一种7‑乙酰紫杉醇制备方法与流程

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种以10-dab为原料，制备7-乙酰紫衫醇的方法。

背景技术：

紫杉醇，是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。其结构为：

7乙酰紫杉醇为紫杉醇原料药的一个重要杂质。现有的半合成紫杉醇工艺，都是通过保护10-dab7位羟基后或者通过催化剂如三氯化铈等进行高度选择性的10位乙酰化而得到单10位乙酰的产物。经过试验，即使大量增加乙酸酐当量进行乙酰化，10-dab也很难得到大量7,10位双乙酰的产物。

技术实现要素：

针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种7-乙酰紫杉醇制备方法。本发明方法反应条件温和、操作简单，可以大量制备，为紫杉醇的进一步研究提供方便。

本发明的技术方案如下：

一种7-乙酰紫杉醇的制备方法，所述制备方法按照下述流程进行：

所述制备方法包括如下步骤：

(1)以10-dab为原料，7、10位乙酰化制得中间体1；

(2)中间体1与紫杉醇侧链酸、缩合剂发生缩合反应制得中间体2；

(3)中间体2经过酸、碱处理制得所述7-乙酰紫杉醇。

所述中间体1的制备方法具体为：将10-dab溶于溶剂中，加入有机碱，惰性气体保护下，滴入乙酸酐，0～25℃条件下反应0.5～3h，反应完成后加水和乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，有机相中和后浓缩即可得到中间体1。

所述溶剂为thf或dmf；所述有机碱为双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钠、正丁基锂、1,8-双二甲氨基萘中的一种或多种；所述有机碱与10-dab的摩尔比为2～4:1。

所述乙酸酐与10-dab的摩尔比为2～5:1。

所述中间体2的制备方法具体为：将中间体1溶于甲苯中，然后加入紫杉醇侧链酸之后加入缩合剂、4-二甲氨基吡啶，10～25℃条件下反应1～5h，反应完成后，抽滤，滤液采用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩即可制得所述中间体2。

所述缩合剂为n,n’-二环己碳酰亚胺、n,n’-二异丙基碳酰亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的一种或多种。

所述紫杉醇侧链酸与中间体1的摩尔比为1.2～2:1；所述络合剂与中间体1的摩尔比为2～3:1。

所述步骤(3)中将中间体2溶于甲醇或thf中，再加入酸在10～25℃条件下反应6-12h，再加入碱在20～30℃条件下反应3～6h，反应结束后采用水和乙酸乙酯萃取，制得7-乙酰紫杉醇粗品，柱层析纯化后得到所述7-乙酰紫杉醇。

所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、醋酸中的一种或多种；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾中的一种或多种。

本发明有益的技术效果在于：

本发明方法反应条件温和、操作简单，可以大量制备，为紫杉醇的进一步研究提供方便。

传统半合成紫杉醇工艺中，用到三氯化铈作为乙酰化的催化剂，有很高选择性得到10位乙酰化产物，进而合成紫杉醇，该方法只能得到很少量的7,10位乙酰化产物(中间体1)，因此不容易制备本发明中的产物，通过选用有机碱做催化剂，可以降低乙酰化的选择性，得到传统工艺无法大量得到的7,10位乙酰化产物(即中间体1)。

附图说明

图1为本发明反应流程图；

图2为本发明实施例1制得7-乙酰紫杉醇的¹h核磁谱图；

图3为本发明实施例1制得7-乙酰紫杉醇的¹³c核磁谱图；

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。

实施例1

参照图1，一种7-乙酰紫杉醇的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将10-dab(5g，9.2mmol)溶于thf(50ml)中，加入1,8-双二甲氨基萘(5.9g，27.6mmol)，惰性气体保护下，滴入乙酸酐(2.2ml，23mmol)，10℃条件下反应1h，反应完成后加水和二氯甲烷萃取，收集有机相，加饱和碳酸氢钠中和至中性，浓缩有机相得到5.3g中间体1，收率为91.8％。

