本发明涉及生物合成领域，具体涉及β-咔啉、γ-咔啉衍生物、其制备方法及用途。
背景技术：
咔啉生物碱以β-咔啉类生物碱为主，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤以及抑制中枢神经系统等活性。其中，其在抗肿瘤方面，由于具有多靶点、抗瘤谱广等优点受到了人们的广泛关注。而其它咔啉类生物碱在自然界中存在较少，对其功能知之较少。近年来，研究结果初步表明，一些带有咔啉母核结构的生物碱化合物在具有良好的抗肿瘤活性的同时，也具有较大的神经毒性。因此，以咔啉为母核，发现一系列新咔啉以及开发新的合成路线是非常有实际意义的工作。
关于β-咔啉衍生物及其制备，cn102617569b中提出了一种关于β-咔啉衍生物如通式(12)所示的合成路线，但是合成中用到了有剧毒的叠氮化钠和易爆的硝基甲烷，且反应路线较长，对人体和环境都会产生危害。化合物(10)是一种天然产物eudistominu的衍生物，且eudistominu对小鼠白血病细胞株具有很好的抑制活性；但是关于eudistominu的合成中大多用到了危险试剂ddq，对反应条件要求严格，不易控制。
技术实现要素：
为解决现有技术的不足，提供一种简便、安全、有效的合成咔啉衍生物的方法，本发明提供了一种β-咔啉衍生物，具有如下结构通式：
其中，
r选自烷氧基、烃基、烯基或卤素；
y选自羟基、烷基、烷氧基、氨基、烃基氨基或羧烷基氨基；
r2选自烃基、苄基、取代苯基或芳杂环基。
其中，r选自烷氧基时，所述烷氧基包括甲氧基、乙氧基、苄氧基或被1-4碳取代的烷氧基；
r选自烃基时，所述烃基包括1-6碳的直链或者支链的链状烷基、1-6碳的直链或者支链的环烷基、芳基、芳烷基、单卤烷基或多卤烷基，所述多卤烷基包括三氟甲基；
r选自烯基时，所述烯基包括1-4碳的直链或者支链的烯基；
r选自卤素时，所述卤素包括氟、氯、溴、碘或类卤素氰基；
y选自烷基时，所述烷基包括1–12碳的直链或者支链的烷基、烯基或烯丙型烃基、脂环基、苄基、对氯苯甲基、对硝基苯甲基、对氟苯甲基、二苯甲基或三苯甲基；
y选自烷氧基时，所述烷氧基包括甲氧基、乙氧基、苄氧基或被1-4碳取代的烷氧基；
y选自烃基氨基时，所述烃基氨基包括1–12碳的直链或者支链的烷基氨基、烯基氨基、脂环基氨基、苄基氨基、对氯苯甲基氨基、对硝基苯甲基氨基、对氟苯甲基氨基或二苯甲基氨基，其中，烯基包括烯丙型烃基；
y选自羧烷基氨基时，所述羧烷基氨基包括1-8碳的直链或者支链的羧烷基氨基，或含有特定官能团的相应的羧烷基氨基，所述特定官能团包括羟基、羧基、酯基、氨基、酰胺基、胍基或巯基；
r2选自烃基时，所述烃基包括1–12碳的直链或者支链的烷基、脂环基、取代脂环基或不饱和基，所述不饱和基包括直链或支链形式；
r2选自取代苯基时，所述取代苯基包括苯基、被一个或多个1–4碳烷基取代的苯基、被一个或多个三氟甲基取代的苯基、被一个或多个1–20碳的直链或者支链的烷氧基取代的苯基、卤代苯基、烷氧苯基、硝基苯基、酰基苯基、羧基苯基、羧甲基苯基或三氟甲基苯基；
r2选自芳杂环基时，所述芳杂环基为被呋喃基、噻吩基、噻唑基、吲哚基或吡啶基取代的芳杂环基。
其中，r2选自芳杂环基时且所述芳杂环基为被呋喃基取代的芳杂环基时，所述呋喃基为被一个或多个1–4碳烷基取代的呋喃基或被一个或多个三氟甲基取代的呋喃基；所述芳杂环基为被吲哚基取代的芳杂环基时，所述吲哚基为被一个或多个1–4碳烷基取代的吲哚基或被一个或多个卤素取代的吲哚基。
其中，r2选自芳杂环基时，所述取代基选自卤素、1–4碳烷基、烷氧基、硝基、酰基、羧基、酯基、羧甲基或三氟甲基，所述卤素包括氟、氯、溴或碘，所述取代基的数量为一个或多个，且各取代基相互独立。
本发明另外提供了一种如上所述的β-咔啉衍生物的制备方法，包括：通式为(n.5)的化合物和合环试剂在金属催化剂的作用下发生如下反应：
其中，所述反应溶剂选自1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、醋酸、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚或四氢呋喃中的一种或其中两种的混合物，反应时间介于8-36小时，反应温度介于45-150℃。
其中，所述金属催化剂选自零价或二价钯的有机络合物中的一种或任意两种的混合物或零价或二价铑的有机络合物中的一种或任意两种的混合物；所述零价或二价钯的有机络合物中包括氯化钯、醋酸钯、四-三苯基膦-钯或钯-碳；所述零价或二价铑的有机络合物包括铑-碳或二氯-五甲基环戊二烯基-合铑-iii-二聚体。
其中，r1选自氢、1–12碳的直链或者支链的烷基、苄基或苯基；
r4选自1-4碳直链或者支链的烷基、2-6碳直链或者支链的烯基、2-6碳直链或者支链的炔基。
其中，所述r4选自叔丁基。
其中，所述合环试剂的结构通式如(a)或(b)所示，
其中，r5选自1-4碳直链或者支链的烷基、2-6碳直链或者支链的烯基、2-6碳直链或者支链的炔基。
其中，所述r5选自叔丁基。
本发明还提供了一种如上所述的β-咔啉衍生物的用途，所述β-咔啉衍生物用于制备抗菌、抗病毒、抗肿瘤以及抑制中枢神经系统的药物。
本发明还提供了一种γ-咔啉衍生物，具有如下结构通式：
其中，
r选自烷氧基、烃基、烯基或卤素；
