一种AHU钠盐晶型的制备方法与流程

本发明属于一种杂环化合物领域，具体涉及一种ahu钠盐晶型的制备方法。
背景技术：
：高血压是最常见的心血管疾病之一，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和致死率升高的主要危险因素。据国际高血压学会最近发表的新闻公报报道，全球高血压或血压偏高人群已有9.72亿人，约占世界成年人口的26.4％。随着不断加剧的人口老龄化趋势，高血压病人的比例逐步上升。至2025年，估计患病人数将达到15.6亿。随着新一代抗高血压药物的相继问世和广泛应用，各类心血管疾病的死亡率有了较大幅度的下降。但是，全球每年仍有1700万人死于因高血压导致的心脑血管疾病，其中一半以上的病人死于急性心肌梗塞或脑血管栓塞症。2009年，中国治疗高血压药物的销售额已达到113.57亿元人民币，同比增长17.81％。目前我国高血压患者约有两亿人，每年还要新增高血压患者1000万。我国成年人心衰的患病率为0.9％，患病人口约有400万。尽管经过多年的努力，我国高血压/心衰治疗率和控制率仍远远低于发达国家。我国此类药物市场发展前景可期。lcz-696是由novartis公司开发的口服降压药、保心药，是作用于nep/arb(血管紧张肽受体)的双抑制剂，目前处于临床三期阶段，目前ahu钠盐还没有找到稳态的晶型适合药用，如果有，其实就可以跟颉沙坦做成复方，没必要研发一个新药lcz696，其实就是ahu钠盐和颉沙坦na的共晶体作为api。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种ahu钠盐晶型的制备方法，本发明的方法所得钠盐晶型相对于其游离酸，在水中溶解度大大提高，属于易溶物，做成固体制剂，其在水中溶解性的极大地改善能为其更易被吸收提供更大优势。为达到上述目的，本发明的基础方案如下：一种ahu钠盐晶型的制备方法，包括以下制备阶段：第一阶段：合成ahu1，包括以下步骤：(1)分别加入18-25ml无水乙醇和8-12g的ahu01，搅拌得白色悬浊液，将体系加热至60-70℃；(2)向步骤1的体系内滴加3-4g二氯亚砜，4-6min内滴加完毕，保持60-70℃搅拌反应2.5-3.5h，得浅黄色澄清反应液；(3)取样hplc检测，ahu01基本转化完成，加入190-220ml甲基叔丁基醚，降至室温并减压抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得类白色固体，于60-65℃干燥得ahu1；第二阶段：合成ahu2钙盐，包括以下步骤：(1)13-16g依次加入ahu1，42-48ml乙酸乙酯和4-5g丁二酸酐，搅拌得白色悬浊液，水浴保持温度20-30℃；(2)在4-6分钟内滴加完5-6g三乙胺，之后在20-30℃保温并反应1.5-2.5h，取样hplc检测，至ahu1基本转化完成；(3)往反应体系中加入90-120ml水，搅拌30-40min，静置分层；(4)分出有机层，水层用酸将ph调至小于5后，用45-55m乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，加入40-50ml水和2-3g氢氧化钠，搅拌并静置分层，分出水层，在搅拌下往水层中加入18-25g质量分数为13％的氯化钙水溶液；(5)有固体析出时，搅拌并减压抽滤，滤饼用水洗涤，得类白色固体于40-50℃真空干燥得ahu2钙盐；第三阶段：制备ahu钠盐晶型，包括以下步骤：(1)向18-25g的ahu2钙盐(20g)加入90-120g水，保温20-30℃；(2)用20％盐酸将ph值调至3.8-4.5，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并干燥、过滤；(3)减压浓缩除去有机溶剂后，加入35-45ml水溶性极性溶剂、4-4.5g水和4-4.5g弱碱性钠盐，在20-30℃搅拌过夜后，加入0.8-1.2l非极性溶剂，20-30℃再搅拌20-24小时，之后离心过滤，得到类白色固体并在30-40℃内干燥得ahu钠盐晶型。本方案具有如下优点：目前钠盐已经存在，但其容易吸潮，不容易成为固体结晶，采用本发明的制备方法所得钠盐晶型，相对于其游离酸，钠盐晶型在水中溶解度大大提高，属于易溶物，做成固体制剂，其在水中溶解性的极大地改善能为其更易被吸收提供更大优势。另外，本发明制备的钠盐晶型为固体，而游离酸在常温下通常为膏状物，钠盐晶型更易于制作成固体制剂。