(iii)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。该方法表现出突出的疗效和较少的副作用。其中所述的κ阿片样物质受体(kor受体)激动剂受体介导的相关疾病选自疼痛、炎症、瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼，优选疼痛。本发明进一步涉及一种用作药物的通式(i)、(ii)、(iii)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。本发明进一步涉及通式(i)、(ii)、(iii)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，其用于激动或拮抗κ阿片样物质受体(kor受体)。本发明进一步涉及通式(i)、(ii)、(iii)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，其用于预防和/或治疗κ阿片样物质受体(kor受体)受体激动剂介导的相关疾病。本发明进一步涉及通式(i)、(ii)、(iii)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，其用于预防和/或治疗哺乳动物(例如：人)疼痛和疼痛相关疾病。所述κ阿片样物质受体激动剂介导的相关疾病、紊乱或者病况可以是任何κ阿片样物质受体(kor受体)激动剂介导的相关的病况，包括但不限于急性或慢性疼痛、炎症、瘙痒、低钠血症、水肿、肠梗阻、咳嗽和青光眼。例如，κ阿片样物质受体(kor受体)相关的疼痛可以是神经性疼痛、躯体痛、内脏痛或皮肤痛。一些疾病、紊乱或病况与多于一种的疼痛形式有关。例如，手术后痛可以为神经性疼痛、躯体痛、内脏痛或皮肤痛因素中的任一种或全部，这取决于所采用的外科手术的类型和程度。本发明涉及的κ阿片样物质受体(kor受体)相关的炎症可以是任何炎性疾病或病况，包括但不限于窦炎、类风湿性关节炎腱鞘炎、滑囊炎、腱炎、肱骨外上髁炎、粘性囊炎、骨髓炎、骨关节炎症、炎性肠病(ibd)、肠易激综合征(ibs)、眼部炎症、耳部炎症或自体免疫炎症。本发明涉及的κ阿片样物质受体(kor受体)相关的瘙痒可以是任何瘙痒疾病和病况，例如眼部瘙痒如结膜炎相关的眼部瘙痒、瘙痒、与末期肾病有关的瘙痒(其中许多患者接受肾透析)和其他形式的胆汁淤积，包括原发胆汁性肝硬化、妊娠肝内胆汁淤积症、慢性胆固醇肝病、尿毒症、恶性胆汁淤积、黄疸以及皮肤病况，例如湿疹(皮炎)包括特应性皮炎或接触性皮炎、皮肤癣、红细胞增多症、扁平苔藓、慢性单纯苔藓、虱病、甲状腺毒症、足癣、荨麻疹、疥疮、阴道炎、痔疮相关的肛门瘙痒以及虫咬瘙痒和药物引起的瘙痒，例如μ阿片样物质引起的瘙痒。本发明涉及的κ阿片样物质受体(kor受体)相关的水肿可以是任何水肿性疾病或病况，例如充血性心脏病引起的水肿或抗利尿激素(adh)分泌不当综合征引起的水肿。本发明涉及的κ阿片样物质受体(kor受体)相关的肠梗阻可以是任何肠梗阻疾病或病况，包括但不限于手术后肠梗阻或阿片样物质引起的肠机能障碍。本发明涉及的κ阿片样物质受体(kor受体)相关的神经性疼痛可以是任何神经性疼痛，例如，三叉神经痛、糖尿病疼痛、病毒引起的疼痛例如带状疱疹相关的疼痛、化疗引发的疼痛、侵袭神经的转移癌症疼痛、外伤和外科手术相关的神经性疼痛、以及各种被认为具有神经病理因素的头痛变体例如偏头疼。本发明涉及的κ阿片样物质受体(kor受体)相关的疼痛咳包括眼部疼痛，例如，屈光性角膜切削术(prk)、眼撕裂、眼底骨折、化学烧伤、角膜上皮擦伤或刺激等之后的眼部疼痛，或与结膜炎、角膜溃疡、巩膜炎、巩膜外层炎、巩膜角膜炎、眼部带状疱疹、间质性角膜炎、急性虹膜炎、干性角膜结膜炎、眼眶蜂窝织炎、眼眶假瘤、天疱疮、沙眼或葡萄膜炎相关的眼部疼痛。本发明涉及的κ阿片样物质受体(kor受体)相关的疼痛还包活喉咙痛，尤其是与炎症状况，例如过敏性鼻炎、急性支气管炎、普通感冒、接触性溃疡、单纯疱疹病毒损伤、感染性单核细胞增多症、流行性感冒、喉癌、急性喉炎、急性坏死性溃疡齿龈炎、扁桃腺脓肿、咽部烧灼、咽炎、反流性咽喉炎、急性窦炎和扁桃腺炎相关的喉咙痛。本发明涉及的κ阿片样物质受体(kor受体)相关的疼痛可以是关节炎疼痛、肾结石、尿路结石和胆管结石疼痛、子宫痉挛、痛经、子宫内膜异位症、乳腺炎、消化不良、外科手术后疼痛(例如阑尾切除术、开放式结肠直肠手术、疝气修复、前列腺切除术、结肠摘除术、胃切除术、脾切除术、结肠切除术、结肠造口术、骨盆腹镜检查书、输卵管结扎、子宫切除术、输精管切除术或胆囊切除术导致的手术后疼痛)、医疗处理后疼痛(例如结肠镜检查、膀胱镜检查、宫腔镜检查或者宫颈或子宫内膜活组织检查之后的疼痛)、耳炎疼痛、爆发性癌症疼痛、以及与gi紊乱相关的疼痛，所述gi紊乱例如ibd或ibs或其他炎症病况，尤其是内脏炎症(例如，胃食管反流性疾病、胰腺炎、急性肾盂肾炎、溃疡性结肠炎、胆囊炎、肝硬化、肝囊肿、肝炎、十二指肠溃疡或胃溃疡、食道炎、胃炎、胃肠炎、结肠炎、憩室炎、肠梗阻、卵巢囊肿、盆腔炎症疾病、溃疡穿孔、腹膜炎、前列腺炎、间质性膀胱炎)相关的疼痛，或者与毒剂接触(例如昆虫毒素、或诸如水杨酸酯(盐)或nsaid等药物)带来的疼痛。本发明涉及的κ阿片样物质受体(kor受体)相关的低钠血症可以是存在低钠血症(低钠病况)的任何疾病或病况，例如，在人中，当血浆中钠浓度低于135mmol/l时，异常可以单独发生，或者更多见地是作为其他医学状况的并发症或作为使用可引起钠缺乏的药物的结果而发生，其中所述的与低钠血症相关的疾病包括但不限于：引起过量adh分泌的肿瘤因素，包括肺、十二指肠、胰腺、卵巢、膀胱和输尿管的癌症、胸腺瘤、间皮瘤、支气管腺瘤、类癌瘤、神经节细胞瘤和尤因氏肉瘤、感染；例如肺炎(细菌性或病毒性)、脓肿(肺部或脑部)、空泡形成(曲霉病)、结核(肺部或脑部)、脑膜炎(细菌性或病毒性)、脑炎和aids；脉管因素例如：脑血管梗塞或溢血和海绵窦栓塞；神经因素例如：guillan-barre综合征、多发性硬化、震颤性谵妄、肌萎缩侧索硬化、脑积水、精神病、外周神经病、头部创伤(闭合性和穿透性)、cns肿瘤或感染以及影响下丘脑渗透压感受器的cns损害；先天性畸形包活：胼胝体发育不全、唇腭裂和其他中线缺陷；代谢因素例如：急性间歇性卟啉病、哮喘、气胸和正压呼吸；药物例如：噻嗪利尿剂、扑热息痛、巴比妥酸盐、拟胆碱剂、雌激素、口服降血糖药、加压素或去氨加压素、高剂量催产素氯磺丙脲、长春新碱、卡马西平、尼古丁、吩噻嗪、环磷酰胺、三环抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂和5-羟色胺重摄取抑制剂；例如住院治疗、外科手术期间或体育活动期间或之后(即，运动相关的低钠血症)施用过量低渗液体，以及在老年个体中应用低钠营养补充剂，其他与低钠血症相关的病况包括肾衰、肾病综合征(模型肾病和微小病变疾病)、恶性质、营养不良、横纹肌溶解、外科处理、选择性心导管插入、失血、以及血钙过多、低钾血症和结果是可导致渗透性利尿的糖尿的高血糖症。