y选自羟基、烷基、烷氧基、氨基、烃基氨基或羧烷基氨基；
r3选自烃基、苄基、取代苯基或芳杂环基。
其中，r选自烷氧基时，所述烷氧基包括甲氧基、乙氧基、苄氧基或被1-4碳取代的烷氧基；
r选自烃基时，所述烃基包括1-6碳的直链或者支链的链状烷基、1-6碳的直链或者支链的环烷基、芳基、芳烷基、单卤烷基或多卤烷基，所述多卤烷基包括三氟甲基；
r选自烯基时，所述烯基包括1-4碳的直链或者支链的烯基；
r选自卤素时，所述卤素包括氟、氯、溴、碘或类卤素氰基；
y选自烷基时，所述烷基包括1–12碳的直链或者支链的烷基、烯基或烯丙型烃基、脂环基、苄基、对氯苯甲基、对硝基苯甲基、对氟苯甲基、二苯甲基或三苯甲基；
y选自烷氧基时，所述烷氧基包括甲氧基、乙氧基、苄氧基或被1-4碳取代的烷氧基；
y选自烃基氨基时，所述烃基氨基包括1–12碳的直链或者支链的烷基氨基、烯基氨基、脂环基氨基、苄基氨基、对氯苯甲基氨基、对硝基苯甲基氨基、对氟苯甲基氨基或二苯甲基氨基，其中，烯基包括烯丙型烃基；
y选自羧烷基氨基时，所述羧烷基氨基包括1-8碳的直链或者支链的羧烷基氨基，或含有特定官能团的相应的羧烷基氨基，所述特定官能团包括羟基、羧基、酯基、氨基、酰胺基、胍基或巯基；
r3选自烃基时，所述烃基包括1–12碳的直链或者支链的烷基、脂环基、取代脂环基或不饱和基，所述不饱和基包括直链或支链形式；
r3选自取代苯基时，所述取代苯基包括苯基、被一个或多个1–4碳烷基取代的苯基、被一个或多个三氟甲基取代的苯基、被一个或多个1–20碳的直链或者支链的烷氧基取代的苯基、卤代苯基、烷氧苯基、硝基苯基、酰基苯基、羧基苯基、羧甲基苯基或三氟甲基苯基；
r3选自芳杂环基时，所述芳杂环基为被呋喃基、噻吩基、噻唑基、吲哚基或吡啶基取代的芳杂环基。
其中，r3选自芳杂环基时且所述芳杂环基为被呋喃基取代的芳杂环基时，所述呋喃基为被一个或多个1–4碳烷基取代的呋喃基或被一个或多个三氟甲基取代的呋喃基；所述芳杂环基为被吲哚基取代的芳杂环基时，所述吲哚基为被一个或多个1–4碳烷基取代的吲哚基或被一个或多个卤素取代的吲哚基。
其中，r3选自芳杂环基时，所述取代基选自卤素、1–4碳烷基、烷氧基、硝基、酰基、羧基、酯基、羧甲基或三氟甲基，所述卤素包括氟、氯、溴或碘，所述取代基的数量为一个或多个，且各取代基相互独立。
本发明还提供了一种如上所述的γ-咔啉衍生物的制备方法，包括：通式为(m.3)的化合物和合环试剂在金属催化剂的作用下方法如下反应：
其中，所述反应溶剂选自1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、醋酸、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚或四氢呋喃中的一种或其中两种的混合物，反应时间介于8-36小时，反应温度介于45-150℃。
其中，所述金属催化剂选自零价或二价钯的有机络合物中的一种或任意两种的混合物或零价或二价铑的有机络合物中的一种或任意两种的混合物；所述零价或二价钯的有机络合物中包括氯化钯、醋酸钯、四-三苯基膦-钯或钯-碳；所述零价或二价铑的有机络合物包括铑-碳或二氯-五甲基环戊二烯基-合铑-iii-二聚体。
其中，r1选自氢、1–12碳的直链或者支链的烷基、苄基或苯基；
r4选自1-4碳直链或者支链的烷基、2-6碳直链或者支链的烯基、2-6碳直链或者支链的炔基。
其中，所述r4选自叔丁基。
其中，所述合环试剂的结构通式如(a)或(b)所示，
其中，r5选自1-4碳直链或者支链的烷基、2-6碳直链或者支链的烯基、2-6碳直链或者支链的炔基。
其中，r5选自叔丁基。
本发明还提供了一种如上所述的γ-咔啉衍生物的用途，所述γ-咔啉衍生物用于制备抗菌、抗病毒、抗肿瘤以及抑制中枢神经系统的药物。
本发明的有益效果在于：操作简单、反应原料及反应试剂易得、收率高。
具体实施方式
为了对本发明的技术方案及有益效果有更进一步的了解，下面详细说明本发明的技术方案及其产生的有益效果。
本发明提供的β-咔啉衍生物的合成方法，具体包括如下步骤：
以化合物(n.1)为起始原料，与n,o-二甲基羟胺盐酸盐反应生成化合物(n.2)；
所述化合物(n.2)再与nah，ch3i反应生成化合物(n.3)；
所述化合物(n.3)与格式试剂发生亲核取代反应生成化合物(n.4)；
所述化合物(n.4)进行肟化并成酯后生成化合物(n.5)；
所述化合物(n.5)与合环试剂(a)或(b)在催化剂是钯试剂或铑试剂的作用下，在适当反应溶剂中，于45-150℃反应8-36小时，即可获得β-咔啉衍生物(n.6)。
所述化合物(n.6)再经过一步反应得到化合物(n)。反应式为：
本发明提供的γ-咔啉衍生物的合成方法，具体包括如下步骤：
以化合物(m.1)为起始原料，与nah，ch3i反应生成化合物(m.2)；
所述化合物(m.2)进行肟化并成酯后生成化合物(m.3)；
所述化合物(m.3)与合环试剂(a)或(b)在催化剂是钯试剂或铑试剂的作用下，在适当反应溶剂中，于45-150℃反应8-36小时生成化合物(m.4)；
所述化合物(m.4)再经过一步反应即可获得γ-咔啉衍生物(m)。
本发明中，所提供的合环试剂，当r1是甲基时，通式(a)简称为化合物(a1)，通式(b)简称为化合物(b1)；当r1是乙基时，通式(a)简称为化合物(a2)；r1是正丁基时，通式(a)简称为化合物(a3)。
