本发明涉及一类新的咪唑并均三嗪类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
：咪唑并均三嗪类化合物具有多种生物活性，如可做为叶酸拮抗剂、二氢叶酸还原酶抑制剂及a1腺苷受体拮抗剂等。目前，该类化合物的合成方法主要有以下几种：1.以2-氨基咪唑类化合物为原料，与n-酰基亚胺酸酯、异硫氰酸酯或氰胺反应制备。2.以2-胍基苯并咪唑为原料，与偶氮二甲酸二乙酯、甲醛、丙酮、原甲酸酯等含羰基化合物反应制备。3.以均-三嗪类化合物为原料，与卤代醛、酮反应制备。但上述方法存在使用高毒试剂、昂贵催化剂或配体、反应条件不易控制、步骤繁琐及收率不佳等缺点，在使用过程中受到一定限制。因此，制备新颖的咪唑并均三嗪类化合物具有重要的理论意义和实际应用价值。技术实现要素：本发明提供一类新的咪唑并均三嗪类化合物及其制备方法和应用。本发明采用如下技术方案：本发明提供一种如式(iii)所示的咪唑并均三嗪类化合物：式(iii)中，r1、r2各自独立为c1～c10烷基、c4～c8杂芳基、c6～c12芳基或c6～c10取代芳基，所述的取代基为c1～c10烷基、c1～c10烷氧基、卤素、苯基、氰基或硝基。进一步，本发明式(iii)中，优选地，r1、r2各自独立为正丙基、呋喃基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、3，4－二甲氧基苯基、对苯基苯基、对氰基苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、对氟苯基、间甲氧基苯基或对溴苯基。进一步，本发明提供所述的一种咪唑并均三嗪类化合物的制备方法，所述方法为：将式(i)所示的三嗪化合物与式(ii)所示α，β－不饱和酮类化合物混合加入溶剂中，在金属铜催化剂、氧化物的存在下，于60～150℃温度下搅拌反应5～20小时，反应结束后，反应液后处理制得式(iii)所示的咪唑并均三嗪类化合物；所述溶剂为醚类、芳烃类亚砜类或酰胺类；所述金属铜催化剂为铜的卤化物或铜盐；所述氧化物为卤素单质；式(i)所示的三嗪类化合物与式(ii)所示α，β－不饱和酮类化合物、金属铜催化剂、氧化物的物质的量比为1：0.3～3.0：0.006～0.3：0.6～2.4；式(iii)中，r1、r2各自独立为c1～c10烷基、c4～c8杂芳基、c6～c12芳基或c6～c10取代芳基，所述的取代基为c1～c10烷基、c1～c10烷氧基、卤素、苯基、氰基或硝基；式(ii)中，r1与式(iii)中r1相同，r2与式(iii)中r2相同。进一步，本发明所述溶剂优选为1，4－二氧六环、甲苯、氯苯、二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺。进一步，本发明所述金属铜催化剂优选为碘化亚铜、氯化亚铜、一水醋酸铜、硫酸铜或氯化铜。进一步，本发明所述氧化物优选为碘单质。通常，本发明所述溶剂的体积用量以式(i)所示的三嗪化合物的质量计为10～50ml/g。本发明所述后处理为：反应结束后，加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，柱层析分离，以体积比100:1的二氯甲烷和甲醇混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到目标产物。进一步，本发明提供式(iii)所示的咪唑并均三嗪类化合物在制备抗菌药物或抗菌剂中的应用。更进一步，所述的抗菌药物为抑制大肠杆菌活性的药物。本发明所使用的式(i)所示的2-氨基均三嗪类化合物是根据文献的方法，按以下方法制备：本发明所使用的原料式(i)化合物由甲酸甲酯和二甲双胍在甲醇钠作用下，于室温反应制得；甲酸甲酯、二甲双胍与甲醇钠的投料物质的量之比为1：0.4：1；具体合成方法参见文献(bioorganic&medicinalchemistryletters,19(2009),5644-5647)。本发明所使用的原料式(ii)所示的α，β－不饱和酮类化合物由式(iv)所示醛类化合物和式(v)所示酮类化合物在氢氧化钠作用下，于室温反应制得；式(ii)所示的α，β－不饱和酮类化合物由式(iv)所示的醛类化合物、式(v)所示的酮类化合物与氢氧化钠的投料物质的量之比为1：1：2；具体合成方法参见文献(journalofheterocyclicchemistry,46(6),1346-1348；2009)。反应式如下：式(iv)或式(v)中，r1、r2各自如上述所定义。本发明开发了结构新颖的咪唑并均三嗪类化合物及其制备方法，该工艺反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的咪唑并均三嗪类化合物显示一定的抗菌活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。实施例12-氨基-1,3,5-三嗪类化合物的制备以2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪为例，其制备方法为：将二甲双胍盐酸盐(1.6616g，10.0323mmol)、甲醇钠(1.6200g，29.9868mmol)在甲醇(25ml)中混合，在室温条件下反应4h，向反应液中逐滴加入甲酸甲酯(1.5011g，24.9967mmol)后，室温下继续反应24h后减压蒸除溶剂，加水10ml，过滤，固体重结晶得到目标化合物，1.2826g，产率92％。