(2)将中间体1(5.3g，8.4mmol)溶于甲苯(50ml)中，然后加入紫杉醇侧链酸(3.2g，12mmol)，之后加入n,n’-二环己碳酰亚胺(4.0g，20mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.8g，6.5mmol)，15℃条件下反应3h，反应完成后，抽滤，滤液采用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩即可制得6.3g所述中间体2，收率85％。

(3)将中间体2(6.3g，7.2mmol)溶于thf(60ml)和甲醇(60ml)中，再加入盐酸(1mol/l，30ml)在20℃条件下反应10h，再加入饱和碳酸氢钠溶液(60ml)，在20℃条件下反应5h，反应结束后采用水和乙酸乙酯萃取，制得7-乙酰紫杉醇粗品，柱层析(流动相为(v/v)：二氯甲烷：甲醇＝100:1)纯化后得到5.5g所述7-乙酰紫杉醇，收率为85.6％。所得产物的¹h、¹³c核磁图谱分别如图2、3所示。

由图2、3和紫杉醇的核磁图谱对比可以看出，7位碳信号以及周围氢信号略有不同，并且增加的氢信号和碳信号可以明显推断为7位多了乙酰基，因此本发明成功合成了目标产物。

实施例2

参照图1，一种7-乙酰紫杉醇的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将10-dab(5g，9.2mmol)溶于dmf(50ml)中，加入双三甲基硅基氨基锂(3.1g，18.4mmol)，惰性气体保护下，滴入乙酸酐(1.8ml，18.4mmol)，0℃条件下反应3h，反应完成后加水和二氯甲烷萃取，收集有机相，加饱和碳酸氢钠中和至中性，浓缩有机相得到5.0g中间体1，收率为86.6％。

(2)将中间体1(5.0g，7.9mmol)溶于甲苯(50ml)中，然后加入紫杉醇侧链酸(2.5g，9.5mmol)，之后加入n,n’-二异丙基碳酰亚胺(2.0g，16mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.8g，6.5mmol)，10℃条件下反应5h，反应完成后，抽滤，滤液采用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩即可制得5.9g所述中间体2，收率84.4％。

(3)将中间体2(5.9g，6.7mmol)溶于thf(60ml)和甲醇(60ml)中，再加入盐酸(1mol/l，30ml)在10℃条件下反应12h，再加入饱和碳酸氢钠溶液(60ml)，在25℃条件下反应6h，反应结束后采用水和乙酸乙酯萃取，制得7-乙酰紫杉醇粗品，柱层析(流动相为(v/v)：二氯甲烷：甲醇＝100:1)纯化后得到5.2g所述7-乙酰紫杉醇，收率为86.4％。

实施例3

参照图1，一种7-乙酰紫杉醇的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将10-dab(5g，9.2mmol)溶于thf(50ml)中，加入正丁基锂(14.4ml，36mmol)，惰性气体保护下，滴入乙酸酐(4.4ml，46mmol)，25℃条件下反应0.5h，反应完成后加水和二氯甲烷萃取，收集有机相，加饱和碳酸氢钠中和至中性，浓缩有机相得到5.3g中间体1，收率为91.8％。

(2)将中间体1(5.3g，8.4mmol)溶于甲苯(50ml)中，然后加入紫杉醇侧链酸(4.3g，16mmol)，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(4.6g，24mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.8g，6.5mmol)，25℃条件下反应1h，反应完成后，抽滤，滤液采用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩即可制得6.0g所述中间体2，收率81.0％。

(3)将中间体2(6.0g，6.9mmol)溶于thf(60ml)和甲醇(60ml)中，再加入盐酸(1mol/l，30ml)在25℃条件下反应6h，再加入饱和碳酸氢钾溶液(60ml)，在30℃条件下反应3h，反应结束后采用水和乙酸乙酯萃取，制得7-乙酰紫杉醇粗品，柱层析(流动相为(v/v)：二氯甲烷：甲醇＝100:1)纯化后得到5.3g所述7-乙酰紫杉醇，收率为86.6％。