本发明涉及乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素及该乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的制备方法。
背景技术：
作为肠溶性聚合物，作为总共具有四种取代基的聚合物的乙酸琥珀酸羟丙基纤维素是广为人知的，通过向纤维素骨架中引入甲基(-ch3)和羟丙基(-c3h6oh)这两种形成醚结构的取代基，以及乙酰基(-coch3)和琥珀酰基(-coc2h4cooh)这两种形成酯结构的取代基来制备。
肠溶性聚合物乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，在下文也可称为“hpmcas”，已经被广泛地用于固体分散体来改善水溶性差的药物的洗脱并用作肠溶包衣。
肠溶包衣制剂是重要的制剂之一，并且广泛用于例如在酸中不稳定的药物的给药或用于保护胃粘膜。在制备肠溶包衣制剂的常规方法中，将肠溶性聚合物溶解在有机溶剂中并喷雾(spray)到药物表面上以在其上形成肠溶膜。考虑到针对使用有机溶剂的环境保护或安全性，已经开发了使用粉碎的肠溶性聚合物的水性分散体的所谓水性肠溶包衣方法(jp07-109219a)。例如，已经公开了氨-中和包衣方法，其使用将作为肠溶性聚合物的hpmcas与中和所述hpmcas分子中约80摩尔％以上的羧基所需的量的氨混合而制备的肠溶衣水液体(jp08-245423a)。
技术实现要素：
在肠溶包衣制剂的通常制备中，将肠溶性聚合物溶解在溶剂中并喷雾到药物表面上以在其上形成肠溶膜。然而，具有较高粘度的溶液在喷雾时易于形成聚集体，并且所得包衣膜不够均匀，因此不能具有期望的耐酸性。此外，考虑到环境保护或安全性，使用大量有机溶剂来降低溶液的粘度是不利的。
如上所述，hpmcas需要使hpmcas溶于溶剂中的溶液具有更适当控制的粘度以提供稳定的制剂。
鉴于上述情况，本发明的目的是提供具有使hpmcas溶于溶剂中的溶液具有受控粘度的hpmcas；以及制备该hpmcas的方法。
为实现该目的而进行深入研究的结果是，本发明人已经关注在用于生产hpmcas的反应步骤中加入琥珀酸酐的方法，并已经发现，hpmcas溶于溶剂中的溶液的粘度可以通过间歇地(换句话说，在两个或更多个阶段)加入琥珀酸酐得到控制，并且完成了本发明。
在本发明的一方面，提供一种乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，其具有如下性质：10重量份的乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素溶于100重量份的二氯甲烷与甲醇的重量比为1:1的混合溶剂中的溶液在20℃的粘度为135mpa·s以下。
在本发明的另一方面，提供一种包衣组合物，其包含所述乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素和溶剂。
在本发明的另一方面，提供一种组合物，其包含所述乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、药物、和溶剂。此组合物适合制备固体分散体。
在本发明的另一方面，提供一种所述乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的制备方法，所述方法包括：在乙酸钠存在下，将乙酸酐和琥珀酸酐加入到羟丙甲纤维素溶于冰醋酸中的溶液中以获得反应产物混合物的酯化步骤，其中间歇地(换句话说，在两个或更多个阶段)加入所述琥珀酸酐；以及将所述反应产物混合物与水混合以沉淀出所述乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的沉淀步骤。
根据本发明，可以降低hpmcas溶于溶剂中的溶液的粘度。结果，可以降低包衣组合物或用于固体分散体的组合物的粘度，从而可以制备高浓度溶液。此外，可以减少溶剂的量，从而可以减少将溶液喷雾到药物上以在其上形成包衣膜所需的时间。
具体实施方式
现在描述hpmcas。
