一种二水盐酸头孢替安化合物及其药物组合物制剂的制作方法

本发明涉及医药化工
技术领域：
，特别是涉及一种二水盐酸头孢替安化合物及其药物组合物制剂。
背景技术：
：盐酸头孢替安，即头孢替安二盐酸盐，化学名为(6r-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1h-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，分子式：c18h23n9o4s3·2hcl，分子量：598.6，为临床上应用较广泛的头孢菌素。其结构式为：头孢替安盐酸盐是由日本武田公司研发于1981年首次在日本上市的第二代半合成头孢菌素。对革兰阳性菌的作用与头孢唑林接近，对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。用于治疗敏感菌所致的感染，如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等。头孢替安盐酸盐的合成路线均以7-氨基头孢烷酸(7-aca)为原料，通过酸碱催化，其3位侧链乙酰氧基与1-(2-二甲氨基乙基)-1,2,3,4-四氮唑-5-硫醇(dmmt)的巯基反应硫醚化合成7-acmt。中间体7-acmt与2-氨基-4-噻唑乙酸(ata)对接制得盐酸头孢替安。申请号为200910015122.7的中国专利申请公开了一种头孢替安或其盐的纯化方法，通过对其进行酸碱调节，并进行温度控制，可以使其含有的高分子聚合物杂质从中析出，达到了纯化的目的，解决了现有技术中长期以来存在的纯度偏低、杂质含量高、产品色级高等问题。中国专利cn101045700a中公开了一种盐酸头孢替安制备方法，将ata加入溶剂后通入干燥氯化氢气体，然后加入氯化剂，得到ata·hcl结晶；将7-acmt加碱溶于含水溶剂中，加入ata·hcl酰化反应，再加入盐酸，制得头孢替安盐酸盐。该方法中用到氯化氢气体，反应较难控制，不易操作，而且收率较低。目前，盐酸头孢替安国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装，国内也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都较低。本发明工艺路线简单、环保，反应条件温和，制得的产品颜色和流动性较好，纯度高，原料价格较低，对于控制盐酸头孢替安生产成本十分有利，适合工业化生产。技术实现要素：本发明公开了盐酸头孢替安的一种新的溶剂化物，更具体地为二水盐酸头孢替安化合物或盐酸头孢替安二水合物，即每摩尔盐酸头孢替安化合物含2摩尔水，分子式：c18h23n9o4s3·2hcl·2h2o，分子量：634.56，结构式如(i)所示：本发明所述的二水盐酸头孢替安化合物，制备包括以下步骤：步骤(1)，将盐酸头孢替安粗品加入到甲醇和二甲基亚砜的混合溶剂中，搅拌使溶解，加入活性炭脱色，过滤，得到粗品溶液，备用；步骤(2)，配置结晶溶剂丙酮和乙腈的混合液，在搅拌条件下，缓慢加入步骤(1)制备的粗品溶液，有固体析出；加入完毕后，继续搅拌，滴加析晶溶剂异丙醇，至有晶体析出，养晶，过滤，用无水乙醇洗涤晶体，干燥，得二水盐酸头孢替安化合物；具体方法如下：(1)向反应器1中加入甲醇和二甲基亚砜搅拌混合均匀，然后加入盐酸头孢替安粗品，搅拌使溶解，然后加入活性炭脱色，过滤，得到盐酸头孢替安粗品溶液；(2)在反应器2中加入丙酮和乙腈搅拌混合均匀，作为结晶溶剂，搅拌条件下，将步骤(1)制得的粗品溶液缓慢加入，有固体析出；加入完毕后，继续搅拌，滴加异丙醇，至有晶体析出，养晶，过滤，用乙醇洗涤晶体，干燥，得二水盐酸头孢替安化合物。上述所述的制备方法，步骤(1)中甲醇和二甲基亚砜的体积比为3～8:1。上述所述的制备方法，步骤(1)中所述活性炭的用量为盐酸头孢替安粗品重量的0.05～0.25％，优选0.1～0.2％。上述所述的制备方法，步骤(2)中丙酮和乙腈的体积比为1～5:15，结晶溶剂体积为盐酸头孢替安粗品重量的8～16倍。上述所述的制备方法，步骤(2)中粗品溶解加入结晶溶剂时的搅拌速度为600～1000r/min；滴加异丙醇时的搅拌速度为300～600r/min。上述所述的制备方法，步骤(2)所述的养晶时间为3～8h，更优选的时间为4～6h。上述所述的制备方法，步骤(2)中所述的析晶溶剂为氯仿、异丙醇、二氯甲烷中的一种；优选异丙醇。上述所述的制备方法，步骤(2)中所述的洗涤溶剂为甲醇、乙醇或无水乙醇、乙腈、丙酮中的一种；优选乙醇或无水乙醇。