本发明中，实施例合成步骤中所属化合物的结构按照常规光谱技术(1hnmr，13cnmr，hrms)来确定。
实施例1：1,9-二甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的合成
s1：将1.61g(10.0mmol)吲哚-2-甲酸用80.0ml无水dcm(二氯甲烷)溶解，加入1.17g(1.2eq)的n,o-二甲基羟胺盐酸盐反应15分钟，逐滴加入2.1ml(1.2eq)dipea(n，n-二异丙基乙胺)，0℃下加入2.30g(1.2eq)edci(碳化二亚胺)，0.06g(0.05eq)dmap(4-二甲氨基吡啶)后，反应温度逐渐升至室温，反应12小时，tlc(薄层色谱)显示原料消失；将反应停止，反应液经两次水洗，一次饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除dcm得1.58g白色固体，此为化合物(1.2)，yield：98.3％。
化合物(1.2)的结构如下：
s2：将0.80g(2.0eq)含量为60％的nah溶于80.0ml干燥的dmf中，氮气吹瓶后，0℃将用20.0ml干燥的dmf(n,n-二甲基甲酰胺)溶解的1.58g(10mmol)化合物(1.2)逐滴加入到反应瓶中，反应30分钟，逐滴加入1.3ml(2.0eq)的ch3i逐滴加入到反应瓶中，反应5小时后，tlc显示原料消失；0℃缓慢加入冰水将反应淬灭，乙酸乙酯萃取2-3次，水洗5-6次以除去有机相中的dmf，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥得1.56g无色粘稠油状液体，此为化合物(1.3)，yield：99.1％。
化合物(1.3)的结构如下：
s3：30ml无水thf(四氢呋喃)将1.10g(5mmol)化合物(1.3)溶解后，氮气保护，-78℃下，逐滴加入3.8ml(1.5eq,2m正己烷溶液)ch3li，反应温度逐渐升至室温，反应1小时，tlc显示原料消失；冰水浴下，缓慢加入冰水将反应淬灭，乙酸乙酯萃取2-3次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸后得0.94g白色固体1-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-乙酮，yield：85.5％。
s4：30ml无水乙醇将0.87g(5mmol)1-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-乙酮溶解后，室温下依次加入1.01g(3.0eq)nh2oh·hcl和1.23g(3.0eq)naoac，95℃反应3小时，tlc显示原料消失；将反应液过滤后，减压旋蒸得中间体；20ml无水dcm将中间体溶解后，0℃缓慢滴加1.9ml(3.0eq)特戊酰氯，反应10分钟，滴加2.1ml(3.0eq)三乙胺，温度逐渐升至室温，反应1小时，tlc显示原料消失；加水将反应淬灭，dcm萃取三次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸后柱层析得0.80g浅黄色固体1-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)乙酮o-新戊酰肟，yield：92.0％。
s5：在封管里加入0.27g(1mmol)1-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)乙酮o-新戊酰肟，0.27ml(3.0eq)的化合物(b1)和0.06g(0.1eq)的二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体，5ml1,2二氯乙烷将其溶解后，85℃反应24小时，tlc显示原料反应完毕；减压旋蒸后柱层析得0.17g浅黄色固体1,9-二甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯，yield：62.9％。
1,9-二甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的结构及表征数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.77(1h,d,j＝3.5hz),8.20-8.18(1h,m),7.68-7.65(1h,m),7.52-7.50(1h,m),7.39-7.36(1h,m),4.20(3h,d,j＝4.0hz),4.09(3h,s),3.19(3h,d,j＝2.5hz)ppm；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ166.73,142.43,141.79,137.42,136.60,128.69,128.65,121.62,121.40,120.65,116.40,109.82,52.69,32.37,24.16ppm；hrms(esi)m/z:[m+h]+255.1125,(calculatedc15h15n2o2255.1128).
