一种替卡格雷的合成方法与流程

本发明属于有机合成领域，更具体涉及替卡格雷的合成方法。

背景技术：

替卡格雷(brilique,ticagrelor)是阿斯利康公司研发的一种具有可逆结合，直接起效，口服给药的血小板二磷酸腺苷p2y12受体拮抗剂，对adp引起的血小板聚集有明显的抑制作用。其结构式为：

2-丙硫基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶是合成替卡格雷的重要中间体，通过改进2-丙硫基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶的合成方法，进而提高合成替卡格雷的效率是人们追求的目标。

目前合成替卡格雷路线大体可以分为三类：一类是通过丙二酸二乙酯为原料，经过合环，丙基化，硝化，氯化，还原反应得到该中间体。该路线设计最大的亮点在于起始原料便宜，大大降低了合成成本，但反应步骤较长，总收率为20％多；第二类合成路线为以2-乙酰氨基丙二酸二乙酯为原料，通过合环，丙基化，脱保护得到产物，氯化等步骤得到产物，但是总产率仍然不高，且反应步骤较多。第三种方法是将丙二酸二乙酯进行卤化反应，再经过合环，丙基化，氯化，硝化，还原等步骤，但是步骤太长，不利于大规模生产。

所以寻找反应路线短，且产物转化率高的合成过程，更加适合以后大规模工业生产成了人们追求的目标。

技术实现要素：

本发明的目的是在于提供了一种替卡格雷的合成方法，主要改进其中间体4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的合成方法。合成方法易行，操作简便，以2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐为起始原料，通过合环，溴代，氯化等条件下合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶，本发明通过合环，溴代和氯化三步完成对4，6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的合成，大大缩短了时间，且三步总转化率达到68％。在此基础上完成了替卡格雷的反应，该反应路线如下：

为了实现上述的反应，本发明采用以下技术措施：

一种替卡格雷的合成方法，包括如下步骤：

(1)、合成化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠)：在溶有2-氨基丙二酸二乙酯的溶液中加入硫脲和碱，2-氨基丙二酸二乙酯、硫脲与碱的摩尔比为1：(1.0-1.5)：(2-2.3)，温度控制在25℃-100℃，氮气保护下条件下反应5-72小时，停止反应后过滤、洗涤，得化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠)；

所述的碱为甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，胺基钠中的一种；

所述的温度优选为68℃-72℃，反应时间为优选为7-10小时；所述的溶有2-氨基丙酸二乙酯盐酸盐的溶液中使用的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，dmf(n，n-二甲基甲酰胺)，nmp(n-甲基吡咯烷酮)，1，2-二氯乙烷其中的任意一种，优先选择甲醇；

(2)、合成化合物3(5-氨基-4,6-二羟基-2-丙巯基嘧啶):于-2℃－2℃在溶有化合物2溶液中加入溴代丙烷，其中化合物2与溴代丙烷的摩尔比为1：4-8，在25℃-50℃下搅拌2-72小时，tlc检测，反应完毕后，通过酸化，洗涤，得到化合物3(5-氨基4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶)；

所述的化合物2溶液中所用溶剂为水，甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，dmf，dmso(二甲基亚砜)，nmp其中的一种或二至十二种溶剂的任意混合物，优先选择水；

(3)、合成化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)：化合物3中加入有机碱和氯化试剂，其中化合物3、有机碱与氯化试剂的用量比为10mmol：2-5ml：10-30mmol，加热至20℃-75℃，反应3-8小时生成化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)；

所述的氯化试剂为三氯氧磷，五氯化磷，氯化亚砜其中的一种，优先选择三氯氧磷；所用有机碱为二异丙基乙基胺，三乙胺，三甲胺，n，n-二甲基苯胺其中的一种，优先选择二异丙基乙基胺。

(4)、合成替卡格雷：将化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)通过取代，合环，取代，水解反应，得到化合物替卡格雷；

化合物4在碱性条件下通过取代反应得到化合物5，然后亚硝酸钠作用下通过合环生成的化合物6，接着在碱的作用下通过取代反应生成化合物7，最后在酸水解作用下生成替卡格雷(化合物1)。

本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：

本发明以2-氨基丙二酸二乙酯和硫脲为起始原料，经过环合、取代，氯化三步反应得到中间产物4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶，操作步骤大为缩短，且大幅度提高产率。