实施例2α，β-不饱和酮类化合物的制备以查尔酮为例，其制备方法为：将苯甲醛(1.1018g，10.3822mmol)和苯乙酮(1.2616g，10.5001mmol)溶于30ml乙醇中，在0℃下滴加naoh水溶液(0.8000g，20.0016mmol溶于30ml水)，滴加完毕后在室温下搅拌3小时，过滤，固体重结晶得查尔酮1.7225g，收率82.7％。以下实施例3～17按照实施例2所述方法进行制备，其中不同的反应底物及其投料量、不同的反应产物及其产率列于表1。表1实施例3～17中的反应底物及其投料量，反应产物及其产率实施例18：化合物iii-1的制备将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪(0.1399g，1.0053mmol)、查尔酮(0.1303g，0.6257mmol)和氯苯(2ml)，碘(0.3175g,1.2509mmol)和氯化铜(0.0164g，0.1220mmol)加入到反应器中，在氧气条件下回流反应(135℃)9h。反应结束后冷却，加入0.4m硫代硫酸钠水溶液30ml中和过量的碘，搅拌5分钟，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机层，浓缩，柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝100：1，v：v)，收集rf值0.1～0.55的洗脱液(tlc监测，展开剂同洗脱剂)，减压蒸馏除去溶剂，干燥得目标化合物(iii-1)0.2023g，收率94％。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ＝9.90(s,1h),7.47-7.46(m,2h),7.33-7.32(m,2h),7.29-7.25(m,1h),7.16-7.13(m,1h),7.11-7.08(m,2h),7.07-7.04(m,2h),3.38(s,3h),3.33(s,3h).实施例19：将氯化铜用量改为50mol％(0.042g，0.3125mmol)，其他操作同实施例18，得量0.1814g，收率85％。实施例20：将氯化铜用量改为1mol％(0.00084g，0.00625mmol)，其他操作同实施例18，得量0.0750g，收率35％。实施例21：将碘用量改为1.0eq(0.1588g,0.6255mmol)，其他操作同实施例18，得量0.0426g，收率20％。实施例22：将碘用量改为4.0eq(0.6352g，2.5018mmol)，其他操作同实施例18，得量0.1336g，收率63％。实施例23：将催化剂改为cucl(0.0129g，0.1303mmol)，其他操作同实施例18，得量0.1965g，收率92％。实施例24：将催化剂改为cuso4(0.0201g，0.1259mmol)，其他操作同实施例18，得量0.1211g，收率56％。实施例25：将催化剂改为cu(oac)2.h2o(0.0247g，0.1360mmol)，其他操作同实施例18，得量0.1602g，收率75％。实施例26：将催化剂改为cui(0.0239g，0.1255mmol)，其他操作同实施例18，得量0.1612g，收率75％。实施例27：将催化剂改为cubr2(0.0277g，0.1240mmol)，其他操作同实施例18，得量0.1148g，收率54％。实施例28：将查尔酮的量改为3.0eq(0.6515g，3.1285mmol)，其他操作同实施例18，得量0.0966g，收率45％。实施例29：将查尔酮的量改为0.3eq(0.06515g，0.31285mmol)，其他操作同实施例18，得量0.0236g，收率11％。实施例30：将油浴温度改为150℃，溶剂改为dmso，其他操作同实施例18，得量0.0617g，收率29％。实施例31：将油浴温度改为60℃，其他操作同实施例18，得量0.0322g，收率15％。实施例32：将反应溶剂改为甲苯，其他操作同实施例18，得量0.0663g，收率31％。实施例33：将反应溶剂改为1,4-二氧六环，其他操作同实施例18，得量0.0848g，收率40％。实施例34：将反应溶剂改为dmf，其他操作同实施例18，得量0.0710g，收率33％。实施例35：将反应时间改为5h，其他操作同实施例18，得量0.1287g，收率60％。实施例36：将反应时间改为20h，其他操作同实施例18，得量0.1931g，收率90％。实施例37：将反应溶剂的量改为1.4ml,其他操作同实施例18，得量0.1287g,收率60％。实施例38：将反应溶剂的量改为7ml,其他操作同实施例18，得量0.1523g,收率71％。实施例39：化合物iii-2的制备操作同实施例18，只是将查尔酮换成4-甲基查尔酮(0.1387g，0.6240mmol)，制得目标化合物(iii-2)，0.1956g，收率88％。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ＝9.88(s,1h),7.50-7.44(m,2h),7.32-7.25(m,1h),7.22(d,j＝8.0hz,2h),7.14-7.07(m,2h),6.85(d,j＝8.0hz,2h),3.37(s,3h),3.32(s,3h),3.23(s,3h).