卡尔费休法是各种测定物质水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的二水盐酸头孢替安化合物用卡尔费休法测定水分重量含量在5.56～5.75％之间。理论水含量为5.67％，可确定本发明每个盐酸头孢替安化合物含有2摩尔水。本发明所述的二水盐酸头孢替安化合物，其tg分析结果显示，失重百分率经计算可知约为5.64％，盐酸头孢替安分子中水的理论百分含量是5.67％，参照费休氏法测得盐酸头孢替安水分含量为5.56～5.75％，而实验测得tg失重为5.64％，与理论水含量基本相符。因此可推断盐酸头孢替安tg失重是脱除水所致，且每摩尔盐酸头孢替安含2摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(netzschsta449c)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10k/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度为197.0℃。本发明所述的二水盐酸头孢替安化合物，其粉末x射线衍射图谱在衍射角2θ为14.93±0.2°，30.12±0.2°，31.70±0.2°，35.22±0.2°，38.01±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为31.72，66.06，100，43.95，51.10。如附图2所示。x射线粉末衍射测试条件：荷兰panalytical公司的empyrean(锐影)x射线衍射仪，cukα辐射，光管电压40kv，灯丝电流300ma，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。文献多有报道相同物质的不同晶型、相同物质的不同溶剂化物有相同的粉末x射线衍射谱图或者有部分相同的粉末x射线衍射谱图，所以有必要根据《多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则》，给出其他的鉴别方法证明本专利报道的是新的水合物。本发明所述的二水盐酸头孢替安水合物，其傅里叶变换红外光谱在波数为3318.5±2cm-1，2967.2±2cm-1，2696.6±2cm-1，1771.6±2cm-1，1667.7±2cm-1，1626.4±2cm-1，1410.2±2cm-1，1240.9±2cm-1，1169.7±2cm-1，1100.6±2cm-1，702.6±2cm-1处有特征吸收峰，如附图3所示。红外光谱测试条件为：安捷伦cary630，溴化钾压片。本发明所述的二水盐酸头孢替安化合物，其dsc分析结果显示，在约78.5℃有吸热峰，在约173.5℃和218.8℃有放热峰。如附图4所示。dsc数据由热分析-质谱联用仪(netzschsta449c)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。本发明的进一步的目的，提供了一种含二水盐酸头孢替安化合物的药物组合物制剂。优选地，所述药物组合物制剂包含二水盐酸头孢替安化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物制剂选自药学上可接受的剂型。本发明的进一步的目的，提供了一种二水盐酸头孢替安化合物及其药物组合物在制备抗菌药物中的应用。附图说明图1二水盐酸头孢替安化合物的热重分析(tg)图；图2二水盐酸头孢替安化合物的x射线粉末衍射谱(xrd)图；图3二水盐酸头孢替安化合物的傅里叶变换红外光谱(ft-ir)图；图4二水盐酸头孢替安化合物的差热分析(dsc)图。具体实施方式下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。实施例1：二水盐酸头孢替安化合物的制备制备过程(1)制备粗品溶液：将盐酸头孢替安粗品150g加入900ml由甲醇和二甲基亚砜按体积比为5:1的比例配制而成的混合溶剂中，搅拌使溶解，加入盐酸头孢替安粗品重量的0.1％的活性炭脱色，过滤，得到粗品溶液，备用；(2)制备结晶溶剂：将丙酮和乙腈按体积比为3:15的比例配制结晶溶剂，所述的结晶溶剂体积为盐酸头孢替安粗品重量的10倍；(3)结晶：搅拌条件下，搅拌速度为600r/min，向步骤(1)所得的粗品溶液中加入步骤(2)所得结晶溶剂，有固体析出；加入完毕后，继续搅拌下，转速为400r/min，加入异丙醇，至有晶体析出；静置4h，过滤，用无水乙醇洗涤，30℃真空干燥30min，得二水盐酸头孢替安化合物121.6g。