本发明涉及一种生产伊曲康唑原料药的方法。
背景技术：
伊曲康唑原料药的生产工艺包括：硝基物制备、胺基物制备、合环物制备、烷基物制备、羟基物制备、三唑物制备、甲磺酸酯制备等工序。上述工序中很多反应对反应液的温度控制要求很高。通过对反应釜夹套(或盘管)的冷热介质交替作用可以实现反应液的冷却和加热。一般热媒采用饱和蒸汽、冷媒采用冷却水或低温盐水，再单独配以循环水管路用于缓冲降温过程以及冬季特殊环境下的反应液降温，并配以压缩空气管路用于夹套中不同介质切换使用前的吹扫，防止热媒混入冷媒管路中，破坏制冷设备。此法是较常规的做法，目前国内多数制药厂采用上述方法，但此法能耗大，操作时间冗长，工序繁琐。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是现有技术中能耗大、操作时间长、工序繁琐的问题，提供一种新的生产伊曲康唑原料药的方法。该方法具有能耗小、操作时间短、工序简单的优点。
为解决上述问题，本发明采用的技术方案如下：一种生产伊曲康唑原料药的方法，伊曲康唑原料药的生产过程包括硝基物制备、胺基物制备、合环物制备、烷基物制备、羟基物制备、三唑物制备、甲磺酸酯制备工序，其特征在于，至少有一个制备工序中反应器的热交换介质物性满足：
熔点：-130℃～50℃；
0.1mpa下的沸点：50℃～300℃；
25℃时的相对密度：0.5kg/m3～2.0kg/m3；
25℃时的粘度：0.5mpa.s～1200mpa.s；
其中，采用同种热交换介质的高中低三种阶梯温度来控制各反应器中液体的温度改变，通过反应器内浓度、压力传感器和毒性物料管线流量控制阀的联锁设置控制毒性物料的加入量；通过反反应器内液位传感器与变频电机的联锁设置控制搅拌轴的转速；通过反应器内温度传感器与反应器夹套介质管路开关阀的联锁设置控制介质对反应液的加热、冷却。
上述技术方案中，优选地，热交换介质为正丁醇、异丁醇、1,4-丁二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、正丙醇、异丙醇、丙三醇、乙二醇、水中的至少一种。
上述技术方案中，优选地，高中低三种阶梯温度为130～160℃、10～30℃、-40～-10℃。
上述技术方案中，优选地，在反应器物料切换过程中对温差梯度变化较大的工况时，采用缓冲过渡温和变温的方式，避免反应液受温差骤变和传热不均的影响以及设备受夹套中热交换介质的相变或骤冷骤热刺激而产生的刚性裂变影响。
上述技术方案中，优选地，反应器为反应釜，内设搅拌设备。
上述技术方案中，优选地，联锁控制在判断事故状态下，紧急自动切断进料阀门和进热媒介质阀门，停止或维持反应搅拌，打开进冷媒介质阀门、工艺排气泄压阀门和进惰性保护气体阀门，第一时间使反应液强制性降温、泄压，进入惰性气体气封保护状态，终止反应。
上述技术方案中，优选地，当热媒介质的气动阀门出现气路事故时，开关阀自动关闭，备用手动阀与之串联，避免操作人员的误操作，使手动阀呈开启状态而与逻辑指令相违背；当冷媒介质的气动阀门出现气路事故时，开关阀自动开启，备用手动阀与之并联。
上述技术方案中，优选地，热交换介质为40％乙二醇和水的混合物。
采用本发明的方法，产品收率提高了1个百分点以上，同时，批次生产劳动强度减小，操作工人数减少了50％，辅助时间减少了23.1％，公用工程耗量减少了14.3％，反应釜寿命也延长1-2年。此外，生产自动化控制的程度也相应有所提高，符合gmp的要求，取得了较好的技术效果和经济效益。
下面通过实施例对本发明作进一步的阐述，但不仅限于本实施例。
具体实施方式
【实施例1】
本方法实施于某药厂原料药车间，年产伊曲康唑2吨。
伊曲康唑原料药的生产过程包括硝基物制备、胺基物制备、合环物制备、烷基物制备、羟基物制备、三唑物制备、甲磺酸酯制备工序。