实施例2：9-甲基-1-苯基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的合成：
步骤s1-s2同于实施例1，在此不做累述。
s3：30ml无水thf将1.10g(5mmol)化合物(2.3){也即实施例1中的化合物(1.3)}溶解后，氮气保护，-78℃下，逐滴加入3.8ml(1.5eq,2m正己烷溶液)phli，反应温度逐渐升至室温，反应1小时，tlc显示原料消失；0℃缓慢加入冰水将反应淬灭，乙酸乙酯萃取2-3次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸后得0.92g白色固体(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-苯基-甲酮，yield：83.6％。
s4：20ml无水乙醇将0.94g(4mmol)(1-甲基-1h-吲哚)-2-苯基-甲酮溶解后，室温下依次加入0.81g(3.0eq)nh2oh·hcl和0.98g(3.0eq)naoac，95℃反应3小时，tlc显示原料消失；将反应液过滤后，减压旋蒸得中间体；20ml无水dcm将中间体溶解后，0℃缓慢滴加1.5ml(3.0eq)特戊酰氯，反应10分钟，滴加1.7ml(3.0eq)三乙胺，温度逐渐升至室温，反应1小时，tlc显示原料消失；加水将反应淬灭，dcm萃取三次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸后柱层析得0.76g黄色固体(1-甲基-1h-吲哚-2-基)(苯基)甲酮o-新戊酰肟，yield：79.6％。
s5：在封管里加入0.33g(1mmol)(1-甲基-1h-吲哚-2-基)(苯基)甲酮o-新戊酰肟，0.20g(1.0eq)化合物(b1)和0.22g(0.1eq)pd(oac)2，5ml甲苯将其溶解后，150℃反应10小时，tlc显示原料反应完毕；减压旋蒸后柱层析得0.19g黄色固体9-甲基-1-苯基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯，yield：57.6％。
9-甲基-1-苯基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的结构及表征数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.59(1h,s),8.43(1h,d,j＝8.5hz),8.03(1h,d,j＝8.0hz),7.81-7.78(1h,m),7.72-7.69(2h,m),7.45(1h,d,j＝8.0hz),7.37-7.31(1h,m),7.19-7.16(1h,m),6.90(1h,s),4.05(3h,s),3.88(3h,s)ppm；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ166.50,153.21,140.75,138.74,136.78,135.84,131.08,130.00,129.67,128.56,128.06,127.56,123.33,122.93,121.23,120.10,109.98,106.94,52.98,31.44ppm；hrms(esi)m/z:[m+h]+317.1282,(calculatedc20h17n2o2h317.1285).
实施例3：1-丁基-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的合成：
步骤s1-s2同于实施例1，在此不做累述。
s3：30ml无水thf将1.10g(5mmol)化合物(3.3){也即实施例1中的化合物(1.3)}溶解后，氮气保护，-78℃下，逐滴加入3.8ml(1.5eq,2m正己烷溶液)buli，反应温度逐渐升至室温，反应1小时，tlc显示原料消失；0℃缓慢加入冰水将反应淬灭，乙酸乙酯萃取2-3次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥得浅黄色固体，柱层析分离得到0.96g白色固体1-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-戊-1-酮，yield：87.3％。
s4：20ml无水乙醇将0.92g(4mmol)化合物1-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-戊-1-酮溶解后，室温下依次加入0.81g(3.0eq)nh2oh·hcl和0.98g(3.0eq)naoac，95℃反应3小时，tlc显示原料消失；将反应液过滤后，减压旋蒸得中间体；20ml无水dcm将中间体溶解后，0℃缓慢滴加1.5ml(3.0eq)特戊酰氯，反应10分钟，滴加1.7ml(3.0eq)三乙胺，温度逐渐升至室温，反应1小时，tlc显示原料消失；加水将反应淬灭，dcm萃取三次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸后得0.82g白色固体1-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)戊-1-酮o-新戊酰肟，yield：89.1％。
s5：在封管里加入0.31g(1.0mmol)化合物1-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)戊-1-酮o-新戊酰肟，0.27ml(3.0eq)化合物(b1)和0.62g(0.1eq)的铑-碳，5ml甲醇将其溶解后，80℃反应36小时，tlc显示原料反应完毕；减压旋蒸后柱层析得0.16g黄色固体1-丁基-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯，yield：51.6％。
1-丁基-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的结构及表征数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.75(1h,s),8.17(1h,d,j＝8.0hz),7.64-7.62(1h,m),7.50(1h,d,j＝8.5hz),7.36-7.33(2h,m),4.16(3h,s),4.04(3h,s),3.42(2h,t,j＝8.0hz),1.89-1.82(3h,m),1.59-1.51(3h,m),1.00(3h,t,j＝7.5hz)ppm；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ167.01,146.40,142.69,138.48,136.95,136.91,129.39,128.74,125.43,121.67,120.72,116.26,110.01,109.97,52.78,36.31,33.09,32.42,22.96,14.16ppm；hrms(esi)m/z:[m+h]+297.1595,(calculatedc18h21n2o2297.1598).