优化方案1，对基础方案的进一步优化，所述水溶性极性溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或者四氢呋喃中的一种。发明人通过实验发现，上述几种水溶性极性溶剂能满足本发明的制备需求。优化方案2，对基础方案的进一步优化，所述水溶性极性溶剂为丙酮或者乙醇。发明人通过实验发现，采用丙酮或者乙醇能提高ahu钠盐晶型的收率。优化方案3，对基础方案的进一步优化，第三阶段中，非极性溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚或者正庚烷中的一种。发明人通过实验发现，上述几种非极性溶剂能满足本发明的制备需求。优化方案4，对基础方案的进一步优化，所述非极性溶剂为甲基叔丁基醚。发明人通过实验发现，采用甲基叔丁基醚能有效提高制备的ahu钠盐晶型的收率。优化方案5，对基础方案的进一步优化，第三阶段中，弱碱性钠盐为碳酸氢钠，水溶性极性溶剂为丙酮或者丙酮-水的混合溶液，非极性溶剂为甲基叔丁基醚。发明人通过实验和检测发现，采用上述体系制备得到的产物为的ahu钠盐晶型为晶型a，该种ahu钠盐晶型具有较好的理化性质或生物利用度，如具有稳定、易溶、易分散、可压性好的特点。优化方案6，对基础方案的进一步优化，第三阶段中，还加入醋酸钠，按质量比例，醋酸钠/碳酸氢钠小于0.01。发明人通过实验和检测发现，在上述体系中按照上述质量比例加入微量的醋酸钠，能产生催化效果，能显著提高ahu钠盐晶型的收率。优化方案7，对基础方案的进一步优化，第三阶段中，弱碱性钠盐为醋酸钠或三水合醋酸钠,水溶性极性溶剂为丙酮或乙醇，非极性溶剂为甲基叔丁基醚。发明人通过实验和检测发现，采用上述体系制备得到的产物为的ahu钠盐晶型为晶型b，该种ahu钠盐晶型具有理化性质稳定，易溶解，生物利用度高的优点。优化方案8，对基础方案、优化方案1-7任一项的进一步优化，第一阶段的步骤(2)中采用恒压滴液漏斗滴加二氯亚砜，第二阶段的步骤(2)中采用恒压滴液漏斗滴加三乙胺。采用上述恒压滴液漏斗滴加的方式能更均匀地放料，可控性好，有利于控制反应。优化方案9，对基础方案、优化方案1-7任一项的进一步优化，第二阶段的步骤(5)以及第三阶段的步骤(3)均在真空条件下进行干燥，防止产品/中间产物吸潮，从而保证产品的稳定性。附图说明图1是本发明一种ahu钠盐晶型的制备方法实施例1的xrd谱图；图2是本发明一种ahu钠盐晶型的制备方法实施例1的dsc谱图；图3是本发明一种ahu钠盐晶型的制备方法实施例1的tga谱图；图4是本发明一种ahu钠盐晶型的制备方法实施例2的xrd谱图；图5是本发明一种ahu钠盐晶型的制备方法实施例2的dsc谱图；图6是本发明一种ahu钠盐晶型的制备方法实施例2的tga谱图；图7是本发明一种ahu钠盐晶型的制备方法实施例3的xrd谱图；图8是本发明一种ahu钠盐晶型的制备方法实施例3的dsc谱图；图9是本发明一种ahu钠盐晶型的制备方法实施例3的tga谱图；图10是本发明一种ahu钠盐晶型的制备方法实施例4的xrd谱图；图11是本发明一种ahu钠盐晶型的制备方法实施例4的dsc谱图；图12是本发明一种ahu钠盐晶型的制备方法实施例4的tga谱图；图13是本发明一种ahu钠盐晶型的制备方法实施例5的xrd谱图；图14是本发明一种ahu钠盐晶型的制备方法实施例5的dsc谱图；图15是本发明一种ahu钠盐晶型的制备方法实施例5的tga谱图；图16是本发明一种ahu钠盐晶型的制备方法实施例6的xrd谱图；图17是本发明一种ahu钠盐晶型的制备方法实施例6的dsc谱图；图18是本发明一种ahu钠盐晶型的制备方法实施例6的tga谱图；图19是本发明实施例1中ahu1的1h-nmr的谱图；图20是本发明实施例1中ahu2钙盐的h-nmr谱图；图21是本发明实施例1中第一、第二阶段的合成线路图；图22是本发明实施例1中第三阶段的合成线路图。具体实施方式下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：下面以实施例1为例详细说明本发明的制备方法，实施例1、其他实施例以及对比例在表1中体现，在表1中未体现的部分与实施例1相同。