本发明涉及化合物制备领域，具体涉及一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法。
背景技术：
：普瑞巴林，(s)-(+)-3-氨基甲基-5-甲基-己酸，是一种新型γ-氨基丁酸受体抑制剂，用于治疗糖尿病性外周神经病变或脊髓损伤导致的神经疼痛、带状疱疹后遗神经痛、纤维肌痛及癫痫。普瑞巴林是抑制性神经递质gaba的结构类似物。普瑞巴林对钠通道没有直接作用，它通过转运亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的特异性转运通道，透过血脑屏障的细胞膜，特异性和p/q型电压门控钙通道α2-δ亚单位结合；可减少ca2+内流，减少人类脑皮质切片的去甲肾上腺素释放，使过度兴奋的神经元恢复正常状态。在鼠的海马细胞中，普瑞巴林还可以延长atp依赖性k+通道的开放时间。经颅磁刺激的研究提示，普瑞巴林对运动皮层的作用与gaba再摄取抑制剂相似。目前普瑞巴林的工业化生成方法主要有3种，参见organicprocessresearch&development1997,1,26-38和organicprocessresearch&development2008,12,392-398，其起始原料为3-异丁基戊二酸或氰二酯。第一种方法参见organicprocessresearch&development1997,1,26-38，以3-异丁基戊二酸，经乙酸酐环合，胺解开环得到消旋酰胺酸，经过α-苯乙胺拆分后得到光学纯酰胺酸中间体，最后经过霍夫曼重排得到普瑞巴林或者消旋的酰胺酸直接经霍夫曼重排得到普瑞巴林消旋体，再经过s-扁桃酸拆分，解离得普瑞巴林。第二种方法参见organicprocessresearch&development1997,1,26-38，是对第一种方法的改进，以氰二酯为起始原料，经过水解、脱酸，还原，酸化后得到消旋体普瑞巴林，经s-扁桃酸拆分后游离即可得到普瑞巴林。该路线是辉瑞公司研发的第一代普瑞巴林工业化生产路线。第三种方法参见organicprocessresearch&development2008,12,392-398，该方法是辉瑞公司对第一代普瑞巴林工业化生产路线的改良，通过可商业化的酯酶拆分氰二酯得到光学纯钠盐，经过脱羧、水解、还原、酸化即可得到普瑞巴林。由上述方法可知，通过s-扁桃酸拆分是获得光学纯普瑞巴林的重要方法，而s-普瑞巴林与s-扁桃酸形成的非对映异构体盐(s-普瑞巴林s-扁桃酸盐，即s,s-盐)的解离是获得光学纯普瑞巴林的关键步骤；根据现行药典的规定，s-扁桃酸是普瑞巴林原料药的关键有关物质，其残留需严格控制(面积归一小于0.1％)，由此可见s,s-盐的解离是化学拆分法制备普瑞巴林的重要工艺步骤。目前文献报道的s,s-盐的解离方法有两种，参见organicprocessresearch&development1997,1,26-38以及黄燕.普瑞巴林的合成工艺研究[d].浙江大学硕士毕业论文,2008。第一种方法以四氢呋喃-水混合溶剂，经热分解、低温析晶得到普瑞巴林粗品，是最主要的s,s-盐的解离方法，该方法主要问题在溶剂消耗大、解离不彻底、粗品中s-扁桃酸残留多需进一步的精制过程，反应收率仅60％左右，需要额外的拆分剂回收过程，工艺相对复杂。黄燕等在其论文中使用了常见的酸碱解离法，即向s,s-盐中加入一定量盐酸使其解离，普瑞巴林以盐酸盐形式溶解于水中，乙酸乙酯提取s-扁桃酸，实现普瑞巴林与s-扁桃酸的分离，水相中的普瑞巴林盐酸盐通过加入氢氧化钠调节至等电点析出，该方法的优点在于一个工艺过程实现了s,s-盐的解离以及拆分剂的回收，其主要问题在于中和后产物包含大量的氯化钠，产物含量及灰分不合格。