实施例4：1-(3,4-二甲氧基-苯基)-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的合成：
制备4.1-4.3的步骤s1-s2同于实施例1，在此不做累述。
s3：30ml无水thf将1.10g(5mmol)化合物(4.3){也即实施例1中的化合物(1.3)}溶解后，氮气保护，0℃逐滴加入2.0eq的4-溴藜芦醚制备的格式试剂，反应温度逐渐升至室温，反应2小时，tlc显示原料消失；0℃缓慢加入冰水将反应淬灭，乙酸乙酯萃取2-3次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥得黄色油状液体，柱层析分离得到0.97g白色固体(3,4-二甲氧基-苯基)-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-甲酮，yield：88.2％。
s4：15ml无水乙醇将0.89g(3mmol)(3,4-二甲氧基-苯基)-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-甲酮溶解后，室温下依次加入0.61g(3.0eq)nh2oh·hcl和0.74g(3.0eq)naoac，95℃反应3小时，tlc显示原料消失；将反应液过滤后，减压旋蒸得中间体；15ml无水dcm将中间体溶解后，0℃缓慢滴加1.1ml(3.0eq)特戊酰氯，反应10分钟，滴加1.3ml(3.0eq)三乙胺，温度逐渐升至室温，反应40分钟，tlc显示原料消失；加水将反应淬灭，dcm萃取三次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸后柱层析得0.82g深黄色固体(3,4-二甲氧基苯基)(1-甲基-1h-吲哚-2-基)甲酮o-新戊酰肟，yield：91.2％。
s5：在封管里加入0.39g(1.0mmol)(3,4-二甲氧基苯基)(1-甲基-1h-吲哚-2-基)甲酮o-新戊酰肟，0.20g(1.0eq)化合物(a1)和0.22g(0.1eq)氯化钯，5ml(甲苯：乙二醇二甲醚＝1:1)将其溶解后，100℃反应8小时，tlc显示原料反应完毕；减压旋蒸后柱层析得0.24g浅黄色固体1-(3,4-二甲氧基-苯基)-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯。
yield：61.5％。1-(3,4-二甲氧基-苯基)-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的结构及表征数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.46(1h,s),7.75(1h,s),7.70(1h,d,j＝8.0hz),7.45(1h,d,j＝8.0hz),7.34-7.31(1h,m),7.27(1h,s),7.19-7.16(1h,m),6.89(1h,s),4.08(3h,s),4.03(3h,s),3.92(3h,s),3.88(3h,s)ppm；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ166.80,153.48,152.45,150.55,139.91,138.66,136.50,133.63,127.68,126.17,122.72,122.13,121.21,119.99,110.00,106.37,106.15,105.61,56.43,52.87,31.42ppm；hrms(esi)m/z:[m+h]+377.1498,(calculatedc22h21n2o4377.1496).
实施例5：1-(3,4-二甲氧基-苯基)-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸丁酯的合成：
该化合物反应的s1-s4均与1-(3,4-二甲氧基-苯基)-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的相同，在此不做详细介绍；
s5：在封管里加入0.39g(1.0mmol)(3,4-二甲氧基苯基)(1-甲基-1h-吲哚-2-基)甲酮o-新戊酰肟，0.24g(1.0eq)化合物(a3)和0.22g(0.1eq)氯化钯，5ml(甲苯：乙二醇二甲醚＝1:1)将其溶解后，100℃反应9小时，tlc显示原料反应完毕；减压旋蒸后柱层析得0.31g浅黄色固体1-(3,4-二甲氧基-苯基)-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸丁酯，yield：79.5％。
1-(3,4-二甲氧基-苯基)-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸丁酯的结构及表征数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.42(1h,s),7.82(1h,s),7.70(1h,d,j＝8.0hz),7.47(1h,d,j＝8.0hz),7.33(1h,q,j＝7.5hz),7.27(1h,s),7.18(1h,q,j＝7.0hz),6.90(1h,s),4.45(2h,q,j＝6.5hz),4.09(3h,s),3.93(6h,d,j＝2.5hz),1.86-1.80(2h,m),1.56-1.48(2h,m)ppm；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ166.25,153.34,150.43,140.15,138.65,136.50,133.66,127.59,125.94,122.72,121.77,121.21,119.96,110.02,106.37,106.16,105.68,65.52,56.42,31.46,30.96,19.41,13.96ppm；
实施例6：9-甲基-1-间甲苯基-9h-β-咔啉-3-羧酸乙酯的合成：
从6.1-6.3的步骤s1-s2与实施例类似，在此不做累述。
s3：30ml无水thf将1.10g(5mmol)化合物(6.3){也即实施例1中的化合物(1.3)}溶解后，氮气保护，0℃逐滴加入2.0eq的间甲基溴苯制备的格式试剂，反应温度逐渐升至室温，反应2小时，tlc显示原料消失；0℃缓慢加入冰水将反应淬灭，乙酸乙酯萃取2-3次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥得黄色固体，柱层析分离得到0.98g白色固体(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-间甲苯基-甲酮，yield：89.1％。