本发明另一方面涉及一种作为预防和/或治疗κ阿片样物质受体(kor受体)激动剂介导的相关疾病、紊乱或者病况相关疾病的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本发明的各通式，特别是通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐；该方法表现出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的κ阿片样物质受体(kor受体)激动剂介导的相关疾病包括但不限于急性或慢性疼痛、炎症、瘙痒、低钠血症、水肿、肠梗阻、咳嗽和青光眼。本发明另一方面涉及一种预防和/或治疗哺乳动物疼痛和疼痛相关疾病的方法，该方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗有效剂量的本发明的通式(i)、(ii)、(iii)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐；该方法表现出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的疼痛可以是术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛躯体痛、内脏痛、皮肤痛和炎症引起的疼痛，例如，手术后痛可以为神经性疼痛、躯体痛、内脏痛或皮肤痛因素中的任一种或全部，这取决于所采用的外科手术的类型和程度；所述的癌症可以选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病等。含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是delteccadd-plus.tm.5400型静脉注射泵。本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行被、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(i)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。发明的详细说明除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子，最优选包含5至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：等。杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选5至6元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更优选吡唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基如上所定义。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。术语“氨基保护基”指适用于保护(阻止)氨基发生化学反应的基团，但它在分子其他部位需要进行的化学反应结束后容易被脱除。这些基团的典型代表有未取代的或取代的酰基、未取代的或取代的烯丙基、芳基、芳烷氧基甲基、芳烷基或与氮原子一起形成杂环基以及盐。非限制性实施例包含叔丁氧羰基(boc)、苄氧基羰基、异丁氧基羰基、芴甲氧羰基(fmoc)、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、丁酰基、乙酰基、三氟乙酰基、邻本二甲酰亚胺基(pht)、琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基、苄基、烯丙氧羰基和对甲氧基苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、酰基氨基、酰基等取代的苄基、邻甲基苄基、三苯甲基和二苯甲基的一个或多个取代基所取代。所述氨基保护基优选为叔丁氧羰基和芴甲氧羰基(fmoc)。术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。术语“羟基”指-oh基团。术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“氨基”指-nh2。术语“氰基”指-cn。术语“硝基”指-no2。术语“羧基”指-c(o)oh。术语“羧酸酯基”指-c(o)o(烷基)或-c(o)o(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。术语“酰卤”指含有-c(o)-卤素的基团的化合物。“x选自a、b、或c”、“x选自a、b和c”、“x为a、b或c”、“x为a、b和c”等不同用语均表达了相同的意义，即表示x可以是a、b、c中任意一种或几种。“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。本发明化合物的合成方法为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：本发明通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：通式(i-1)化合物或其盐和通式(i-2)化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(i-3)化合物；得到的通式(i-3)化合物在碱性条件下脱去氨基上的保护基，得到通式(i-4)化合物或其盐；得到的通式(i-4)化合物或其盐与通式(i-5)化合物在碱性条件下发生缩合反应，得到通式(iv)化合物；得到的通式(iv)在酸性条件下进一步脱去保护基，得到通式(i)化合物或其盐；提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于六氢吡啶、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。提供酸性的条件的试剂包括但不限于三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸和甲磺酸。缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、n,n'-二环己基碳化二亚胺、n,n'-二异丙基碳二酰亚胺、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选为2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯。上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或n,n-二甲基甲酰胺。其中：w为氨基保护基；g、n、r1和r2如通式(i)中所定义。具体实施方式以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。实施例化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或/和质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。nmr的测定是用brukeravance-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od),内标为四甲基硅烷(tms)。ms的测定用finniganlcqad(esi)质谱仪(生产商:thermo,型号：finniganlcqadvantagemax)。hplc的测定使用安捷伦1200dad高压液相色谱仪(sunfirec18150×4.6mm色谱柱)和waters2695-2996高压液相色谱仪(giminic18150×4.6mm色谱柱)。激酶平均抑制率及ic50值的测定用novostar酶标仪(德国bmg公司)。薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自abcrgmbh&co.kg，acrosorganics，aldrichchemicalcompany，韶远化学科技(accelachembioinc)、达瑞化学品等公司。实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氩气或氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氢气气球。加压氢化反应使用parr3916ekx型氢化仪和清蓝ql-500型氢气发生器或hc2-ss型氢化仪。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。微波反应使用cemdiscover-s908860型微波反应器。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(tlc)，反应所使用的展开剂的体系有：a：二氯甲烷和甲醇体系，b：正己烷和乙酸乙酯体系，c：石油醚和乙酸乙酯体系，d：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：a：二氯甲烷和甲醇体系，b：正己烷和乙酸乙酯体系，c：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。实施例14-((r)-6-氨基-2-((r)-2-((r)-2-((r)-2-氨基-3-苯基丙酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)己酰基)-n-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺1第一步((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸苯酯1c将(四氢-2h-吡喃-4-基)甲胺1a(0.5g，4.35mmol)，吡啶(0.41g，5.22mmol)溶解于15ml四氢呋喃中，0℃下滴加氯甲酸苯酯1b(750mg，4.78mmol)，反应液升至室温，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯溶解，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1c(1.1g)，产品不经纯化直接进行下步反应。第二步4-(((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯1e将粗品1c(1.1g，4.35mmol)，哌嗪-1-甲酸苄酯1d(1g，4.54mmol)溶解于20ml甲醇中，50℃下搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物1e(0.88g，产率：56％)。msm/z(esi):362.2[m+1]第三步n-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺1f将1e(0.15g，0.415mmol)溶解于10ml甲醇中，加入钯/碳(0.1g，10％)，氢气置换三次，搅拌反应1小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1f(0.1g)，产品不经纯化直接进行下一步反应。msm/z(esi):228.2[m+1]第四步(r)-(9h-芴-9-基)甲基叔丁基(6-氧代-6-(4-(((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)己烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯1h将粗品1f(0.1g，0.415mmol)，(r)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)己酸1g(0.2g，0.415mmol，采用公知的方法“tetrahedron,2002,58(27),5427-5439”制备而得)溶解于5mln,n-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯丙三氮唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.236g，0.623mmol)，三乙胺(0.11ml，0.83mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物1h(135mg，产率：49％)。