该hpmcas具有的甲基的取代度(ds)优选为0.73～2.83，更优选为1.25～2.37；羟丙基的摩尔取代度(ms)优选为0.10～1.90，更优选为0.12～0.95；乙酰基的取代度(ds)优选为0.09～2.30，更优选为0.18～1.07；琥珀酰基的取代度(ds)优选为0.07～1.78，更优选为0.08～0.62。甲基的取代度和羟丙基的摩尔取代度可以例如通过日本药典第十七版中的对通过测定羟丙甲纤维素获得的值进行转换来确定。乙酰基的取代度和琥珀酰基的取代度可以例如通过日本药典第十七版中的对通过测定乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素获得的值进行转换来确定。
如上所述，该hpmcas的甲基取代度、羟丙基的摩尔取代度、乙酰基的取代度和琥珀酰基的取代度与常规的hpmcas中的那些值在相同范围。然而，根据本发明，每个取代基所连接的位置处的环境不同于常规hpmcas的环境，因此可以降低hpmcas溶于溶剂中的溶液的粘度。
10重量份的该hpmcas溶于100重量份的二氯甲烷与甲醇的重量比为1:1的混合溶剂中的溶液在20℃的粘度为135mpa·s以下，优选为128mpa·s以下，更优选为110mpa·s以下，进一步优选为100mpa·s以下。粘度大于135mpa·s的溶液在喷雾到药物上时容易形成聚集体，并且所得包衣膜不够均匀，从而不能具有期望的耐酸性。具有高粘度的溶液可能难以使用用于包衣的泵来提供。该hpmcas溶于所述混合溶剂中的溶液的粘度的下限优选尽可能低，优选为50mpa·s。该hpmcas溶于二氯甲烷和甲醇的所述混合溶剂中的溶液的粘度可以通过日本药典第十七版中的粘度测定法来确定。
该hpmcas溶于二氯甲烷和甲醇的所述混合溶剂中的溶液的粘度与该hpmcas溶于作为溶剂的丙酮或氨水溶液中的溶液的粘度相关。因此，它可以是该hpmcas溶于丙酮或氨水溶液中的溶液粘度的指数，该丙酮或氨水溶液是作为包衣组合物或用于固体分散体的组合物中的溶剂。
接下来，将描述制备该hpmcas的方法。
作为原料的羟丙甲纤维素(又名：羟丙基甲基纤维素，以下也称为“hpmc”)也可以通过公知的方法制备。该方法例如包括以下步骤：使片状、薄片状或粉状浆粕与碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾接触，得到碱纤维素；并使碱性纤维素与醚化剂如甲基氯和环氧丙烷反应，得到羟丙甲纤维素。
所使用的碱金属氢氧化物溶液可以是可以得到碱纤维素的任何溶液，从经济的角度出发，优选为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。从碱纤维素的稳定性和纤维素醚的透明性的角度出发，碱金属氢氧化物溶液的浓度优选为23～60重量％，更优选为35～55重量％。
制备碱纤维素后，向其加入醚化剂如甲基氯和环氧丙烷使得醚化反应继续进行，以常规方式获得hpmc。
获得的hpmc具有的甲基的取代度(ds)优选为0.73～2.83，更优选为1.25～2.37。羟丙基的摩尔取代度(ms)优选为0.10～1.90，更优选为0.12～0.95。甲基的取代度和羟丙基的摩尔取代度可以例如通过日本药典第十七版中对通过测定羟丙甲纤维素获得的值进行转换来确定。
根据日本药典第十七版中通过毛细管粘度计的粘度测定，测定2重量％的hpmc水溶液在20℃的粘度，优选为2.2～7.2mpa·s，更优选为3.0～3.5mpa·s。
乙酸琥珀酸羟丙醛纤维素可以通过包括如下步骤的制备方法来获得：在作为催化剂的乙酸钠存在下，将作为酯化剂的乙酸酐和琥珀酸酐加入到上述获得的hpmc溶于冰醋酸中的溶液中，得到反应产物混合物的酯化步骤；以及将反应产物混合物与水混合，以沉淀出乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的沉淀步骤。可以对沉淀步骤中沉淀出的乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素进行任选的洗涤和干燥步骤以获得hpmcas粉末。
