本发明涉及一种酮类化合物的合成方法，更特别地涉及一种芳基酮香豆素衍生物的合成方法，属于有机化学合成尤其是医药中间体合成领域。
背景技术：
在有机化学领域中，香豆素类化合物及其衍生物结构广泛存在于天然活性化合物和药物化合物之中，其作为一种重要的杂环化合物而备受瞩目。
正是由于香豆素类化合物如此重要的作用和药用潜力，因此，研究新型的香豆素类衍生物的合成方法一直是合成化学领域的重要课题。
传统的香豆素类化合物的合成方法是涉及醛酮类化合物的缩合反应，然而这些方法导致底物的应用受到极大的限制。由于香豆素类衍生物种类繁多，单纯依靠缩合反应不能够满足工业应用的需求。近年来，现有技术中为解决这些问题而陆陆续续报道了多种香豆素类衍生物的合成方法，例如：
weiwe等（“directandmetal-freearylsulfonylationofalkyneswithsulfonylhydrazidesfortheconstructionof3-sulfonatedcoumarins”,chem.commun.,2015,51,768-771）报道了一种3-磺酸基香豆素的合成方法镍，其反应式如下：
liyuewen等（“copper-catalyzeddirecttrifluoromethylationofpropiolates:constructionoftrifluoromethylatedcoumarins”,organicletters,2014,16（16）,4240-4243）报道了一种三氟甲基化香豆素的合成工艺，其反应式如下所示：
然而，现有方法往往存在一些问题而不利于规模化的生产，如需要加入合成产率不够理想、工艺条件较为苛刻等。
此外，羰基也是有机化学中一类常见的活性基团，其具有良好的反应活性，从而可以作为起始基团而转化成多种其它基团，因此如何在香豆素结构上引入羰基尤其是芳羰基（也即芳基酮），也是目前研究的一个方向。但迄今为止，此类报道很少。
为了克服此类问题，本发明人经过大量的研究而提出了一种芳基酮香豆素衍生物的合成方法，通过催化剂等多种因素的综合选择和组合，从而可以高产率得到目的产物，在工业上具有良好的应用价值和生产潜力。
技术实现要素：
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（iii）所示芳基酮香豆素衍生物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于双组分催化剂、氧化剂、反应助剂和碱存在下，下式（i）化合物和下式（ii）化合物发生反应，从而得到所述式（iii）化合物，
其中，r1选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素；
r2为苯基、萘基、带有取代基的苯基或带有取代基的萘基，所述取代基为c1-c6烷基或卤素；
r3为h或c1-c6烷基；
r4为c1-c6烷基。
在本发明的所述合成方法中，所述c1-c6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述c1-c6烷氧基的含义是指上述定义的c1-c6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素即卤族原子，例如可为f、cl、br或i等。
在本发明的所述合成方法中，r4为上述定义的c1-c6烷基，优选为叔丁基或叔戊基，最优选为叔戊基。
在本发明的所述合成方法中，所述双组分催化剂为铜化合物与1,1'-双（二苯基膦）二茂铁的混合物，其中铜化合物与1,1'-双（二苯基膦）二茂铁的摩尔比为3-4:1。
其中，所述铜化合物为乙酸铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、硝酸铜、酞菁铜或柠檬酸铜中的任意一种，最优选为三氟乙酸铜。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为k2s2o8、（nh4）2s2o8或na2s2o8的任意一种，最优选为na2s2o8。
在本发明的所述合成方法中，所述反应助剂为1,3-双（1-金刚烷基）咪唑四氟硼酸盐、1,3-双（1-金刚烷基）咪唑盐酸盐或1,3-二环己基咪唑四氟硼酸盐中的任意一种，最优选为1,3-双（1-金刚烷基）咪唑四氟硼酸盐。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为碳酸钠、乙醇钠、叔丁醇钾、naoh、碳酸氢钠、二异丙醇胺或三异丙醇胺中的任意一种，最优选为三异丙醇胺。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为乙腈与dmf（n,n-二甲基甲酰胺）的混合物。其中，乙腈与dmf的体积比为1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可选择合适的用量，例如使得反应平稳进行，或者后处理易于进行的量，这属于本领域的常规技术手段，在此不再一一赘述。
在本发明的所述合成方法中，所述式（i）化合物与式（ii）化合物的摩尔比为1:1.5-2，例如可为1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式（i）化合物与双组分催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08，即所述式（i）化合物的摩尔用量与构成所述双组分催化剂的铜化合物和1,1'-双（二苯基膦）二茂铁两者的总摩尔用量的比为1:0.04-0.08，例如可为1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式（i）化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-1.5，例如可为1:1、1:1.2、1:1.4或1:1.