伊曲康唑的制备主要包括主链和侧链两部分。主链制备如下：以硝基物为起始原料，通过用二氧六环溶解、结晶、过滤、干燥得到硝基物精品。在钯炭触媒催化下，四氢呋喃溶剂中，硝基物中的硝基被氢还原进行氢化反应，再经过滤、蒸馏、烘干等得到胺基物。在对甲苯磺酸和甲醇钠催化下，在无水乙醇溶剂中，胺基物与肼基甲酸甲酯、原甲酸三甲酯发生合环反应制备合环物粗品，然后用溶剂二甲基甲酰胺对合环物进行精制。在溶剂二甲基亚砜存在下，合环物与2-溴丁烷发生烷基化反应，生成烷基物粗品，然后用溶剂乙腈对烷基物粗品进行精制。烷基物与氢溴酸进行反应，用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤得到羟基物粗品，再经正丁醇和活性炭进行脱色精制得到羟基物。侧链制备如下：以二甲基亚砜为介质，在碳酸钾、碘化钾存在下三氮唑、顺式溴丁酯和水进行反应生成三唑物，用二氯甲烷进行提取、蒸馏后料液经甲苯、活性炭进行脱色精制，得到三唑物。在二氯甲烷和三乙胺介质中，三唑物与甲磺酰氯进行甲磺化反应，分层、蒸馏出二氯甲烷后的浓缩液加入95％乙醇进行精制，得到甲磺酸酯粗品。最后，在甲苯和氢氧化钠溶液中，羟基物精品与侧链物甲磺酸酯进行反应，经分层分离、甩滤得到伊曲康唑粗品。
为了更好地实现上述各工艺步骤中反应釜温度控制的目的，本发明采用同种热交换介质的高中低三种阶梯温度(140℃、20℃、-10℃)来控制各反应釜中液体的温度改变，较常规温度控制方法更加精确，操作更加简便，工业自动化程度更高。由于是不同温度下的同一种(类)介质，因此不需要为了考虑不同性质的介质的互串而单独设计压缩空气管路，每次在切换不同性质的介质前清理管路中残存的上一种介质。从而可轻松实现多点温度间的无缝切换控制。在切换过程中对温差梯度变化较大的工况也可实现缓冲过渡温和变温，有效地避免了某些反应液受温差骤变和传热不均的影响以及设备受夹套中热交换介质的相变或骤冷骤热刺激而产生的刚性裂变影响等。即本发明所述的温度控制方法，不会造成物料相变和温度的突变，反应器壁也不会受到温度骤变的冲击。同时，当反应釜夹套(或盘管)中的压力一旦超过设定值时，夹套(或盘管)管路连接的安全阀会自动处于泄压工作状态。
针对伊曲康唑原料药的生产工序中的某些反应，由于反应中伴有有毒有害甚至剧毒的物料参与反应，除了进一步完善安全生产管理措施，对其使用进行严格录像监控之外，同时也应该在生产过程中对其参与反应的量进行有效的控制。通过反应釜内浓度传感器和毒性物料管流量控制阀的联锁设计，精确控制其加入的量。此外，通过反应釜内压力传感器与物料管流量控制阀的联锁设计，控制物料的加入量；通过液位传感器与变频电机的联锁设计，控制搅拌轴的转速；通过反应釜内温度传感器与反应釜夹套介质管路开关阀的联锁设计，控制介质对反应液的加热、冷却作用。联锁控制在判断事故状态下，紧急自动切断进料阀门和进热媒介质阀门，停止或维持反应搅拌，打开进冷媒介质阀门、工艺排气泄压阀门和进惰性保护气体阀门，第一时间使反应液强制性降温、泄压，进入惰性气体气封保护状态，终止反应。
在整个反应联锁控制系统的设计中，对非工艺工况造成的事故，如仪表控制执行机构的事故，也同样采取相应的应对措施。具体表现为：当热媒介质的气动阀门的气路事故时，开关阀自动关闭，备用手动阀与之串联，避免操作人员的误操作使手动阀呈开启状态而与逻辑指令相违背；当冷媒介质的气动阀门的气路事故时，开关阀自动开启，备用手动阀与之并联。
本发明涉及的反应温度自动控制系统设计，解决了伊曲康唑原料药的生产工序中的反应风险工况操作难控制、安全保护措施难度大的问题。一定程度上提高了生产效率，保护了生产环境。更重要的是，对反应特别是危化反应的操作工况的合理处置也是对操作人员最好的劳动保护，在满足设计规范和工艺要求的前提下，提高了自动化程度，便于人员操作，节能减排，体现以人为本、科学发展的理念。
采用本发明所述的反应温度控制系统应用于胺基物制备工段，热交换介质为40％乙二醇和水的混合物。