在hpmc溶于冰醋酸中的溶液中，从酯化反应速率的角度出发，冰醋酸的量优选为hpmc重量的1.0～3.0倍，更优选为1.2～2.5倍，进一步优选为1.5～2.0倍，特别优选为1.5～1.8倍。
在酯化步骤中，在乙酸钠存在下，将乙酸酐和琥珀酸酐加入到hpmc溶于冰醋酸中的溶液中，得到反应产物混合物。乙酸酐的加入方法没有特别限制，可以一次或分次加入乙酸酐。加入琥珀酸酐的时间与加入乙酸酐的时间无关，但优选在加入乙酸酐之后。间歇地(即在两个或更多个阶段)加入琥珀酸酐。对于琥珀酸酐的加入阶段数的计数方法，当先前加入完成和后续加入开始之间的间隔为4分钟以上时，后续加入被认为是与之前的加入阶段不同的加入阶段。
从加入开始起，加入全部量的琥珀酸酐的总时间优选为60分钟内，更优选为30分钟以内，进一步优选为15分钟以内。从获得的hpmcas溶于溶剂中的溶液的粘度的角度来看，琥珀酸酐的加入阶段数优选为2～14个阶段，更优选2～12个阶段。琥珀酸酐的每个加入阶段优选包含连续加入(包括滴加)。从获得的hpmcas溶于溶剂中的溶液的粘度的角度来看，具体地说，在加入琥珀酸酐的期间(例如各阶段)中，琥珀酸酐的平均加入速度优选为0.0020～0.2000mol/min，更优选为0.010～0.1000mol/min，进一步优选为0.020～0.0500mol/min。琥珀酸酐与羟丙甲纤维素反应以在羟丙甲纤维素上形成琥珀酰基的侧链，然后琥珀酰基进一步与另一羟丙甲纤维素反应以形成羟丙甲纤维素分子之间的交联。通过选择特定范围内的琥珀酸酐的平均加入速度，可以制备hpmcas，其能够控制hpmcas溶于溶剂中的溶液的粘度。
从取代度和获得的hpmcas的收率的角度来看，相对于1摩尔的反应物hpmc，待加入的乙酸酐的量优选为0.2～1.5摩尔，更优选为0.4～1.3摩尔，进一步优选为1.1～1.3摩尔。从取代度和获得的hpmcas的收率的角度来看，相对于1摩尔的反应物hpmc，待加入的琥珀酸酐的量优选为0.1～1.0摩尔，更优选为0.1～0.8摩尔，进一步优选为0.3～0.5摩尔。
从取代度和hpmcas的收率的角度出发，相对于1摩尔的反应物hpmc，在酯化步骤中待用作催化剂的乙酸钠的量优选为0.8～1.5摩尔，更优选为0.9～1.1摩尔。
对于酯化，可以使用适于形成和捏合高粘度且均匀的流体混合物的双轴混合器。混合器的实例包括市售的装置如捏合机和内部混合器。
从合适的反应速度或粘度的角度出发，在酯化步骤中的反应温度优选为60～100℃，更优选为80～90℃。在酯化步骤中的反应时间优选为2～8小时，更优选为3～6小时。
酯化后，可将任选的水加入到反应产物混合物中以分解未反应的乙酸酐和琥珀酸酐并控制反应产物混合物的粘度。待加入的水的量优选为反应物hpmc重量的0.8～1.5倍，更优选为1.0～1.3倍。
在沉淀步骤中，将所得反应产物混合物与水混合，得到乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素。从沉淀度和处理时间的角度出发，待混合的水的量优选为反应产物混合物重量的3.3～8.5倍，更优选为3.8～6.5倍。当如上所述在酯化后加入水时，在沉淀步骤中待混合的水的量优选为反应产物混合物重量的2.5-7.0倍，更优选为3.0-5.0倍。
在沉淀步骤中要混合的水的温度优选为5～40℃。
在沉淀步骤中，即将与水混合的反应产物混合物的温度优选为10～30℃，更优选为10～20℃，进一步优选为15～20℃。为了将即将与水混合的反应产物混合物的温度调节至上述范围，可以通过反应容器的夹套进行冷却。
可以任选地对沉淀出的hpmcas进行洗涤和干燥。在洗涤和干燥步骤中，将沉淀出的hpmcas用水充分洗涤以除去游离的乙酸和游离的琥珀酸，并将洗涤后的沉淀物优选在60～100℃，更优选70～80℃干燥，优选1～5小时，更优选2～3小时。结果，可以制备高纯度的hpmcas。
接下来将描述包衣组合物。
包衣组合物包含该hpmcas和溶剂。溶剂优选为水和醇如甲醇、乙醇或异丙醇的混合溶剂或氨水溶液。水和醇的混合溶剂中的水与醇的重量比优选为2:8～4:6。氨水溶液的浓度优选为0.01～1.0重量％。