msm/z(esi):678.4[m+1]第五步(r)-(5-氨基-6-氧代-6-(4-(((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯1j将1h(135mg，0.202mmol)溶解于5ml二氯甲烷中，加入0.5ml六氢吡啶，搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到1j(92mg，产率：100％)。msm/z(esi):456.3[m+1]第六步n-[(5r)-5-[(2r)-2-[(2r)-2-[(2r)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-苯基丙酰胺基]-3-苯基丙酰胺基]-4-甲基戊酰胺基]-6-{4-[(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯1m将1j(92mg，0.202mmol)，(6r,9r,12r)-6,9-二苄基-12-异丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三氧代-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷基-13-羧酸1k(106mg，0.202mmol，采用专利申请“us20110212882”公开的方法制备而得)，2-(7-偶氮苯丙三氮唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(115mg，0.303mmol)和三乙胺(0.056ml，0.404mmol)溶解于5mln,n-二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物1m(50mg，产率：26％)。msm/z(esi):964.4[m+1]第七步4-((r)-6-氨基-2-((r)-2-((r)-2-((r)-2-氨基-3-苯基丙酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)己酰基)-n-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺1将1m(50mg，0.052mmol)溶解于5ml二氯甲烷中，加入0.5ml三氟乙酸，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物1(4mg，产率：10％)。msm/z(esi):763.4[m+1]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.41(d,1h),8.13(d,1h),7.38-7.28(m,10h),7.20(d,1h),6.05(s,1h),5.16(s,4h),4.69(d,1h),4.41-4.35(m,2h),4.11(d,1h),3.71(d,1h),3.63(d,2h),3.51(d,2h),3.27-3.23(m,3h),3.11-2.95(m,6h),2.20(d,1h),2.16-1.91(m,2h),1.85-1.56(m,7h),1.51-1.23(m,10h),1.01(d,3h),0.97(d,3h).实施例24-((r)-6-氨基-2-((r)-2-((r)-2-((r)-2-氨基-3-苯基丙酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)己酰基)-n-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺2第一步(r)-(9h-芴-9-基)甲基叔丁基(6-(4-((4-氟苄基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-氧代己烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯5b将1g(468mg，1mmol)溶解于15mln,n-二甲基甲酰胺中，加入n-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐2a(273mg，1mmol，采用专利申请“wo2014039714”公开的方法制备而得)，2-(7-偶氮苯丙三氮唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(456mg，1.2mmol)，n,n-二异丙基乙胺(0.3ml，1.5mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产2b(600mg，产率：87.2％)。第二步(r)-(5-氨基-6-(4-((4-氟苄基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯2c将2b(600mg，0.87mmol)溶解于5ml二氯甲烷中，加入5ml六氢吡啶，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物2c(200mg，产率：50％)。第三步n-[(5r)-5-[(2r)-2-[(2r)-2-[(2r)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-苯基丙酰胺基]-3-苯基丙酰胺基]-4-甲基戊酰胺基]-6-(4-{[(4-氟苯基)甲基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯2d将2c(200mg，0.43mmol)，1k(226mg，0.43mmol)，2-(7-偶氮苯丙三氮唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(245mg，0.645mmol)和n,n-二异丙基乙胺(111mg，0.86mmol)溶解于10mln,n-二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物2d(150mg，产率：36％)。第四步4-((r)-6-氨基-2-((r)-2-((r)-2-((r)-2-氨基-3-苯基丙酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)己酰基)-n-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺2将2d(150mg，0.154mmol)溶解于5ml二氯甲烷中，加入5ml4m氯化氢的1,4-二氧六环溶液，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物2(50mg，产率：42％)。