本发明所需试剂及仪器设备价廉易得，制备成本较低，在具体的工业化实施中更具有可行性。

附图说明

图1为实施例1中4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的质谱图。

从质谱图中可以确定，238.18为4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的[m+1]⁺峰，从而确定给化合物为4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶。

图2为一种替卡格雷的质谱。

从质谱图中可以确定，523.32为提卡格雷的[m+1]⁺峰，从而确定给化合物为替卡格雷。

图3为一种替卡格雷的氢谱。

从氢谱中进一步证明了，该化合物为替卡格雷。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：

一种替卡格雷的合成方法，包括如下步骤：

(1)化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠)的制备：

在250ml的三口瓶中加入100ml无水甲醇，小心的加入7.11g(89.89mmol)乙醇钠，待完全溶解于甲醇后，加入2-氨基丙二酸二乙酯7.86g(44.94mmol)和硫脲3.42g(44.94mmol)，在氮气保护下控制温度为100℃，反应5小时，tlc检测，待反应完全后，静止沉降，在0℃过滤，用甲醇洗涤，得黄色产物化合物2。

(2)化合物3(5-氨基4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶)的制备：

在100ml的小烧瓶中加入3.62g(20mmol)化合物2，温度降至0℃，加入25ml的甲醇和5ml的水，然后再滴加9.84g(80mmol)溴代丙烷，，升温至50℃，搅拌2小时，tlc检测，反应完全后，用盐酸调制ph＝3，过滤，洗涤，烘干，得3.2g白色固体化合物3，产率80％。

化合物3核磁共振检测结果如下：¹hnmr(dmso-d6，400mhz，ppm)：3.10(t,3h),1.65(m,2h),0.95(t,3h).

(3)化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)的制备：

将2.01g(10mmol)的化合物3加入100ml的烧瓶中，加入二异丙基乙基胺2.0ml，三氯氧磷10mmol，慢慢升温至75℃，持续反应4小时，冷却至室温，在反应体系中加入20ml的冷水(冰水混合物)，用氨水调和中性，用乙酸乙酯萃取，旋蒸干燥得化合物4黄色液体2.22g，产率为93％。

化合物4核磁共振检测结果如下：¹hnmr(cdcl3-d6，400mhz，ppm)；4.23(s，2h)，3.06(t，2h)，1.75(m，2h)，1.03(t，3h)；esi-msm/z:238.18{[m+h]⁺}

(4)替卡格雷的制备：

在反应瓶中加入4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶1g(4mmol)、nh2-r11.54g(4mmol)及三乙胺1.7g(16mmol)，搅拌下于100℃反应12h后，降至常温加水30ml，分别用乙酸乙酯、饱和食盐水各洗涤3次，旋蒸除溶剂得化合物5粉色粉；在0.42g(1mmol)化合物5中加入10ml冰醋酸和0.14g(2mmol)亚硝酸钠100℃回流3小时，冷却至常温，加入氨水调至中性，用乙酸乙酯萃取，旋蒸干燥得到化合物6；在0.45g(1mmol)化合物6中加入30ml甲苯、0.58g(5mmol)碳酸钾和0.17g(1mmol)nh2-r2110℃回流2小时，冷却至常温，过滤，取滤液旋蒸干燥得到化合物7；化合物7在盐酸中100℃回流2小时，得到化合物替卡格雷。

¹hnmr(cdcl3-d6，400mhz，ppm)；δ:0.92(t，3h)，1.34(m，1h)，1.43(m，1h)，1.60(m，2h)，2.10(m，1h)，2.42(m,1h),2.91(m，3h)，3.14(m，2h)，3.47(s，1h)，3.70(d，2h),3.76(s，2h)，4.02(d，1h)，4.32(s，1h)，4.79(s,1h),5.02(d，1h)，5.73(d，1h)，6.98(d，1h)，7.09(m,2h),7.23(m，1h)；esi-msm/z:523.32{[m+h]+}。

实施例2：

一种替卡格雷的合成方法，包括如下步骤：

(1)化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠)的制备：

在250ml的三口瓶中加入100ml乙腈，小心的加入2.16g(89.89mmol)氢化钠，待完全溶解于乙醇后，加入2-氨基丙二酸二乙酯7.86g(44.94mmol)和硫脲3.93g(51.68mmol)，在氮气保护下25℃反应72小时，tlc检测，待反应完全后，静止沉降，在0℃过滤，用甲醇洗涤，得黄色产物化合物2。