从溶液的粘度和生产率的角度来看，包衣组合物中hpmcas的浓度优选为5～20重量％，更优选为7～15重量％。
制备包衣组合物的方法优选包括将hpmcas溶解在选自水和醇的混合溶剂和氨水溶液的组中的溶剂的步骤。
在使用氨水溶液作为溶剂的实施方案之一中，将hpmcas分散在环境温度的水中，然后以中和hpmcas中的羧基所需的量加入氨水(例如，氨浓度为5～30重量％)，并在搅拌下溶解。从hpmcas的溶解度和通过用该包衣组合物包衣获得的固体制剂的耐酸性的角度出发，待加入的氨优选为与羧基基本相同的摩尔量，更优选为相同摩尔量的80％以上，进一步优选为相同摩尔量的95～105％。当制备了包衣组合物时，hpmcas不溶于水，因此需要加入碱进行中和以将hpmcas溶解在水中。当加入hpmcas中的羧基的当量的碱时，hpmcas将被中和并溶解。然而，如果hpmcas不能通过加入当量的碱完全溶解，则可加入当量的105％。
包衣组合物可以任选包含例如润滑剂、另外的包衣基材、增塑剂、表面活性剂、着色剂、颜料、甜味剂或消泡剂。
润滑剂的实例包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、和硬脂酸。从防止包衣前的颗粒之间的粘附的角度出发，特别优选滑石。当添加润滑剂时，润滑剂的量没有特别限制，只要不损害本发明的效果即可。相对于100重量份的hpmcas，润滑剂的量优选为200重量份以下，更优选为100重量份以下。
另外的包衣基材是除了作为肠溶基材的hpmcas之外的包衣基材。另外的包衣基材的实例包括：水溶性乙烯基衍生物如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇；水不溶性纤维素醚如乙基纤维素；丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物如甲基丙烯酸共聚物ld和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的分散体。当添加另外的包衣基材时，另外的包衣基材的量没有特别限制，只要不损害本发明的效果即可。相对于100重量份的hpmcas，另外的包衣基材的量优选为100重量份以下，更优选为50重量份以下。
增塑剂的实例包括：柠檬酸酯，例如柠檬酸三乙酯和乙酰化的柠檬酸三乙酯；聚乙二醇；丙二醇；甘油；甘油脂肪酸酯如三醋精和单乙酰甘油；和邻苯二甲酸二丁酯。当加入增塑剂时，增塑剂的量没有特别限制，只要不损害本发明的效果即可。相对于100重量份的hpmcas，增塑剂的量优选为100重量份以下，更优选为50重量份以下。
表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯80、硬化油、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇(pep101)和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇。当加入表面活性剂时，表面活性剂的量没有特别限制，只要不损害本发明的效果即可。相对于100重量份的hpmcas，表面活性剂的量优选为30重量份以下，更优选为10重量份以下。
着色剂的实例包括黄色氧化铁、三氧化二铁、食品蓝1号、食品蓝2号、食品黄4号、食品黄5号、食品绿3号、食品红2号、食品红3号、食品红102号、食品红104号、食品红105号、食品红106号。当加入着色剂时，着色剂的量优选为本领域通常使用的量。
颜料的实例包括金红石型氧化钛、锐钛矿型氧化钛、白铅、碱式硫酸铅、碱式硅酸铅、锌花、硫化锌和三氧化锑。当加入颜料时，颜料的量优选为本领域通常使用的量。
甜味剂的实例包括阿斯巴甜、甜绣球叶、果糖、木糖醇、甘草酸或其盐、糖精、三氯蔗糖、甜菊提取物、白糖、d-山梨糖醇、葡萄糖、麦芽糖醇和d-甘露糖醇。当加入甜味剂时，甜味剂的量优选是本领域通常使用的量。
消泡剂的实例包括甘油脂肪酸酯、二甲基聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷-二氧化硅混合物、水合二氧化硅和二氧化硅。当加入消泡剂时，消泡剂的量优选为本领域通常使用的量。