x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为14.93°，30.12°，31.70°，35.22°，38.01°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为31.72，66.06，100，43.95，51.10。傅里叶变换红外光谱在波数为3318.5cm-1，2967.2cm-1，2696.6cm-1，1771.6cm-1，1667.7cm-1，1626.4cm-1，1410.2cm-1，1240.9cm-1，1169.7cm-1，1100.6cm-1，702.6cm-1处有特征峰。hplc法检测纯度为99.35％；卡尔费休法测定水分为5.60％，热重分析失重为5.64％，这样与含有的2个水的结果(理论值5.67％)基本一致；元素分析理论值为：c：34.07％，h：4.61％，n：19.87％，o：15.13％，s：15.16％，cl：11.17％；实测值为：c：34.09％，h：4.60％，n：19.86％，o：15.13％，s：15.18％，cl：11.15％。实施例2：二水盐酸头孢替安化合物的制备制备过程(1)制备粗品溶液：将盐酸头孢替安粗品300g加入1800ml由甲醇和二甲基亚砜按体积比为6:1的比例配制而成的混合溶剂中，搅拌使溶解，加入盐酸头孢替安粗品重量的0.15％的活性炭脱色，过滤，得到粗品溶液，备用；(2)制备结晶溶剂：将丙酮和乙腈按体积比为4:15的比例配制结晶溶剂，所述的结晶溶剂体积为盐酸头孢替安粗品重量的12倍；(3)结晶：搅拌条件下，搅拌速度为800r/min，向步骤(1)所得的粗品溶液中加入步骤(2)所得结晶溶剂，有固体析出；加入完毕后，继续搅拌下，转速为500r/min，加入异丙醇，至有晶体析出；静置6h，过滤，用无水乙醇洗涤，30℃真空干燥30min，得二水盐酸头孢替安化合物240.8g。x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为14.90°，30.13°，31.72°，35.23°，38.02°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为31.75，66.37，100，44.08，50.29。傅里叶变换红外光谱在波数为3318.2cm-1，2967.5cm-1，2696.3cm-1，1771.8cm-1，1667.9cm-1，1626.3cm-1，1410.0cm-1，1240.7cm-1，1169.6cm-1，1100.0cm-1，702.4cm-1处有特征峰。hplc法检测纯度为99.37％；卡尔费休法测定水分为5.56％，热重分析失重为5.60％，这样与含有的2个水的结果(理论值5.67％)基本一致；元素分析理论值为：c：34.07％，h：4.61％，n：19.87％，o：15.13％，s：15.16％，cl：11.17％；实测值为：c：34.06％，h：4.62％，n：19.85％，o：15.12％，s：15.19％，cl：11.17％。实施例3：二水盐酸头孢替安化合物的制备制备过程(1)制备粗品溶液：将盐酸头孢替安粗品225g加入1350ml由甲醇和二甲基亚砜按体积比为7:1的比例配制而成的混合溶剂中，搅拌使溶解，加入盐酸头孢替安粗品重量的0.2％的活性炭脱色，过滤，得到粗品溶液，备用；(2)制备结晶溶剂：将丙酮和乙腈按体积比为2:15的比例配制结晶溶剂，所述的结晶溶剂体积为盐酸头孢替安粗品重量的14倍；(3)结晶：搅拌条件下，搅拌速度为1000r/min，向步骤(1)所得的粗品溶液中加入步骤(2)所得结晶溶剂，有固体析出；加入完毕后，继续搅拌下，转速为600r/min，加入异丙醇，至有晶体析出；静置5h，过滤，用无水乙醇洗涤，30℃真空干燥30min，得二水盐酸头孢替安化合物177.1g。x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为14.95°，30.11°，31.77°，35.25°，38.03°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为32.23，65.84，100，42.27，50.03。傅里叶变换红外光谱在波数为3318.9cm-1，2967.0cm-1，2697.2cm-1，1772.0cm-1，1668.3cm-1，1626.0cm-1，1410.5cm-1，1241.1cm-1，1169.5cm-1，1101.3cm-1，702.2cm-1处有特征峰。