msm/z(esi):773.3[m+1]1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.38-7.31(m,14h),7.24-7.22(m,1h),7.05-7.01(m,2h),5.19-5.13(m,4h),4.85-4.83(m,1h),4.72-4.70(m,1h),4.42-4.40(m,1h),4.34(s,2h),4.07-4.05(m,1h),3.92-3.89(m,2h),3.74-3.46(m,11h),3.25-3.22(m,2h),2.01-1.71(m,9h),1.00-0.95(m,6h).实施例34-((r)-6-氨基-2-((r)-2-((r)-2-((r)-2-氨基-3-苯基丙酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)己酰基)-n-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-甲酰胺3第一步4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯3b将(2-甲氧基乙基)氨基甲酸苯酯3a(2.6g，13.3mmol，采用专利申请“wo2012002502”公开的方法制备而得)和1d(2.9g，13.3mmol)溶解于50ml甲醇中，50℃下搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系b纯化所得残余物，得到标题产物3b(2.0g，产率：50％)。第二步n-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-甲酰胺3c将3b(2.0g，6.2mmol)溶解于30ml甲醇中，加入钯/碳(200mg，10％)，氢气置换三次，搅拌反应3小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3c(1g)，产品不经纯化直接进行下一步反应。第三步(r)-(9h-芴-9-基)甲基叔丁基(6-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-氧代己烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯3d将粗品3c(500mg，2.67mmol)，1g(1.25g，2.67mmol)溶解于50mln,n-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯丙三氮唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.2g，3.2mmol)，n,n-二异丙基乙胺(0.68ml，4mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物3d(500mg，产率：30％)。第四步(r)-(5-氨基-6-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯3e将3d(500mg，0.78mmol)溶解于5ml二氯甲烷中，加入5ml六氢吡啶，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到3e(100mg，产率：31％)。第五步n-[(5r)-5-[(2r)-2-[(2r)-2-[(2r)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-苯基丙酰胺基]-3-苯基丙酰胺基]-4-甲基戊酰胺基]-6-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯3f将3e(100mg，0.24mmol)，1k(126mg，0.24mmol)，2-(7-偶氮苯丙三氮唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(137mg，0.36mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.1ml，0.36mmol)溶解于10mln,n-二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物3f(80mg，产率：36.2％)。第六步4-((r)-6-氨基-2-((r)-2-((r)-2-((r)-2-氨基-3-苯基丙酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺基)己酰基)-n-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-甲酰胺3将3f(80mg，0.086mmol)溶解于2ml二氯甲烷中，加入2ml4m氯化氢的1,4-二氧六环溶液，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物3(10mg，产率：16％)。msm/z(esi):723.4[m+1]1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.38-7.28(m,10h),7.23-7.21(m,1h),5.51(s,2h),4.84-4.82(m,3h),4.75-4.73(m,2h),4.42-4.40(m,1h),4.10-4.08(m,1h),3.71-3.69(m,2h),3.57-3.45(m,6h),3.37(s,3h),3.37-3.36(m,2h),3.25-3.22(m,3h),2.98-2.92(m,5h),1.81-1.61(m,9h),1.34-1.31(m,2h),1.01-0.95(m,6h).