s4：15ml无水乙醇将0.75g(3mmol)化合物(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-间甲苯基-甲酮溶解后，室温下依次加入0.61g(3.0eq)nh2oh·hcl和0.74g(3.0eq)naoac，95℃反应3小时，tlc显示原料消失；将反应液过滤后，减压旋蒸得中间体；15ml无水dcm将中间体溶解后，0℃缓慢滴加1.1ml(3.0eq)特戊酰氯，反应10分钟，滴加1.3ml(3.0eq)三乙胺，温度逐渐升至室温，反应40分钟，tlc显示原料消失；加水将反应淬灭，dcm萃取三次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸后柱层析得0.69g浅黄色固体(1-甲基-1h-吲哚-2-基)(间甲苯基)甲酮o-新戊酰肟，yield：90.3％。
s5：在封管里加入0.35g(1.0mmol)(1-甲基-1h-吲哚-2-基)(间甲苯基)甲酮o-新戊酰肟，0.22g(1.0eq)化合物(a2)和0.22g(0.1eq)的四(三苯基膦)钯，5ml四氢呋喃将其溶解后，95℃反应30小时，tlc显示原料反应完毕；减压旋蒸后柱层析得0.31g白色固体9-甲基-1-间甲苯基-9h-β-咔啉-3-羧酸乙酯，yield：85.7％。
9-甲基-1-间甲苯基-9h-β-咔啉-3-羧酸乙酯的结构及表征数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.54(1h,s),8.23(1h,s),7.94(1h,d,j＝8.0hz),7.73(1h,d,j＝8.0hz),7.63(1h,d,j＝8.0hz),7.47(1h,d,j＝8.0hz),7.34(1h,t,j＝7.5hz),7.20(1h,t,j＝7.5hz),6.91(1h,s),4.53(2h,q,j＝7.0hz,j＝14.0hz),3.90(3h,s),2.55(3h,s),1.49(3h,t,j＝7.0hz)ppm；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ166.04,152.31,140.50,14031,138.58,136.10,134.99,133.19,129.79,128.32,127.51,126.79,123.01,122.76,121.18,120.00,109.97,106.55,61.76,31.41,22.32,14.53ppm；hrms(esi)m/z:[m+h]+345.1600,(calculatedc22h21n2o2345.1598).
实施例7：1-呋喃-2-基-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的合成
从7.1-7.3的反应步骤与实施例1相同，故此不再累述。
s3：30ml无水thf将1.10g(5mmol)化合物(7.3){也即实施例1中的化合物(1.3)}溶解后，氮气保护，0℃逐滴加入2.0eq的2-溴呋喃制备的格式试剂，反应温度逐渐升至室温，反应1小时，tlc显示原料消失；0℃缓慢加入冰水将反应淬灭，乙酸乙酯萃取2-3次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸后得1.02g白色固体呋喃-2-基-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-甲酮。
s4：15ml无水乙醇将0.68g(3mmol)呋喃-2-基-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-甲酮溶解后，室温下依次加入0.61g(3.0eq)nh2oh·hcl和0.74g(3.0eq)naoac，95℃反应3小时，tlc显示原料消失；将反应液过滤后，减压旋蒸得中间体；15ml无水dcm将中间体溶解后，0℃缓慢滴加1.1ml(3.0eq)特戊酰氯，反应10分钟，滴加1.3ml(3.0eq)三乙胺，温度逐渐升至室温，反应40分钟，tlc显示原料消失；加水将反应淬灭，dcm萃取三次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸后柱层析得0.62g浅黄色固体呋喃-2-基(1-甲基-1h-吲哚-2-基)甲酮o-新戊酰肟。
s5：在封管里加入0.32g(1.0mmol)呋喃-2-基(1-甲基-1h-吲哚-2-基)甲酮o-新戊酰肟，0.20g(1.0eq)化合物(a1)和0.22g(0.1eq)的pd(oac)2，5ml甲苯将其溶解后，140℃反应15小时，tlc显示原料反应完毕；减压旋蒸后柱层析得0.25g黄色固体1-呋喃-2-基-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯，yield：78.1％。
1-呋喃-2-基-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的结构及表征数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.68(1h,d,j＝8.0hz),7.42(2h,q,j＝16.0hz,j＝28.0hz),7.34(1h,t,j＝6.5hz),7.19(1h,t,j＝7.5hz),6.74(1h,d,j＝3.5hz),6.67(2h,d,j＝3.0hz),6.58(1h,d,j＝16.0hz),3.79(3h,s),3.65(3h,s)ppm；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ174.69,167.10,154.12,149.41,148.83,138.06,130.18,128.72,128.44,127.18,123.54,121.73,120.44,120.06,119.27,115.81,109.75,104.99,52.00,38.63,31.44,27.06ppm；
实施例8：1-(1h-吲哚-3-基)-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的合成：
从8.1-8.3的反应步骤s1-s2与实施例1相似，在此不多做累述。