hplc法检测纯度为99.32％；卡尔费休法测定水分为5.75％，热重分析失重为5.71％，这样与含有的2个水的结果(理论值5.67％)基本一致；元素分析理论值为：c：34.07％，h：4.61％，n：19.87％，o：15.13％，s：15.16％，cl：11.17％；实测值为：c：34.07％，h：4.61％，n：19.85％，o：15.14％，s：15.15％，cl：11.19％。实施例4二水盐酸头孢替安药物组合物制剂的制备(0.25g规格)处方：二水盐酸头孢替安化合物250g无水碳酸钠20.3gl-精氨酸127g制成1000瓶将处方量二水盐酸头孢替安化合物和无水碳酸钠、l-精氨酸置于混合机中混合30～60分钟，至混合均匀，灌装，压塞，扎盖。实施例5二水盐酸头孢替安药物组合物制剂的制备(1.0g规格)处方：二水盐酸头孢替安化合物1000gl-精氨酸712.7g制成1000瓶将处方量二水盐酸头孢替安化合物和l-精氨酸置于混合机中混合30～60分钟，至混合均匀，灌装，压塞，扎盖。实施例6二水盐酸头孢替安药物组合物制剂的制备(0.25g规格)处方：二水盐酸头孢替安化合物250g无水碳酸钠60.5g制成1000瓶将处方量二水盐酸头孢替安化合物和无水碳酸钠置于混合机中混合30～60分钟，至混合均匀，灌装，压塞，扎盖。对比例1：盐酸头孢替安化合物的制备按照中国专利cn201310167047.2中实施例1描述的制备方法，制备盐酸头孢替安。制备过程：将盐酸头孢替安原料药50g溶于60℃的二甲亚砜中，制成饱和溶液，保温并搅拌20分钟，缓慢加入60℃的水，水的体积用量为二甲亚砜体积的1/10，继续保温搅拌20分钟，将溶液以5m/s的速度流动通过0.5t的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直，处理完的溶液中加入活性碳脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.2％g/ml，搅拌20min，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中滴加丙酮，所述丙酮的体积与二甲亚砜的体积比为5：1，降温至5℃，过滤，得到滤饼，洗涤滤饼，再减压干燥4h，即得淡黄色微晶粉末34.1g。hplc法检测纯度为99.07％；卡尔费休法测定水分为5.11％，热重分析失重为5.08％；元素分析理论值为：c：36.12％，h：4.21％，n：21.06％，o：10.69％，s：16.07％，cl：11.85％；实测值为：c：36.10％，h：4.20％，n：21.05％，o：10.70％，s：16.09％，cl：11.86％。对比例2：盐酸头孢替安三水合物的制备按中国专利cn104926835a中实施例2的方法，制备盐酸头孢替安三水合物。制备过程：(1)将2.2kg盐酸头孢替安粗品溶于1l水中，得到2.2kg/l的盐酸头孢替安水溶液；(2)向步骤(1)的盐酸头孢替安水溶液中加入3g活性炭，搅拌，抽滤，取滤液；(3)在搅拌速度为60r/min的条件下向步骤(2)的滤液中流加10l乙醇和二氧六环以体积比3：1组成的混合溶剂，形成浑浊溶液；(4)调整搅拌速度为25r/min后向步骤(3)的浑浊溶液中流加20l丙酮和二甲基甲酰胺以体积比8：1组成的混合溶剂，加毕，有晶体析出；(5)在温度22℃静置养晶20min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，35℃真空干燥40min，得到盐酸头孢替安三水合物1.83kg。hplc法检测纯度为98.38％；卡尔费休法测定水分为8.29％，热重分析失重为8.30％；元素分析理论值为：c：33.13％，h：4.75％，n：19.33％，o：17.18％，s：14.72％，cl：10.89％；实测值为：c：33.14％，h：4.74％，n：19.35％，o：17.16％，s：14.72％，cl：10.90％。x射线粉末衍射图谱中以2θ角表示在4.3°、9.6°、11.3°、16.4°、17.8°、22.6°、25.7°、28.6°、30.8°、32.9°、35.6°、36.8°和37.7°处有特征峰，误差为±0.2°。试验例1流动性考察本发明人对本发明实施例1和对比例1～2所制备的盐酸头孢替安的流动性进行了研究。