实施例40：化合物iii-3的制备操作同实施例18，只是将查尔酮换成4-氟查尔酮(0.1413g，0.6245mmol)，制得目标化合物(iii-3)，0.1730g，收率76.6％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.88(s,1h),7.46-7.44(m,2h),7.33-7.29(m,3h),7.14-7.11(m,2h),6.77-6.73(m,2h),3.37(s,3h),3.32(s,3h).实施例41：化合物iii-4的制备操作同实施例18，只是将查尔酮换成3,4-二甲氧基查尔酮(0.1673g，0.6235mmol)，制得目标化合物(iii-4)，0.2403g，收率95％。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ＝9.87(s,1h),7.54-7.52(m,2h),7.35-7.29(m,1h),7.17-7.14(m,2h),7.01(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),6.87(d,j＝2.0hz,1h),6.58(d,j＝8.3hz,1h),3.80(s,3h),3.60(s,3h),3.37(s,3h),3.32(s,3h).实施例42：化合物iii-5的制备操作同实施例18，只是将查尔酮换成3-硝基查尔酮(0.1574g，0.6215mmol)，制得目标化合物(iii-5)，0.1889g，收率78％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.90(s,1h),8.10-8.09(m,1h),8.00(ddd,j＝8.0,2.3,1.1hz,1h),7.73(dt,j＝7.8,1.1hz,1h),7.46-7.44(m,1h),7.30-7.26(m,2h),7.12-7.09(m,2h),3.40(s,3h),3.34(s,3h).实施例43：化合物iii-6的制备操作同实施例18，只是将查尔酮换成4-氰基查尔酮(0.1452g，0.6225mmol)，制得目标化合物(iii-6)，0.1815g，收率79％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.86(s,1h),7.44-7.40(m,4h),7.36-7.33(m,3h),7.14-7.11(m,2h),3.39(s,3h),3.33(s,3h).实施例44：化合物iii-7的制备操作同实施例18，只是将查尔酮换成4’-氟查尔酮(0.1412g，0.6241mmol)，制得目标化合物(iii-7)，0.1865g，收率83％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.88(s,1h),7.49-7.45(m,2h),7.33-7.31(m,3h),7.22-7.18(m,1h),7.11-7.08(m,2h),6.79-6.75(m,2h),3.37(s,3h),3.32(s,3h).实施例45：化合物iii-8的制备操作同实施例18，只是将查尔酮换成4’-硝基查尔酮(0.1572g，0.6207mmol)，制得目标化合物(iii-8)，0.1880g，收率77％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.93(s,1h),7.91(d,j＝8.8hz,2h),7.54(d,j＝8.8hz,2h),7.27-7.25(m,2h),7.20-7.16(m,1h),7.07-7.04(m,2h),3.39(s,3h),3.34(s,3h).实施例46：化合物iii-9的制备操作同实施例18，只是将查尔酮换成4’-苯基查尔酮(0.1779g，0.6256mmol)，制得目标化合物(iii-9)，0.1818g，收率69％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.92(s,1h),7.53(d,j＝8.3hz,2h),7.48-7.42(m,4h),7.38-7.35(m,3h),7.31(d,j＝8.3hz,2h),7.16-7.13(m,1h),7.08-7.05(m,2h),3.38(s,3h),3.33(s,3h).实施例47：化合物iii-10的制备操作同实施例18，只是将查尔酮换成4’-溴查尔酮(0.1794g，0.6247mmol)，制得目标化合物(iii-10)，0.2210g，收率84％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.87(s,1h),7.32-7.28(m,4h),7.24-7.21(m,3h),7.12-7.09(m,2h),3.38(s,3h),3.33(s,3h).