实施例1实施例1公开了一种ahu钠盐晶型的制备方法，包括以下制备阶段：第一阶段：合成ahu1，包括以下步骤：(1)向装有温度计和回流冷凝管的三口瓶中，分别加入无水乙醇(20ml)和ahu01(10g)，磁力搅拌，得白色悬浊液，将体系加热至60-70℃；(2)通过恒压滴液漏斗缓慢滴加二氯亚砜3.26g，5分钟内滴加完毕，保持60-70℃搅拌反应3小时，得浅黄色澄清反应液；(3)取样hplc检测，ahu01基本转化完成，加入甲基叔丁基醚(200ml)，缓慢降至室温，减压抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤数次，得类白色固体，于60℃鼓风干燥得ahu1；ahu1的谱图信息：1hnmr(cdcl3):δ8.62(brs,3h),7.55(m,4h),7.41(m,2h),7.33(m,3h),4.08(s,2h),3.70(s,1h),3.38(s,1h),2.98(s,2h),2.05(s,1h),1.87(s,1h),1.18(s,6h).ahu1的1hnmr的谱图如图19所示。第二阶段：合成ahu2钙盐，包括以下步骤：(1)往装有温度计的三口瓶中依次加入ahu1(15.2g)，乙酸乙酯(45ml)和丁二酸酐(4.82g)，磁力搅拌下得白色悬浊液，水浴保持内温20-30℃；(2)通过恒压滴液漏斗在5分钟内滴加三乙胺(5.30g)，加毕保温20-30℃反应2小时，取样hplc检测，ahu1基本转化完成；(3)往反应体系中加入水(100ml)，搅拌30分钟，静置分层；(4)用分液漏斗分出有机层，保留有机层，水层用盐酸将ph调至小于5后，用乙酸乙酯(50ml)萃取一次，合并有机相，加入水(50ml)和氢氧化钠(2.1g)，搅拌10分钟，静置分层，用分液漏斗分出水层，磁力搅拌下往水层中加入13％氯化钙的水溶液(20g)；(5)有固体析出，搅拌，减压抽滤，滤饼用水洗涤数次，得类白色固体于40℃真空干燥得ahu2钙盐；ahu2钙盐的谱图信息：1hnmr(cdcl3):δ7.57(d,2h,j＝8hz),7.52(d,2h,j＝8hz),7.43(m,2h),7.33(m,1h),7.23(d,2h,j＝8hz),,5.74(d,1h,j＝8hz),4.26(m,1h),4.13(q,2h,j＝7hz),2.85(m,2h),2.64(t,2h,j＝6hz),2.56(m,1h),2.43(t,2h,j＝6hz),1.94(m,1h),1.56(m,1h),1.24(t,3h,j＝7hz),1.16(d,3h,j＝7hz).ahu2钙盐的1hnmr的谱图如图20所示。本实施例1中，第一、第二阶段的合成线路图如图21所示。第三阶段：制备ahu钠盐晶型，包括以下步骤：(1)将ahu2钙盐(20g)加入三口瓶中，加入水(100g)，保温20-30℃，(2)用20％盐酸将ph值调至4左右，用乙酸乙酯(100ml)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，(3)减压浓缩除去有机溶剂后，加入水溶性极性溶剂(40ml)、水(4.1g)和弱碱性钠盐(4.1g)，20-30℃搅拌过夜后，加入非极性溶剂(1l)，20-30℃再搅拌24小时，离心过滤，类白色固体于真空30-40℃干燥得ahu钠盐晶型。本实施例1中，第三阶段的合成线路图如图22所示。表1一、对本发明实施例1-6分别进行了xrd、dsc和tga检测，具体检测设备及条件，以及检测结果如下：1、xrd部分：(1)检测设备及条件:设备型号：panalyticalempyreanx-raydiffractometer检测条件：电压/电流：45kv/40ma；扫描范围：3°～40°；扫描步长：0.0167°；扫描速率：10s/步检测依据：usp36<941>。检测波长：cukα(1.54埃)。(2)特征峰：晶型a独有的峰：18.399，19.516，28.515，30.392，32.111，34.591。晶型b独有的峰：29.8。如说明书附图1、4、7、10、13、16，实施例1-6采用xrd检测的特征峰具体如下：实施例15.385,8.888,12.420,15.964,17.661，18.399，19.516，20.008,20.582,20.913,21.304,21.654,26.673,28.515，30.392，32.111，34.591，35.698,39.006。实施例25.274,8.767,10.523,10.930,12.357,14.786,15.856,16.995,17.516,18.288,18.698，19.412,19.878,20.362,20.800,21.475,22.113,23.946,24.879,25.255,25.548,26.953,27.306,27.627，30.304,34.474,38.939。