得到以下数据：
伊曲康唑产品收率：96％；
公用工程耗量：使用电量折合生产成本1.5万元/吨；
反应釜寿命：正常运行4-5年开始出现轻微磨蚀；
工段操作人员设置：间歇操作，当班操作工人数1人；
批次生产辅助时间：10min。
【实施例2】
按照实施例1所述的条件和步骤，采用本发明所述的反应温度控制系统应用于硝基物制备工段，热交换介质为40％乙二醇和水的混合物。同种热交换介质的高中低三种阶梯温度为160℃、30℃、-10℃。
得到以下数据：
伊曲康唑产品收率：95％；
公用工程耗量：使用电量折合生产成本1.1万元/吨；
反应釜寿命：正常运行4-5年开始出现轻微磨蚀；
工段操作人员设置：间歇操作，当班操作工人数1人；
批次生产辅助时间：10min。
【实施例3】
按照实施例1所述的条件和步骤，采用本发明所述的反应温度控制系统应用于合环物制备工段，热交换介质为40％乙二醇和水的混合物。同种热交换介质的高中低三种阶梯温度为130℃、100℃、-40℃。
得到以下数据：
伊曲康唑产品收率：96％；
公用工程耗量：使用电量折合生产成本1.5万元/吨；
反应釜寿命：正常运行4-5年开始出现轻微磨蚀；
工段操作人员设置：间歇操作，当班操作工人数1人；
批次生产辅助时间：10min。
【实施例4】
按照实施例1所述的条件和步骤，采用本发明所述的反应温度控制系统应用于烷基物制备工段，热交换介质为40％乙二醇和水的混合物。同种热交换介质的高中低三种阶梯温度为140℃、20℃、-30℃。
得到以下数据：
伊曲康唑产品收率：96％；
公用工程耗量：使用电量折合生产成本1.5万元/吨；
反应釜寿命：正常运行4-5年开始出现轻微磨蚀；
工段操作人员设置：间歇操作，当班操作工人数1人；
批次生产辅助时间：10min。
【实施例5】
按照实施例1所述的条件和步骤，采用本发明所述的反应温度控制系统应用于羟基物制备工段，热交换介质为40％乙二醇和水的混合物。
得到以下数据：
伊曲康唑产品收率：92％；
公用工程耗量：使用电量折合生产成本2.1万元/吨；
反应釜寿命：正常运行4-5年开始出现轻微磨蚀；
工段操作人员设置：间歇操作，当班操作工人数1人；
批次生产辅助时间：10min。
【实施例6】
按照实施例1所述的条件和步骤，采用本发明所述的反应温度控制系统应用于三唑物制备工段，热交换介质为40％乙二醇和水的混合物。
得到以下数据：
伊曲康唑产品收率：91％；
公用工程耗量：使用电量折合生产成本2.2万元/吨；
反应釜寿命：正常运行4-5年开始出现轻微磨蚀；
工段操作人员设置：间歇操作，当班操作工人数2人；
批次生产辅助时间：15min。
【实施例7】
按照实施例1所述的条件和步骤，采用本发明所述的反应温度控制系统应用于甲磺酸酯制备工段，热交换介质为40％乙二醇和水的混合物。
得到以下数据：
伊曲康唑产品收率：93％；
公用工程耗量：使用电量折合生产成本2.2万元/吨；
反应釜寿命：正常运行4-5年开始出现轻微磨蚀；
工段操作人员设置：间歇操作，当班操作工人数2人；
批次生产辅助时间：15min。
【比较例】
未实施本方法的某药厂原料药车间，年产伊曲康唑2吨，采用传统的反应温度控制系统(即：低压蒸汽+冷冻盐水+压缩空气)应用于胺基物制备工段，得到以下数据：
产品收率：95％；
公用工程耗量：使用蒸汽、压缩空气和电量折合生产成本1.75万/吨；
反应釜寿命：正常运行2年开始有明显腐蚀，3-4年需要更换；
工段操作人员设置：间歇操作，当班操作工人数2人；
批次生产辅助时间：13min。
显然，采用本发明的方法，产品收率提高了1个百分点以上，同时，批次生产劳动强度减小，操作工人数减少了50％，辅助时间减少了23.1％，公用工程耗量减少了14.3％，反应釜寿命也延长1-2年。此外，生产自动化控制的程度也相应有所提高，符合gmp的要求，取得了较好的技术效果和经济效益。