s3：30ml无水thf将0.59g(5mmol)吲哚溶解，加入0.67g(1.2eq)叔丁醇钾后n2吹瓶，反应1小时，加入6.0ml(1.2eq，1m四氢呋喃溶液)三乙基硼，反应1小时，-20℃下加入1.1g(1.2eq)吲哚-2-甲酰氯，反应8小时，tlc显示原料消失；饱和氯化铵溶液将反应淬灭，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸后柱层析得0.47g黄色固体(1h-吲哚-3-基)-(1h-吲哚-2-基)-甲酮，yield：79.7％。
s4：15ml无水乙醇将0.78g(3mmol)(1h-吲哚-3-基)-(1h-吲哚-2-基)-甲酮溶解后，室温下依次加入0.61g(3.0eq)nh2oh·hcl和0.74g(3.0eq)naoac，95℃反应3小时，tlc显示原料消失；将反应液过滤后，减压旋蒸得中间体；15ml无水dcm将中间体溶解后，0℃缓慢滴加1.1ml(3.0eq)特戊酰氯，反应10分钟，滴加1.3ml(3.0eq)三乙胺，温度逐渐升至室温，反应40分钟，tlc显示原料消失；加水将反应淬灭，dcm萃取三次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸后柱层析得0.71g浅黄色固体(1h-吲哚-2-基)(1h-吲哚-3-基)甲酮o-新戊酰肟。
s5：在封管里加入0.36g(1.0mmol)化合物(1h-吲哚-2-基)(1h-吲哚-3-基)甲酮o-新戊酰肟，0.20g(1.0eq)化合物(a1)和0.22g(0.1eq)的氯化钯，5ml甲醇将其溶解后，85℃反应36小时，tlc显示原料反应完毕；减压旋蒸后柱层析得0.28g黄色固体1-(1h-吲哚-3-基)-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯，yield：77.8％。
1-(1h-吲哚-3-基)-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的结构及表征数据如下：
1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.95(1h,br),11.82(1h,s),8.68(1h,d,j＝8.0hz),8.06(1h,d,j＝7.5hz),7.64(2h,q,j＝8.0hz,j＝13.0hz),7.55-7.52(2h,m),7.35(3h,t,j＝7.0hz),7.22-7.19(1h,m),4.24(3h,s)ppm；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ146.56,139.16,138.46,128.06,127.58,126.74,126.38,123.61,123.54,122.86,122.44,122.35,120.13,119.45,118.89,118.29,114.20,112.23,111.52,52.91,27.01ppm；
实施例9：9-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的合成：
从9.1-9.3的反应步骤s1-s2与实施例1相同，在此不多做累述。
s3：30ml无水thf将1.10g(5mmol)化合物(1.3)溶解后，氮气保护，0℃逐滴加入2.0eq的对三氟甲基溴苯制备的格式试剂，反应温度逐渐升至室温，反应2小时，tlc显示原料消失；0℃缓慢加入冰水将反应淬灭，乙酸乙酯萃取2-3次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥得黄色固体，柱层析分离得到1.03g白色固体(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮，yield：94.0％。
s4：15ml无水乙醇将0.91g(3mmol)(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮溶解后，室温下依次加入0.61g(3.0eq)nh2oh·hcl和0.74g(3.0eq)naoac，95℃反应3小时，tlc显示原料消失；将反应液过滤后，减压旋蒸得中间体；15ml无水dcm将中间体溶解后，0℃缓慢滴加1.1ml(3.0eq)特戊酰氯，反应10分钟，滴加1.3ml(3.0eq)三乙胺，温度逐渐升至室温，反应40分钟，tlc显示原料消失；加水将反应淬灭，dcm萃取三次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸后柱层析得0.82g黄色固体(1-甲基-1h-吲哚-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮o-新戊酰肟，yield：90.3％。
s5：在封管里加入0.40g(1.0mmol)(1-甲基-1h-吲哚-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮o-新戊酰肟，0.27ml(3.0eq)化合物(b1)和0.06g(0.1eq)的二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体，5ml醋酸将其溶解后，140℃反应20小时，tlc显示原料反应完毕；减压旋蒸后柱层析得0.29g白色固体9-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯，yield：72.5％。
9-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的结构及表征数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.64(2h,d,j＝11.0hz),8.34(1h,s),7.90-7.87(1h,m),7.71(1h,d,j＝8.0hz),7.47(1h,d,j＝8.5hz),7.37-7.34(1h,m),7.22-7.18(1h,m),6.91(1h,s),4.08(3h,s),3.93(3h,s)ppm；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ165.97,153.48,142.07,139.01,136.29,135.06,130.46,129.61,127.47,126.14,125.56,123.47,123.26,121.43,120.40,110.14,107.80,53.18,31.56ppm；hrms(esi)m/z:[m+h]+385.1160,(calculatedc21h16f3n2o2385.1158).