(2)化合物3(5-氨基4，6-二羟基-2-丙硫基嘧啶)的制备：

在100ml的小烧瓶中加入3.62g(20mmol)化合物2，温度降至-2℃，加入25ml的乙醇和5ml的n，n-二甲基甲酰胺，然后再滴加19.68g(160mmol)溴代丙烷，升温至25℃，搅拌72小时，tlc检测，反应完全后，用盐酸调制ph＝3,过滤，洗涤，烘干，得3.2g白色固体化合物3，产率78％。

(3)化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)的制备：

将2.01g(10mmol)的4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶加入100ml的烧瓶中，加入三乙胺2.0ml，氯化亚砜30mmol，慢慢升温至45℃，持续反应7小时，冷却至室温，在反应体系中加入20ml的冷水(冰水混合物)，用氨水调和中性，用乙酸乙酯萃取，旋蒸干燥得化合物4黄色液体2.07g，产率为87％。

步骤(4)同实施例1。

实施例3：

一种替卡格雷的合成方法，包括如下步骤：

(1)化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠)的制备：

在250ml的三口瓶中加入100ml无水异丙醇，小心的加入3.51g(89.89mmol)胺基钠，待完全溶解于异丙醇后，加入2-氨基丙二酸二乙酯7.86g(44.94mmol)和硫脲5.12g(67.41mmol)，在氮气保护下68℃反应10小时，tlc检测，待反应完全后，静止沉降，在0℃过滤，用甲醇洗涤，得黄色产物化合物2。

(2)化合物3(5-氨基4，6-二羟基-2-丙硫基嘧啶)的制备：

在100ml的小烧瓶中加入3.62g(20mmol)化合物2，温度降至0℃，加入20ml的甲醇，5ml的n，n-二甲基甲酰胺，5ml水，然后再滴加12.3g(100mmol)溴代丙烷，升温至50℃，搅拌4小时，tlc检测，反应完全后，用盐酸调制ph＝3,过滤，洗涤，烘干，得2.46g白色固体化合物3，产率60％。

(3)化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)的制备：

将2.01g(10mmol)的4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶加入100ml的烧瓶中，加入n，n-二甲基苯胺2.0ml，3.3g(10mmol)五氯化磷，20℃反应3小时，冷却至室温，在反应体系中加入20ml的冷水(冰水混合物)，用氨水调和中性，用乙酸乙酯萃取，旋蒸干燥得化合物4黄色液体1.24g，产率为57％。

步骤(4)同实施例1。

实施例4：

一种替卡格雷的合成方法，包括如下步骤：

(1)化合物2(5-氨基-4,6-二羟基嘧啶-2-硫醇钠)的制备：

在3000ml三口瓶中加入的中加入1000ml1,2-二氯乙烷，小心地加入598.8g(8.8mol)乙醇钠，待完全溶解后，加入2-氨基丙二酸二乙酯700g(4mol)和硫脲305g(4mol)，在氮气保护下72℃反应反应7小时，tlc检测，待反应完全后，静止沉降，在0℃过滤，用甲醇洗涤，得黄色产物化合物2。

(2)化合物3(5-氨基4，6-二羟基-2-丙硫基嘧啶)的制备：

在1000ml的小烧瓶中加入181g(1mol)的化合物2，温度降至2℃加入1000ml的氯仿和250ml的四氢呋喃，小心地滴加492g(4mol)的溴代丙烷，慢慢升温至40℃，搅拌15小时，tlc检测，反应完全后，用盐酸调制ph＝3,过滤，洗涤，烘干，得133.6g白色固体化合物3，产率70％。

(3)化合物4(4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶)的制备：

将100.5g(0.5mol)的2-丙硫基-4，6-二羟基嘧啶加入3000ml的烧瓶中，加入二异丙基乙基胺250ml，三氯氧磷1.5mol，慢慢升温至75℃，持续反应4小时，冷却至0℃，在反应体系中加入1000ml的冷水(冰水混合物)，小心的用氨水调和至ph为7，用乙酸乙酯萃取，旋蒸干燥得到化合物4黄色液体106.7g，产率为45％。

步骤(4)同实施例1。