实施例4(r)-n-((r)-6-氨基-1-(4-(n-(4-氟苄基)氨基磺酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代己烷-2-基)-2-((r)-2-((r)-2-氨基-3-苯基丙酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺4第一步4-(氯磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯4b将磺酰氯(0.52ml，6.4mmol)溶解于20ml二氯甲烷中，0℃下依次滴加5ml哌嗪-1-甲酸叔丁酯4a(1g，5.3mmol)和吡啶(0.63g，8mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，反应液升至室温，搅拌反应1小时。反应液倒入50ml1m盐酸中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4b(1.2g)，产品不经纯化直接进行下步反应。第二步4-(n-(4-氟苄基)氨基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯4c将粗品4b(200mg，0.7mmol)溶解于20ml乙腈中，加入(4-氟苯基)甲胺(88mg，0.7mmol)，碳酸铯(342mg，1.05mmol)，80℃下搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物4c(50mg，产率：19.1％)。第三步n-(4-氟苄基)哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐4d将4c(50mg，0.134mmol)溶解于1ml二氯甲烷中，加入1ml4m氯化氢的1,4-二氧六环溶液，搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物4d(40mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。第四步(r)-(9h-芴-9-基)甲基叔丁基(6-(4-(n-(4-氟苄基)氨基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-氧代己烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯4e将粗品4d(37mg，0.134mmol)，1g(63mg，0.134mmol)溶解于5mln,n-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯丙三氮唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(76mg，0.2mmol)，n,n-二异丙基乙胺(34.6mg，0.268mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物4e(70mg，产率：72.2％)。第五步(r)-(5-氨基-6-(4-(n-(4-氟苄基)氨基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯4f将4e(70mg，0.097mmol)溶解于1ml二氯甲烷中，加入1ml六氢吡啶，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到4f(40mg，产率：82.5％)。第六步n-[(5r)-5-[(2r)-2-[(2r)-2-[(2r)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-苯基丙酰胺基]-3-苯基丙酰胺基]-4-甲基戊酰胺基]-6-(4-{[(4-氟苯基)甲基]氨基磺酰基}哌嗪-1-基)-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯4g将4f(40mg，0.08mmol)，1k(42mg，0.08mmol)，2-(7-偶氮苯丙三氮唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(45.6mg，0.12mmol)和n,n-二异丙基乙胺(21mg，0.16mmol)溶解于10mln,n-二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物4g(30mg，产率：37％)。第七步(r)-n-((r)-6-氨基-1-(4-(n-(4-氟苄基)氨基磺酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代己烷-2-基)-2-((r)-2-((r)-2-氨基-3-苯基丙酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-4-甲基戊酰胺4将4g(30mg，0.03mmol)溶解于1ml二氯甲烷中，加入1ml4m氯化氢的1,4-二氧六环溶液，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到标题产物4(24mg，产率：100％)。msm/z(esi):809.4[m+1]1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.45-8.41(m,1h),7.41-7.30(m,14h),7.10-7.08(m,2h),4.82-4.80(m,1h),4.74-4.71(m,1h),4.42-4.40(m,1h),4.20-4.18(s,2h),4.18-4.14(m,1h),3.76-3.70(m,4h),3.67-3.37(m,4h),3.21-3.15(m,5h),3.01-2.94(m,6h),1.71-1.50(m,9h),1.02-0.96(m,6h).实施例54-((r)-6-氨基-2-((r)-2-((r)-2-((r)-2-氨基-3-苯基丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)己酰基)-n-(2-氟乙基)哌嗪-1-甲酰胺5第一步4-((2-氟乙基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯5b将(2-氟乙基)氨基甲酸苯酯5a(387mg，2.11mmol，采用专利申请“us7253286”公开的方法制备而得)和1d(0.558g，2.54mmol)溶解于10ml甲醇中，升温至50℃，搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物5b(0.3g，产率：97％)。