接下来将描述用于固体分散体的组合物。
用于固体分散体的组合物包含hpmcas、药物和溶剂。
用于固体分散体的组合物中的溶剂的实例包括：丙酮；醇，如甲醇、乙醇和异丙醇；乙酸烷基酯如乙酸甲酯和乙酸乙酯；四氢呋喃；二氯甲烷；及其混合物。从溶解性的角度出发，丙酮特别是优选的。
用于固体分散体的组合物中的药物的实例包括在水中具有极低的溶解度并且难以被通常口服给药吸收的溶解性差的药物。溶解性差的药物的实例包括根据日本药典第十七版表示为“实际上不溶或不溶”和“非常微溶”的药物。如日本药典第十七版的“一般通告”中所述，溶解度是指，在固体的情况下预先粉化，药物在20±5℃的溶剂中，通过以5分钟间隔每次剧烈摇动30秒，在30分钟以内的溶解程度。这里，“实际上不溶或不溶”相当于溶解1g或1ml药物所需的溶剂(在这种情况下为水)的量为10000ml以上的溶解度，“非常微溶”对应于溶解1g或1ml药物所需的溶剂量不小于1000ml且小于10000ml的溶解度。
溶解性差的药物的实例包括：唑类化合物，如伊曲康唑、酮康唑、氟康唑和咪康唑；二氢吡啶化合物，如硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、尼伐地平、非洛地平和依非尼地平；丙酸化合物，如布洛芬、酮洛芬和萘普生；吲哚乙酸化合物，如吲哚美辛和阿西美辛；灰黄霉素；苯妥英；卡马西平；和双嘧达莫。
制备用于固体分散体的组合物的方法包括以下步骤：提供含有本领域常用含量的hpmcas、药物、溶剂和任选组分如填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂或聚集抑制剂的溶液；以及从该溶液中除去溶剂，得到用于固体分散体的组合物。用于固体分散体的组合物的形式可以是悬浮液、均匀溶液或溶解物质和悬浮物质的组合。hpmcas和药物更均匀溶解的均匀溶液是优选的。
填料的实例包括糖(例如葡萄糖、果糖、麦芽糖、乳糖、异构化的乳糖、还原的乳糖、蔗糖、d-甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、帕拉金糖、海藻糖、山梨醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉和大米淀粉)、硅酸酐、无水磷酸钙、沉淀的碳酸钙和硅酸钙。
粘合剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮(又名聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、部分凝胶化淀粉、糊化淀粉、藻酸钠、支链淀粉、阿拉伯胶粉末和明胶。
崩解剂的实例包括低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、羟丙基淀粉和玉米淀粉。
润滑剂的实例包括作为包衣组合物的添加剂例举的那些润滑剂。
除去溶剂的方法的例子有蒸馏干燥法和喷雾干燥法。喷雾干燥法广泛地指将含有水溶性差的药物的溶液混合物分成小液滴(喷雾)并通过蒸发从液滴中快速除去溶剂的方法。在优选的实施方案中，将液滴与高温干燥气体混合，或者将溶剂去除装置的内部保持在不完全的真空压力。
实施例
下面，通过合成实施例和实施例具体说明本发明。应该理解，本发明不限于实施例或受其所限。
<实施例1>
在装备有双轴混合器的5l捏合机中，将860g的甲基ds为1.89、羟丙基ms为0.24的羟丙基甲基纤维素溶于1376g冰醋酸中，其中在20℃的2重量％羟丙基甲基纤维素的水溶液的粘度为3.38mpa·s。接着，在其中溶解415.7g乙酸钠，然后将羟丙基甲基纤维素与作为酯化剂的乙酸酐和琥珀酸酐在85℃反应5小时。对于加入酯化剂，加入总共487.3g乙酸酐，然后以5分钟的间隔在12个阶段加入14.51g琥珀酸酐。琥珀酸酐的每个加入阶段的时间为1分钟，琥珀酸酐的平均加入速度为0.034mol/min。然后，在将水加入到反应产物混合物中停止反应后，再将反应产物混合物重量4倍的量的25℃水逐渐加入到反应产物混合物中，沉淀出作为反应产物的hpmcas。