综上所述，目前文献报道的s,s-盐的解离方法均存在一些问题。因此，开发一条绿色环保、操作简便、经济适用、纯度高、收率高、灰分小的，通过s,s-盐制备普瑞巴林的方法是目前尚待解决的新课题。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法，该方法具有产物纯度高、收率高、扁桃酸残留量低、灰分少、绿色环保、操作简便、经济适用等优点。本发明的目的是这样实现的：一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法，所述方法包括以下步骤：(1)s,s-盐的解离在溶剂存在下，s,s-盐通过阴离子交换树脂进行解离，得到普瑞巴林溶液；(2)普瑞巴林的制备将上步得到的普瑞巴林溶液浓缩，加入第一有机溶剂析晶，得到普瑞巴林；所述的s,s-盐为s-普瑞巴林与s-扁桃酸形成的非对映异构体盐；所述的阴离子交换树脂选自碱性阴离子树脂，所述的碱性阴离子树脂选自dowex-sbr-p碱性阴离子交换树脂、duolite-a101碱性阴离子交换树脂、dowex-ira-401碱性阴离子交换树脂、lewatitm500碱性阴离子交换树脂中的一种；在所述步骤(1)中，s,s-盐通过阴离子交换树脂进行解离的温度为20-100℃，优选温度为60-80℃，更优选温度为60-70℃；在所述步骤(1)中，s,s-盐通过阴离子交换树脂进行解离的时间为0.5-2小时，优选时间为1-2小时；在所述步骤(1)中，所述溶剂为水与第二有机溶剂的混合溶剂，所述的第二有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种或几种；所述水与第二有机溶剂的体积比为1:1至10:1，优选比例为10:3；所述s,s-盐的质量与所述第二有机溶剂的体积的比为2-5:3，优选比例为32:30，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；在所述步骤(2)中，所述第一有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种；所述普瑞巴林溶液与第一有机溶剂的体积比为1：1-5，优选体积比为1:3；还包括对通过阴离子交换树脂进行解离得到的s-扁桃酸进行回收的步骤：将步骤(1)中解离后的阴离子交换树脂用碱溶液洗涤，将洗涤液用酸调节至ph至1-3时，用第三有机溶剂萃取，浓缩有机相得到s-扁桃酸粗品，s-扁桃酸粗品通过重结晶得到s-扁桃酸；所述的碱溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或氨水，所述碱溶液的浓度为1-10％，优选浓度为5％；所述酸选自盐酸、硫酸中的一种，所述酸的浓度为5-8mol/l，优选酸的浓度为6mol/l；所述第三有机溶剂选自甲基叔丁基醚，所述重结晶的溶剂为甲苯，所述重结晶的时间为24小时，所述重结晶的温度为0℃。本发明的要点在于一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法，其原理为：(1)本发明方法的流程如下：s,s-盐(式ii)的溶液，其ph为6.08。游离s-扁桃酸的pka为5.28，在s,s-盐溶液中以s-扁桃酸阴离子(式iii)形式存在可以被碱性阴离子交换树脂吸附，而普瑞巴林(式i)其pka为4.2，在溶液中以羧酸分子形式存在不能够被碱性阴离子交换树脂吸附。在适当的温度和溶剂体系下，s,s-盐发生解离，s-扁桃酸阴离子与碱性阴离子交换树脂上的oh-交换，吸附于骨架上，普瑞巴林游离；由于s-扁桃酸阴离子不断的被吸附于树脂骨架上，促使s,s-盐的解离平衡不断向正方向移动，使得s,s-盐解离完全。