实施例48：化合物iii-11的制备操作同实施例18，只是将查尔酮换成3,4’-二甲氧基查尔酮(0.1675g，0.6243mmol)，制得目标化合物(iii-11)，0.1933g，收率77％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.78(s,1h),7.51(d,j＝8.8hz,2h),7.00(t,j＝7.9hz,1h),6.98-6.96(m,1h),6.75-6.73(ddd,j＝7.9,2.6,1.5hz,1h),6.63(d,j＝8.8hz,2h),3.75(s,3h),3.62(s,3h),3.36(s,3h),3.32(s,3h).实施例49：化合物iii-12的制备操作同实施例18，只是将查尔酮换成4’-甲氧基查尔酮(0.1485g，0.6232mmol)，制得目标化合物(iii-12)，0.1771g，收率76％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.78(s,1h),7.47(d,j＝8.8hz,2h),7.38-7.37(m,2h),7.18-7.14(m,1h),7.11-7.08(m,2h),6.58(d,j＝8.8hz,2h),3.72(s,3h),3.35(s,3h),3.30(s,3h).实施例50：化合物iii-13的制备操作同实施例18，只是将查尔酮换成3,4’-二硝基查尔酮(0.1862g，0.6243mmol)，制得目标化合物(iii-13)，0.2285g，收率84.4％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.92(s,1h),8.11(t,j＝1.8hz,1h),8.09-8.03(m,1h),7.97(d,j＝8.7hz,2h),7.74-7.68(m,1h),7.62(d,j＝8.7hz,2h),7.33(t,j＝8.0hz,1h),3.42(s,3h),3.36(s,3h).实施例51：化合物iii-14的制备操作同实施例18，只是将查尔酮换成3-硝基-4’-甲氧基查尔酮(0.1779g，0.6280mmol)，制得目标化合物(iii-14)，0.2144g，收率82％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.78(s,1h),8.20(t,j＝1.9hz,1h),8.04(ddd,j＝8.3hz,2.3,1.1hz,1h),7.77(ddd,j＝7.7,1.5,1.1hz,1h),7.48(d,j＝8.8hz,2h),7.32(t,j＝8.0hz,1h),6.62(d,j＝8.8hz,2h),3.74(s,3h),3.39(s,3h),3.34(s,3h).实施例52：化合物iii-15的制备操作同实施例18，只是将查尔酮换成(e)-3-苯基-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮(0.1236g，0.6235mmol)，制得目标化合物(iii-15)，0.1551g，收率74％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.71(s,1h),7.60-7.46(m,2h),7.33-7.19(m,3h),7.12(dd,j＝1.6,0.6hz,1h),6.82(dd,j＝3.6,0.6hz,1h),6.28(dd,j＝3.6,1.6hz,1h),3.36(s,3h),3.31(s,3h).实施例53：化合物iii-16的制备操作同实施例18，只是将查尔酮换成(e)-1-苯基-2-己烯-1-酮(0.1785g，1.0244mmol)，制得目标化合物(iii-16)，0.1887g，收率61％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.78(s,1h),7.65-7.59(m,2h),7.58-7.52(m,1h),7.51-7.44(m,2h),3.33(s,3h),3.28(s,3h),2.29(t,j＝7.5hz,2h),1.70-1.57(m,2h),0.70(t,j＝7.4hz,3h).实施例54：对大肠杆菌(e.coli,ec)的体外抑菌活性测试采用扩散法(打孔法)研究了目标化合物在浓度为10mg/ml时对大肠杆菌(e.coli,ec)的体外抑菌作用。方法：用灭过菌的打孔器在涂布菌液的平皿上十字对称打6个孔，用无菌微量注射器分别加入100μl质量浓度为10mg/ml的样品二甲基亚砜溶液，并以氨苄青霉素为对照品。将培养皿置于恒温(28℃)培养箱中培养24h，取出观察有无抑菌作用，结果见表2。表2化合物浓度为10mg/ml体外抗菌活性测试编号化合物ec1实施例18制备的(iii-1)+2实施例39制备的(iii-2)++3实施例40制备的(iii-3)++4实施例41制备的(iii-4)+5实施例42制备的(iii-5)+++6实施例43制备的(iii-6)+7实施例44制备的(iii-7)++8实施例45制备的(iii-8)++9实施例46制备的(iii-9)++10实施例47制备的(iii-10)++11实施例48制备的(iii-11)++12实施例49制备的(iii-12)+13实施例50制备的(iii-13)+++14实施例51制备的(iii-14)+15实施例52制备的(iii-15)++16实施例53制备的(iii-16)++对照品氨苄青霉素+++当前第1页12