实施例10：1,5-二甲基-5h-γ-咔啉-3-羧酸甲酯的合成：
s1：30ml无水thf将0.80g(5mmol)3-乙酰基吲哚溶解，0℃加入0.4g(2eq)含量为60％的nah后氮气吹瓶，反应15分钟，滴加1.3ml(2eq)的ch3i，反应逐渐升至室温，反应2小时，tlc显示原料消失；0℃缓慢加入冰水将反应淬灭，乙酸乙酯萃取2-3次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得0.73g白色固体1-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮，yield：92.0％。
s2：15ml无水乙醇将0.52g(3mmol)1-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮溶解后，室温下依次加入0.61g(3.0eq)nh2oh·hcl和0.74g(3.0eq)naoac，95℃反应3小时，tlc显示原料消失；将反应液过滤后，减压旋蒸得中间体；15ml无水dcm将中间体溶解后，0℃缓慢滴加1.5ml(3.0eq)特戊酰氯，反应10分钟，滴加2.1ml(3.0eq)三乙胺，温度逐渐升至室温，反应40分钟，tlc显示原料消失；加水将反应淬灭，dcm萃取三次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸后得0.45g白色固体1-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮o-新戊酰肟，yield：85.6％。
s3：在封管里加入0.27g(1.0mmol)1-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮o-新戊酰肟，0.20g(1.0eq)化合物(a1)和0.22g(0.1eq)的pd(oac)2，5ml乙二醇单甲醚将其溶解后，150℃反应36小时，tlc显示原料反应完毕；减压旋蒸后柱层析得0.15g浅黄色固体1,5-二甲基-5h-γ-咔啉-3-羧酸甲酯，yield：55.6％。
1,5-二甲基-5h-γ-咔啉-3-羧酸甲酯的表征数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.24(1h,d,j＝8.0hz),8.19(1h,s),7.64-7.60(1h,m),7.54(1h,d,j＝8.0hz),7.43-7.40(1h,m),4.07(3h,s),3.95(3h,s),3.16(3h,s)ppm；13cnmr(125mhz,cdcl3):δ167.02,153.44,145.00,142.53,141.89,127.30,123.08,121.63,121.14,119.91,109.27,105.15,53.05,29.44,24.17ppm；hrms(esi)m/z:[m+h]+255.1130,(calculatedc15h15n2o2255.1128).
实施例11：5-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-5h-γ-咔啉-3-甲酸甲酯的合成：
s1：30ml无水thf将0.59g(5mmol)吲哚溶解，加入0.67g(1.2eq)叔丁醇钾后n2吹瓶，反应1小时，加入6.0ml(1.2eq，1m四氢呋喃溶液)三乙基硼，反应1小时，-20℃下加入1.1g(1.2eq)对三氟甲基苯甲酰氯，反应8小时，tlc显示原料消失；饱和氯化铵溶液将反应淬灭，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸后柱层析得0.51g白色固体(1h-吲哚-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮，yield：86.4％。
s2:15ml无水thf将1.45g(5mmol)(1h-吲哚-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮溶解后，0℃下加入0.4g(2eq)nah，n2吹瓶后，搅拌15分钟，逐滴加入0.6ml(2eq)ch3i，反应逐渐升至室温，反应2小时，tlc显示原料消失；加入冰水将反应淬灭，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得1.40g白色固体(1-甲基-1h-吲哚-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮，yield：96.6％。
s3：15ml无水乙醇将0.91g(3mmol)(1-甲基-1h-吲哚-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮溶解后，室温下依次加入0.61g(3.0eq)nh2oh·hcl和0.74g(3.0eq)naoac，95℃反应3小时，tlc显示原料消失；将反应液过滤后，减压旋蒸得中间体；15ml无水dcm将中间体溶解后，0℃缓慢滴加1.1ml(3.0eq)特戊酰氯，反应10分钟，滴加1.3ml(3.0eq)三乙胺，温度逐渐升至室温，反应40分钟，tlc显示原料消失；加水将反应淬灭，dcm萃取三次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸后得0.87g浅黄色固体(1-甲基-1h-吲哚-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮o-新戊酰肟，yield：95.6％。
s4：在封管里加入0.40g(1.0mmol)(1-甲基-1h-吲哚-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮o-新戊酰肟，0.27ml(3.0eq)化合物(b1)和0.01g(0.1eq)的铑碳，5ml乙醇将其溶解后，110℃反应21小时，tlc显示原料反应完毕；减压旋蒸后柱层析得0.29g白色固体5-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-5h-γ-咔啉-3-甲酸甲酯，yield：72.5％。
5-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-5h-γ-咔啉-3-甲酸甲酯的表征数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.32(1h,s),7.97(2h,d,j＝8.0hz),7.84(2h,d,j＝8.0hz),7.66(1h,d,j＝8.0hz),7.60-7.57(1h,m),7.53(1h,d,j＝8.5hz),7.21-7.18(1h,m),4.06(3h,s),4.01(3h,s)ppm；hrms(esi)m/z:[m+h]+385.1161,(calculatedc21h16f3n2o2385.1158).
实施例12：1-(1h-吲哚-3-基)-9h-β-咔啉-3-甲酸二乙基酰胺的合成：
5ml甲苯将0.34g(1mmol)5-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-5h-γ-咔啉-3-甲酸甲酯溶解后，加入0.1ml(1eq)二乙胺和0.13g(1.2eq)叔丁醇钾，n2吹瓶，在65℃下反应1小时，tlc显示原料反应完毕，将反应液减压旋蒸后得0.29g产物。yield：85.3％。化合物结构如下所示：
实施例13：5-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-5h-吡啶并[4,3-β]吲哚-3-甲酸苄基酰胺的合成：
5ml甲苯将0.38g(1mmol)1-(1h-吲哚-3-基)-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯溶解后，加入0.11ml(1eq)苄胺，120℃下反应1小时，tlc显示原料消失，将反应减压旋蒸得0.31g产物。yield：81.5％。化合物结构如下所示：
虽然本发明已利用上述较佳实施例进行说明，然其并非用以限定本发明的保护范围，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围之内，相对上述实施例进行各种变动与修改仍属本发明所保护的范围，因此本发明的保护范围以权利要求书所界定的为准。