本发明涉及一种依格列汀的合成方法，属于药物合成
技术领域：
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背景技术：
：依格列汀(通用名：evogliptin，商品名为suganon)，化学名为:(r)-4-((r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基)-3-(叔丁醇醚甲基)哌嗪-2-酮。依格列汀的分子量：401.42；cas登记号：1222102-29-5；结构式为式1所示：式1依格列汀由韩国东亚制药公司研发。2015年10月2日在韩国获韩国食品药品安全部（mfds）批准的治疗ⅱ型糖尿病的药物，依格列汀是dpp-4抑制剂类药物,用于治疗2型糖尿病。剂量规格：依格列汀5mg／片。现有技术文献非专利文献：1：lab.invest.,2016,96,5,p547-p560；非专利文献2：bioorgmedchemlett,2011,21,12,p3809-p12；专利文献：cn102883721a和cn103922971b。现有技术中，依格列汀的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。技术实现要素：发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种依格列汀的合成方法。技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种式（1）化合物依格列汀的合成方法，由式（2）和式（3）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述依格列汀：。作为优选，所述化合物（2）和化合物（3）经酰胺化反应制得化合物（4）；化合物（4）经亚胺化反应制得化合物（5）；最后化合物（5）经不对称氢化反应制得化合物（1），即所述依格列汀。作为优选，所述化合物（2）和化合物（3）的酰胺化反应中，反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种；反应的温度为0℃～30℃；反应试剂选自dcc（二环己基碳二亚胺）,edc（1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐），edci(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，dic（n,n'-二异丙基碳二亚胺），草酰氯，三氯氧磷和二氯亚砜中的一种或几种；作为优选，所述化合物（4）的亚胺化反应中，反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇和无水乙腈中的一种或几种；反应的温度为20℃～80℃；作为优选，所述化合物（5）的经不对称氢化反应中：所述铑催化剂选自rh2(pfb)4、rh2(oac)4、rhcl3、rh2(ocot-bu)4、扁桃酸铑、三氟乙酸铑和[rh(cod)2]bf4中的任意一种；反应的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇和无水乙腈中的一种或几种；反应的温度为20℃～80℃；反应的配体为：；所述配体与铑催化剂摩尔比为1；1～1.05；铑催化剂与化合物（5）摩尔比为1：100～1000；有益效果：相对于现有技术中依格列汀合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。本发明依格列汀中间体hplc的检测纯度的方法：试验仪器：agilent1100高效液相色谱仪（dad检测器）。色谱条件：以ob-h(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。流动相a：异丙醇；流动相b：正庚烷按下表进行线性梯度洗脱：时间(分钟)流动相a(%)流动相b(%)019930595502575604555紫外检测波长：210nm。实施例化合物（4）的制备在0℃条件下往50l反应釜中加入反应溶剂无水二氯甲烷20l和2.5kg(11mol)化合物（2），再缓慢加入1.5kg（11mol）草酰氯(3小时)，保持温度在0℃左右，加完后tlc跟踪反应，3小时后反应结束。在0℃条件下往另外一个50l反应釜中加入反应溶剂无水二氯甲烷10l和1.86kg(10mol)化合物（3），再加入1.11kg（11mol）三乙胺，再缓慢加入上述酰氯，保持温度在0℃左右，加完后tlc跟踪反应，3小时后反应结束后将反应液加入到20l5%碳酸氢钠水溶液中，分液，有机相减压浓缩得化合物（4）3.76kg（9.39mol），收率为93.9%。hplc检测纯度：97.8%。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.47–7.21(m,1h),6.88–6.76(m,1h),6.53(s,1h),4.91(t,j=5.8hz,1h),4.86–4.69(m,1h),4.52(dd,j=12.5,1.0hz,1h),3.83(dd,j=12.4,5.8hz,1h),3.69(d,j=12.5hz,1h),3.62–3.34(m,6h),1.13(s,9h).esi+[m+h]+=401.化合物（5）的制备在室温条件下往50l反应釜中加入反应溶剂无水乙醇20l和3.6kg(9mol)化合物（4），再加入771g（10mol）醋酸胺，加完后将反应液升温至回流，tlc跟踪反应，7小时后反应结束，降温至25℃左右，加入20l水，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用水10l洗涤，烘干制得化合物（5）3.34kg（8.37mol），收率为93%。hplc检测纯度：97.6%。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16(s,2h),7.12(m,1h),6.83(m,1h),6.53(s,1h),5.12(t,j=1.0hz,1h),4.49(m,1h),4.27(t,j=6.1hz,1h),3.83(dd,j=12.4,6.1hz,1h),3.69–3.51(m,1h),3.54–3.37(m,3h),3.37–3.13(m,2h),1.13(s,9h).esi+[m+h]+=400.化合物（1）的制备在室温条件下往50l高压反应釜中加入3.6kg（8mol）化合物（5）于25l无水二氯甲烷中，加入[rh(cod)2]bf432g(0.08mol)和配体59g(0.08mol)。在20公斤氢气压力下反应，tlc监控反应完成后，首先经硅藻土过滤，减压浓缩得化合物（1）粗品，粗品经甲苯重结晶得精制品3.08kg（7.67mol），收率为95.8%。hplc检测纯度：99.6%（de99.8%）。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.43-7.31(m,1h),7.30-7.16(m,1h),4.86-4.74(m,1h),4.59-4.40(m,2h),3.99-3.83(m,2h),3.90-3.83(m,2h),3.77-3.63(m,1h),3.45-3.33(m,2h),3.33-3.21(m,1h),3.14-3.00(m,2h),2.89-2.66(m,2h),1.18(s,3h),1.11(s,6h).esi+[m+h]+=402.以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的
技术领域：
，均同理包括在本发明的专利保护范围内。当前第1页12