实施例35.265,8.766,10.529,10.942,12.305,14.776,15.849,17.008,17.534,18.293,19.401,19.871,20.424，20.786,21.179,21.525,22.100,23.921,26.568,26.944,28.416,30.164,30.397，32.007,34.463,35.601,38.895。实施例45.254，8.727，10.534，11.405，12.280，15.842，17.557，19.391，19.849，20.755,21.200，23.935,26.870，28.110,28.402，29.682。实施例55.260,8.710,10.540,10.935,11.412,14.769,16.939,17.500,19.033,19.851,20.803,21.473,22.089,22.503,23.919,26.916,27.288,27.620,29.748,32.551,33.663,36.521。实施例65.359,8.844,10.675,11.544,12.467,14.885,16.015,17.060,17.610,19.960,20.902,21.584,22.277,24.028,25.076,27.095,27.860,29.815,31.526,32.632,33.784,35.707,36.607,37.199,37.639,38.87。对比实施例1-6的特征峰与晶型a或者晶型b的特征峰可以看出，实施例1-3制备得到的ahu钠盐晶型为晶型a，实施例4-6制备得到的ahu钠盐晶型为晶型b。2、dsc部分：(1)检测设备及条件:设备型号：taq2000检测条件：坩埚类型：铝坩埚(压盖)；气体氛围流速：n2(50ml/min)；升温范围和速率：25℃～300℃,10℃/min检测依据：usp36<891>(2)吸热峰：结合说明书附图2、5、8、11、14、17，并对比实施例1-6的dsc熔融峰可以看出，实施例1-3制备的ahu钠盐晶型(晶型a)的熔融温度在135℃左右，实施例4-6制备的ahu钠盐晶型(晶型b)的熔融温度在57℃左右。3、tga部分：(1)检测设备及条件:设备型号：taq500检测条件：样品盘：铂；气体氛围及流速：n2(60ml/min)；升温范围和速率：25℃～300℃,10℃/min检测依据：usp36<891>(2)失重情况：实验组升温范围失重实施例1室温～149.49℃0.5205％实施例2室温～150.28℃0.4180％实施例3室温～149.96℃1.033％实施例4室温～149.83℃2.406％实施例5室温～150.28℃2.000％实施例6室温～149.83℃2.924％结合说明书附图3、6、9、12、15、18，并对比实施例1-6的tga的失重情况可以看出，实施例1-3制备的ahu钠盐晶型(晶型a)的失重小于实施例4-6制备的ahu钠盐晶型(晶型b)。二、本发明还对各实施例和对比例的收率进行了检测，检测的结果如下：从上表可以看出采用本发明实施例1-6制备的ahu钠盐晶型(晶型)的收率总体上较高，但通过对比可以发现：(1)对比实施例2和实施例3，两者的区别仅在于实施例2的弱碱性钠盐中还加入了微量的醋酸钠，而实施例2的收率明显高于实施例3，实施例2中加入的醋酸钠能起到催化效果。(2)将实施例1分别与对比例1、对比例2对比，实施例1与对比例1的区别在于第二阶段步骤(5)干燥方式采用非真空条件下干燥，实施例1与对比例2的区别在于第三阶段步骤(3)干燥方式采用非真空条件下干燥，而对比例1、对比例2的收率明显较低，从而可以看出第二阶段步骤(5)中，以及第三阶段步骤(3)中的干燥方式采用真空条件下干燥能提高产品收率。三、本发明对实施例中的ahu钠盐晶型进行了溶解检测，检测所得ahu钠盐晶型的溶解度数据表如下：从上表可以看出本发明制备的ahu钠盐晶型易溶于四氢呋喃、dmso、甲醇、dmf、二氯甲烷或者水中，属于易溶物，做成固体制剂，其在水中溶解性的极大地改善能为其更易被吸收提供更大优势。以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。当前第1页12