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式（i）化合物与反应助剂的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式（i）化合物与碱的摩尔比为1:1-1.4，例如可为1:1、1:1.2或1:1.4。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为5-8小时，例如可为5小时、6小时、7小时或8小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束的后处理具体如下：反应结束后，将反应混合物趁热过滤，将滤液自然冷却至室温，然后调节ph值至中性，再加入去离子水充分振荡，最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，将所得残留物过硅胶快速柱色谱，以体积比为1:2的丙酮和石油醚的混合溶剂作为洗脱液，从而得到所述式（iii）化合物。
综上所述，本发明提供了一种芳基酮香豆素衍生物的合成方法，该方法创造性地采用双组分催化剂、氧化剂、反应助剂、碱以及有机溶剂的综合选择与协调，从而取得了良好的产物产率，在有机合成领域尤其是医药中间体合成领域具有广泛的工业应用价值。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向反应器中的适量有机溶剂（为体积1:3的乙腈与dmf的混合物）中，加入100mmol上式（i）化合物、150mmol上式（ii）化合物、4mmol催化剂（为3mmol三氟乙酸铜与1mmol1,1'-双（二苯基膦）二茂铁的混合物）、100mmol氧化剂na2s2o8、10mmol反应助剂1,3-双（1-金刚烷基）咪唑四氟硼酸盐和100mmol碱三异丙醇胺；然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应8小时。
反应结束后，将反应混合物趁热过滤，将滤液自然冷却至室温，然后调节ph值至中性，再加入去离子水充分振荡，最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，将所得残留物过硅胶快速柱色谱，以体积比为1:2的丙酮和石油醚的混合溶剂作为洗脱液，从而得到上式（iii）化合物（其中t-bu为叔丁基），产率为97.1％。
1hnmr（cdcl3,400mhz）:δ1.39（s,9h）,7.22-7.35（m,9h）,7.49-7.74（m,2h）,7.83（d,j＝8.4hz,2h）。
hrms（esi）（（m+h）+）:405.147。
实施例2
室温下，向反应器中的适量有机溶剂（为体积1:3的乙腈与dmf的混合物）中，加入100mmol上式（i）化合物、200mmol上式（ii）化合物、6mmol催化剂（为4.8mmol三氟乙酸铜与1.2mmol1,1'-双（二苯基膦）二茂铁的混合物）、120mmol氧化剂na2s2o8、20mmol反应助剂1,3-双（1-金刚烷基）咪唑四氟硼酸盐和120mmol碱三异丙醇胺；然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应5小时。
反应结束后，将反应混合物趁热过滤，将滤液自然冷却至室温，然后调节ph值至中性，再加入去离子水充分振荡，最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，将所得残留物过硅胶快速柱色谱，以体积比为1:2的丙酮和石油醚的混合溶剂作为洗脱液，从而得到上式（iii）化合物，产率为97.4％。
1hnmr（cdcl3,400mhz）:δ6.95-7.04（m,1h）,7.22（d,j＝8.8,1h）,7.18-7.38（m,8h）,7.54（t,j＝7.4hz,1h）,7.82（d,j＝8.4hz,2h）。
hrms（esi）（（m+h）+）:367.074。
实施例3
室温下，向反应器中的适量有机溶剂（为体积1:3的乙腈与dmf的混合物）中，加入100mmol上式（i）化合物、180mmol上式（ii）化合物、8mmol催化剂（为6mmol三氟乙酸铜与2mmol1,1'-双（二苯基膦）二茂铁的混合物）、150mmol氧化剂na2s2o8、15mmol反应助剂1,3-双（1-金刚烷基）咪唑四氟硼酸盐和140mmol碱三异丙醇胺；然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应6小时。
反应结束后，将反应混合物趁热过滤，将滤液自然冷却至室温，然后调节ph值至中性，再加入去离子水充分振荡，最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，将所得残留物过硅胶快速柱色谱，以体积比为1:2的丙酮和石油醚的混合溶剂作为洗脱液，从而得到上式（iii）化合物，产率为97.5％。
1hnmr（cdcl3,400mhz）:δ2.32（s,3h）,7.15-7.19（m,4h）,7.26（d,j＝8.1hz,1h）,7.34-7.41（m,3h）,7.47-7.55（m,2h）,7.62-7.66（m,1h）,7.83（d,j＝8.4hz,2h）。
hrms（esi）（（m+h）+）:363.099。
实施例4-24
实施例4-6：除将催化剂中的三氟乙酸铜替换为乙酸铜外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例4-6。
实施例7-9：除将催化剂中的三氟乙酸铜替换为三氟甲磺酸铜外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例7-9。
实施例10-12：除将催化剂中的三氟乙酸铜替换为硝酸铜外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例10-12。
实施例13-15：除将催化剂中的三氟乙酸铜替换为酞菁铜外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例13-15。