第二步n-(2-氟乙基)哌嗪-1-甲酰胺5c将5b(0.3g，0.97mmol)溶解于10ml甲醇中，加入钯碳(30mg，10％)，氢气置换三次，搅拌反应4小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5c(0.2g)，产品不经纯化直接进行下一步反应。第三步(r)-(9h-芴-9-基)甲基叔丁基(6-(4-((2-氟乙基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-氧代己烷-1,5-二基)二氨基甲酸酯5d将粗品5c(200mg，0.97mmol)，1g(455mg，0.97mmol)溶解于6mln,n-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯丙三氮唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(553mg，1.46mmol)和三乙胺(0.27ml，1.94mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，所得残余物中加入乙酸乙酯，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物5d(600mg，产率：99％)。第四步(r)-(5-氨基-6-(4-((2-氟乙基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯5e将5d(200mg，0.32mmol)溶解于5ml二氯甲烷中，加入0.5ml六氢吡啶，搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到5e(110mg，产率：85％)。第五步n-[(5r)-5-[(2r)-2-[(2r)-2-[(2r)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-苯基丙酰氨基]-3-苯基丙酰氨基]-4-甲基戊酰氨基]-6-{4-[(2-氟乙基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯5f将5e(110mg，0.273mmol)，1k(143mg，0.73mmol)，2-(7-偶氮苯丙三氮唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(156mg，0.41mmol)和三乙胺(76ul，0.546mmol)溶解于5mln,n-二甲基甲酰胺中，搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，所得残余物中加入乙酸乙酯，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物5f(145mg，产率：58％)。第六步4-((r)-6-氨基-2-((r)-2-((r)-2-((r)-2-氨基-3-苯基丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)己酰基)-n-(2-氟乙基)哌嗪-1-甲酰胺5将5f(145mg，0.159mmol)溶解于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物5(57mg，产率：50％)。msm/z(esi):711.3[m+1]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.44(d,2h),8.20(d,3h),7.16-7.37(m,10h),6.01(s,1h),5.11(d,1h),4.32-4.44(m,4h),4.10(d,1h),3.20-3.56(m,14h),2.70(d,2h),1.70-1.80(m,4h),1.48-1.54(m,5h),1.23-1.29(m,2h),1.00(d,3h),0.96(d,3h).生物学评价以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。测试例11、实验目的本实验的目的是为了测试本发明化合物对κ阿片样物质受体(kor受体)的激动作用，根据ec50大小评价化合物的体外活性。2、kor活性的测试2.1实验原理本发明的化合物可以激活kor受体(kor)，从而降低细胞内camp的水平；第二信使camp进入细胞核与dna的cre相结合，可启动下游荧光素酶(luciferase)的表达，荧光素酶与其底物反应可发出荧光，通过测定荧光信号反映化合物的激动活性。2.2实验方法实施例化合物激动kor影响下游camp水平变化的活性通过以下的方法进行测试。2.2.1实验材料及仪器1)实验仪器仪器名称供货公司型号酶标仪pevector396孔圆底板costar3795白色96孔平底板，透明底corning39032)实验材料2.2.2实验步骤1)hek293/kor/cre单克隆细胞株的获得将kor/pcdna3.1(+)和cre/pgl4.29转入hek293细胞株，通过在培养基中加入g418和潮霉素(hygromycin)，并在96孔细胞培养板中筛选出hek293/kor/cre单克隆细胞株。2)实施例化合物对kor激动作用实验hek293/kor/cre单克隆细胞株在dmem/高葡萄糖培养基(10％fbs,1mg/mlg418，200ug/ml潮霉素，混匀)中培养，每3天传代一次。实验当天以新鲜细胞培养基制取细胞悬液，20,000细胞/孔铺96孔板(bd，#356692)，5％二氧化碳37℃培养。第二天，先将化合物溶解在纯dmso中浓度为20mm，再用dmso配制成首个浓度200nm，并以3倍依次稀释成8个浓度，设置成空白和对照的孔加入90uldmso；用含10μmforskolin的dmem/高葡萄糖(sh30243.01b，hyclone)培养基稀释20倍。取出第一天接种的细胞培养板，每孔分别加入10μl稀释后药物或对照(0.5％dmso)，轻轻振荡混匀，放置37℃培养4小时。在96孔细胞培养板中，每孔加入100ul荧光素酶检测液(promega，#e6110)，室温放置5分钟，采用victor3.0的冷光模式测吸收值。用graphpadprism软件根据化合物各浓度与相应的信号值计算化合物的ec50值。emax为化合物引起camp水平变化的最大效应。2.3测试结果本发明的化合物激动kor影响下游camp水平的变化通过以上的试验进行测定，测得的ec50值见表1.1。表1.1本发明化合物激动kor受体影响camp水平的ec50实施例编号ec50(pm)124223134559结论：本发明化合物对kor受体具有明显的激动作用。当前第1页12