休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为h，根据公式tanθ＝h/r计算。检测结果见下表：结果：本发明制备的二水盐酸头孢替安化合物的流动性明显好于对比例1～2制备的盐酸头孢替安化合物，在制剂的制备过程中，可以满足多种制备方式的需要。试验例2纯度检测本发明人对本发明实施例1和对比例1～2所制备的盐酸头孢替安进行了纯度和有关物质检测。检测结果见下表：结果：本发明制备的二水盐酸头孢替安化合物纯度高于对比例1～2制备的盐酸头孢替安化合物，有关物质低于对比例1～2制备的盐酸头孢替安化合物，本发明产品质量较好。试验例3引湿性考察本发明人对本发明实施例1和对比例1～2所制备的盐酸头孢替安引湿性进行了研究。考察条件为相对湿度75％(rh)与相对湿度92.5％(rh)，温度为40℃，考察指标为盐酸头孢替安中的含水量。检测结果见下表：结果：本发明制备的二水盐酸头孢替安化合物引湿性明显低于对比例1～2制备的盐酸头孢替安化合物。说明本发明的二水盐酸头孢替安化合物稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。试验例4稳定性考察本发明人对本发明实施例1和对比例1～2所制备的盐酸头孢替安进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、水分、含量及有关物质。考察结果见下表：结论：由上述结果可知，通过6个月加速试验，本发明实施例1制备的样品各项检测指标明显优于对比例1～2的产品，充分说明了本发明制备的二水盐酸头孢替安化合物稳定性更好，质量优于同类产品，同时实施例1和对比例2的水分基本没有明显变化，推断其含有的水均为结晶水，而非吸附水；而对比例1水分明显降低，推断其含有的水为吸附水。试验例5结晶水验证考察为了充分验证本发明盐酸头孢替安化合物中的2水为结晶水，本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：1、热重分析法热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的盐酸头孢替安化合物进行了热重分析，结果汇总如下：实施例热重法失重(％)实施例15.64实施例25.60实施例35.71对比例15.08对比例28.30结果，实施例1～3制备的二水盐酸头孢替安化合物失重与含有的2个水的结果(理论值5.67％)基本一致；对比例1制备的盐酸头孢替安化合物失重较大，对比例2制备的盐酸头孢替安化合物失重与含有的3个水的结果(理论值8.28％)基本一致。推断本发明实施例1～3和对比例2制备的盐酸头孢替安化合物所含水为结晶水，对比例1制备的盐酸头孢替安化合物所含水为吸附水。2、60℃热稳定性10天将本发明实施例制备的二水盐酸头孢替安化合物和对比例1～2制备的盐酸头孢替安化合物分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：实施例0天(％)10天(％)实施例15.605.58实施例25.565.55实施例35.755.72对比例15.111.69对比例28.298.23结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的二水盐酸头孢替安化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的盐酸头孢替安水分明显降低，对比例2制备的盐酸头孢替安水分没有明显变化。推断本发明实施例1～3和对比例2制备的盐酸头孢替安化合物所含水为结晶水，对比例1制备的盐酸头孢替安化合物所含水为吸附水。3、冷冻真空干燥10小时将本发明实施例制备的二水盐酸头孢替安化合物和对比例1～2制备的盐酸头孢替安化合物分别置于-45℃冷冻干燥机中抽真空10小时，分别于0、10小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：实施例0小时(％)10小时(％)实施例15.605.57实施例25.565.54实施例35.755.70对比例15.111.53对比例28.298.21结果，低温-45℃冷冻真空干燥10小时，实施例1～3制备的二水盐酸头孢替安化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的盐酸头孢替安水分明显降低，对比例2制备的盐酸头孢替安水分没有明显变化。推断本发明实施例1～3和对比例2制备的盐酸头孢替安化合物所含水为结晶水，对比例1制备的盐酸头孢替安化合物所含水为吸附水。当前第1页12