在s,s-盐解离的基础上，通过过滤即实现普瑞巴林与s-扁桃酸分离，经纯化水洗涤后，普瑞巴林呈水溶液形式，s-扁桃酸以s-扁桃酸阴离子形式，即式iii化合物吸附于树脂骨架上。普瑞巴林的水溶液加入异丙醇后析出得到高纯度的普瑞巴林产品。式iii化合物经树脂再生后从树脂骨架上解离，溶解于水中，通过酸化后回收扁桃酸(式iv)化合物。本发明的有益效果在于：(1)通过简单的过滤过程即实现了普瑞巴林与s-扁桃酸的分离。(2)制备得到的普瑞巴林与s-扁桃酸具有很高的收率及纯度。(3)路线中有机溶剂用量少，绿色环保，离子交换树脂回收再生简单，易于实现大规模连续操作。(4)本发明方法制备得到的普瑞巴林中残留的扁桃酸及灰分含量极少。具体实施方式通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。实施例一1、s,s-盐的解离向配有温度计的500ml四口瓶中加入32gs,s-盐和100ml的水和30ml甲醇，加入100g预处理的dowex-sbr-p碱性阴离子交换树脂(oh型，dow/陶氏化学，凝胶型，苯乙烯-二乙烯苯共聚基体骨架)，加热至60-70℃保温1h，过滤，树脂以100ml去离子水洗涤得普瑞巴林溶液备用。2、普瑞巴林的制备将上步得到的普瑞巴林溶液浓缩至约60ml，加入180ml异丙醇，体系加热至80-85℃，加入5％(w/w)活性炭，保温15-20min，趁热过滤，滤液继续加热溶解全部固体，水浴下缓慢降温至20℃，进一步冷却至0-5℃，保温4h，过滤，滤饼以100ml异丙醇洗涤，55℃真空干燥4h，得到白色普瑞巴林成品11.3g，两步总收率70％。普瑞巴林主要质量数据如下：hplc含量(普瑞巴林标准品外标法)99.7％，s-扁桃酸残留(面积归一)0.08％，灰分0.17％。实施例二1、s,s-盐的解离向配有温度计的500ml四口瓶中加入32gs,s-盐和100ml的水和30ml甲醇，加入100g预处理的树脂，树脂的选择情况见表1，加热至60-70℃保温1h，过滤，树脂以100ml去离子水洗涤得普瑞巴林溶液备用。2、普瑞巴林的制备将上步得到的普瑞巴林溶液浓缩至约60ml，加入180ml异丙醇，体系加热至80-85℃，加入5％(w/w)活性炭，保温15-20min，趁热过滤，滤液继续加热溶解全部固体，水浴下缓慢降温至20℃，进一步冷却至0-5℃，保温4h，过滤，滤饼以100ml异丙醇洗涤，55℃真空干燥4h，得到白色普瑞巴林成品，普瑞巴林成品收率及质量情况见表1：表1不同型号树脂对普瑞巴林成品的影响序号树脂型号收率hplc含量扁桃酸残留灰分1dowex-sbr-p(苯乙烯型)70％99.7％0.08％0.17％2duolite-a101(苯乙烯型)71％98.5％0.11％0.18％3dowex-ira-401(苯乙烯型)68％95.1％0.2％1.9％4lewatitm500(苯乙烯型)60％98.7％0.09％0.23％实施例三1、s,s-盐的解离向配有温度计的500ml四口瓶中加入32gs,s-盐和100ml的水和30ml有机溶剂，有机溶剂的选择情况见表2，加入100g预处理的dowex-sbr-p碱性阴离子交换树脂(oh型，dow/陶氏化学)，加热至60-70℃保温1h，过滤，树脂以100ml去离子水洗涤得普瑞巴林溶液备用。