实施例16-18：除将催化剂中的三氟乙酸铜替换为柠檬酸铜外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例16-18。
实施例19-21：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分三氟乙酸铜外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例19-21。
实施例22-24：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分1,1'-双（二苯基膦）二茂铁外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例22-24。
结果见下表1。
表1
“--”表示不存在。
由表1的数据可见，在本发明的所述双组分催化剂中，当铜化合物为三氟乙酸铜时具有最好的催化效果，即便是与其非常类似的乙酸铜，也导致产率有显著降低；也可以看出，当仅仅采用效果最好的三氟乙酸铜作为单一组分催化剂时，产率也有着明显的降低（见实施例19-21），而仅仅采用1,1'-双（二苯基膦）二茂铁时，产率大幅度降低为26.6-28.3％，已经失去了工业化的现实意义。这证明只有同时采用三氟乙酸铜与1,1'-双（二苯基膦）二茂铁的双组分催化剂，两者之间才能发挥独特的协同催化效果，才能取得本发明的优异技术效果。
实施例25-30
实施例25-27：除将氧化剂替换为k2s2o8外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例25-27。
实施例28-30：除将氧化剂替换为（nh4）2s2o8外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例28-30。
结果见下表2。
表2
由此可见，只有na2s2o8具有最好的氧化效果，其它氧化剂即便是与其非常类似的k2s2o8也导致产率有一定降低。
实施例31-39
实施例31-33：除将反应助剂替换为1,3-双（1-金刚烷基）咪唑盐酸盐外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例31-33。
实施例34-36：除将反应助剂替换为1,3-二环己基咪唑四氟硼酸盐外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例34-36。
实施例37-39：除省略掉反应助剂外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例37-39。
结果见下表3。
表3
“--”表示不存在。
由表3数据可见，在所有的反应助剂中，1,3-双（1-金刚烷基）咪唑四氟硼酸盐具有最好的促进作用，而当不使用助剂时，产率有明显的显著降低。
实施例40-57
实施例40-42：除将碱替换为碳酸钠外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例40-42。
实施例43-45：除将碱替换为乙醇钠外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例43-45。
实施例46-48：除将碱替换为叔丁醇钾外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例46-48。
实施例49-51：除将碱替换为naoh外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例49-51。
实施例52-54：除将碱替换为碳酸氢钠外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例52-54。
实施例55-57：除将碱替换为二异丙醇胺外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例55-57。
结果见下表4。
表4
由此可见，在所有的碱中，三异丙醇胺具有最好的效果，而其它碱均导致产率有不同程度的降低，其中即便是与三异丙醇胺非常类似的二异丙醇胺，其产率也有明显的降低，而其它碱的降低程度则更为明显。
实施例58-63
实施例58-60：除将乙腈与dmf的混合有机溶剂替换为单一溶剂乙腈外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例58-60。
实施例61-63：除将乙腈与dmf的混合有机溶剂替换为单一溶剂dmf外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，得到实施例61-63。
结果见下表5。
表5
由此可见，有机溶剂也对反应产率有一定的影响，当使用乙腈与dmf的混合物时，能够取得最好的反应效果，而当使用单一溶剂组分时，产率有所降低。
实施例64-66
除分别将实施例1-3中对应于式（ii）化合物中的叔戊基替换为叔丁基（即式（ii）化合物为苯甲酸过氧化叔丁酯）外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-3，顺次得到实施例64-66。
结果发现，相应产物的产率为：实施例64为92.1％、实施例65为90.4％和实施例66为91.2％。
由此可见，式（ii）化合物的基团r4最优选为叔戊基，此时能够得到非常优异的产物产率，证明了反应底物的选择能够显著的影响最终的技术效果。
综合上述，本发明人首次提出了一种芳基酮香豆素衍生物的合成方法，该方法通过双组分催化剂、氧化剂、反应助剂、碱、有机溶剂和反应底物结构的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成技术领域具有良好的应用前景和广泛的工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。