2、普瑞巴林的制备将上步得到的普瑞巴林溶液浓缩至约60ml，加入180ml异丙醇，体系加热至80-85℃，加入5％(w/w)活性炭，保温15-20min，趁热过滤，滤液继续加热溶解全部固体，水浴下缓慢降温至20℃，进一步冷却至0-5℃，保温4h，过滤，滤饼以100ml异丙醇洗涤，55℃真空干燥4h，得到白色普瑞巴林成品，普瑞巴林成品收率及质量情况见表2：表2不同有机溶剂对普瑞巴林成品的影响序号溶剂收率hplc含量扁桃酸残留灰分1甲醇70％99.7％0.08％0.17％2乙醇68％98.5％0.10％0.19％3丙酮30％97.5％0.21％0.11％4四氢呋喃60％99.1％0.29％0.15％实施例四1、s,s-盐的解离向配有温度计的500ml四口瓶中加入32gs,s-盐和100ml的水和30ml甲醇，加入100g预处理的dowex-sbr-p碱性阴离子交换树脂(oh型，dow/陶氏化学)，加热，所述加热达到的温度范围见表3，保温1h，过滤，树脂以100ml去离子水洗涤得普瑞巴林溶液备用。2、普瑞巴林的制备将上步得到的普瑞巴林溶液浓缩至约60ml，加入180ml异丙醇，体系加热至80-85℃，加入5％(w/w)活性炭，保温15-20min，趁热过滤，滤液继续加热溶解全部固体，水浴下缓慢降温至20℃，进一步冷却至0-5℃，保温4h，过滤，滤饼以100ml异丙醇洗涤，55℃真空干燥4h，得到白色普瑞巴林成品，普瑞巴林成品收率及质量情况见表3：表3不同温度对普瑞巴林成品的影响序号温度范围收率hplc含量扁桃酸残留灰分120-30℃95％50％43％0.19％240-45℃85％68％18％0.21％350-55℃80％79％15％0.19％460-70℃70％99.7％0.08％0.17％570-80℃68％98.9％0.07％0.18％实施例五1、s,s-盐的解离向配有温度计的500ml四口瓶中加入32gs,s-盐和100ml的水和30ml甲醇，加入100g预处理的dowex-sbr-p碱性阴离子交换树脂(oh型，dow/陶氏化学)，加热至60-70℃保温，所述保温的时间见表4，过滤，树脂以100ml去离子水洗涤得普瑞巴林溶液备用。2、普瑞巴林的制备将上步得到的普瑞巴林溶液浓缩至约60ml，加入180ml异丙醇，体系加热至80-85℃，加入5％(w/w)活性炭，保温15-20min，趁热过滤，滤液继续加热溶解全部固体，水浴下缓慢降温至20℃，进一步冷却至0-5℃，保温4h，过滤，滤饼以100ml异丙醇洗涤，55℃真空干燥4h，得到白色普瑞巴林成品，普瑞巴林成品收率及质量情况见表4：表4不同保温时间对普瑞巴林成品的影响序号保温时间收率hplc含量扁桃酸残留灰分10.5小时75％80％12.9％0.18％21小时70％99.7％0.08％0.17％32小时59％99.1％0.09％0.19％实施例六s-扁桃酸的回收将实施例一步骤1中用去离子水洗涤后的阴离子交换树脂以50ml*3的5％氢氧化钠溶液洗涤，收集母液冷却至0℃，以6mol/lhcl调节ph至2，以600ml甲基叔丁基醚萃取，有机相浓缩后得s-扁桃酸粗品，该粗品以10倍体积的甲苯重结晶，0℃析晶24小时，得s-扁桃酸11.6g，收率75％。回收的s-扁桃酸质量数据如下：hplc含量98％，熔点133-134℃，旋光度155.1°(c＝2,h2o)。对比实施例s,s-盐的解离(盐酸法)向配有温度计的100ml单口瓶中加入7.6gs,s-盐和22.8ml的水，加热至40℃，以hcl溶液调节体系ph至1，保温1h，体系冷却后，以150ml乙酸乙酯萃取，水相转移，以50％的naoh溶液调节ph至近中性，浓缩得白色固体，该固体加入7.5ml异丙醇和2.5ml的水重结晶，水浴下缓慢降温至20℃，进一步冷却至0-5℃，保温4h，过滤，滤饼以1ml异丙醇洗涤，55℃真空干燥4h，得到白色普瑞巴林成品2.1g，总收率54％。利用盐酸解离法制备普瑞巴林主要质量数据如下：hplc含量(普瑞巴林标准品外标法)95.2％，s-扁桃酸残留(面积归一)0.69％，灰分1.19％。当前第1页12