然后，将沉淀物用水充分洗涤并干燥。使干燥的沉淀物通过具有2860μm的开口的筛子(#7.5)，得到甲基取代度(ds)为1.894、羟丙基的摩尔取代度(ms)为0.251、乙酰基的取代度(ds)为0.611、琥珀酰基的取代度(ds)为0.288的hpmcas。根据日本药典第十七版所述的粘度测定方法，使用布鲁克菲尔德粘度计，通过使用以下步骤制备的测定溶液，测定得到的hpmcas在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂、丙酮或氨水溶液中的粘度。结果示于表1。
(a)使用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂制备粘度测定溶液：
在8盎司的瓶中，放入45.0g二氯甲烷和45.0g甲醇，并用搅拌叶片以200rpm搅拌5分钟。向混合物加入10ghpmcas，并以200rpm搅拌60分钟。然后停止搅拌叶片，将得到的溶液用作测定溶液。
(b)使用丙酮作为溶剂制备粘度测定溶液：
在8盎司的瓶中，放入198.0g丙酮，并用搅拌叶片以200rpm搅拌5分钟。向丙酮加入22ghpmcas，并以200rpm搅拌60分钟。然后停止搅拌叶片，将得到的溶液用作测定溶液。
(c)使用氨水溶液作为溶剂制备粘度测定溶液：
将26.6g的hpmcas加入到238g纯水中，并以300rpm搅拌5分钟，得到分散体。向分散体加入3.16g的中和hpmcas中的羧基所需的10重量％氨水溶液，并以300rpm搅拌120分钟。然后停止搅拌叶片，将得到的溶液用作测定溶液。
<实施例2>
以与实施例1相同的方式将hpmcas沉淀为反应产物，不同之处在于加入酯化剂，加入总共487.3g乙酸酐，然后以30分钟间隔在三个阶段加入58.07g琥珀酸酐，琥珀酸酐的每个加入阶段的时间为5分钟。琥珀酸酐的平均加入速度为0.027mol/min。然后将沉淀物用水充分洗涤并干燥。使干燥的沉淀物通过具有2860μm的开口的筛子(#7.5)，得到甲基取代度(ds)为1.845、羟丙基的摩尔取代度(ms)为0.215、乙酰基的取代度(ds)为0.588、琥珀酰基的取代度(ds)为0.285的hpmcas。以与实施例1相同的方式，在各溶剂中测定得到的hpmcas的粘度，结果示于表1。
<实施例3>
以与实施例1相同的方式将hpmcas作为反应产物沉淀，不同之处在于加入酯化剂，加入总共487.3g乙酸酐，然后以60分钟间隔在两阶段加入87.11g琥珀酸酐，琥珀酸酐的每个加入阶段的时间为10分钟。琥珀酸酐的平均加入速度为0.021mol/min。然后将沉淀物用水充分洗涤并干燥。将干燥的沉淀物通过具有2860μm的开口的筛子(#7.5)，得到甲基取代度(ds)为1.859、羟丙基的摩尔取代度(ms)为0.229、乙酰基的取代度(ds)为0.596、琥珀酰基的取代度(ds)为0.293的hpmcas。以与实施例1相同的方式，在各溶剂中测定得到的hpmcas的粘度，结果示于表1。
<比较例1>
以与实施例1相同的方式将hpmcas作为反应产物沉淀，不同之处在于加入酯化剂，加入总共487.3g乙酸酐，然后在一个阶段加入总共174.21g的琥珀酸酐。琥珀酸酐的平均加入速度为0.410mol/min。然后将沉淀物用水充分洗涤并干燥。使干燥的沉淀物通过具有2860μm的开口的筛子(#7.5)，得到甲基取代度(ds)为1.848、羟丙基的摩尔取代度(ms)为0.221、乙酰基的取代度(ds)为0.541、琥珀酰基的取代度(ds)为0.359的hpmcas粉末。以与实施例1相同的方式，在各溶剂中测定得到的hpmcas的粘度，结果示于表1。
表1
从表1的结果可以看出，通过改变加入琥珀酸酐的加入方式可以降低各溶剂中的粘度。
<实施例4>
在螺旋桨式搅拌机中，将100g实施例1中制备的hpmcas在733g乙醇与纯水重量比为8:2的混合溶剂中搅拌溶解60分钟，得到hpmcas浓度为12重量％的包衣组合物。测定包衣组合物在25℃的粘度为150mpa·s。该包衣组合物能够由管式泵(eyela制造的smp-21s)来进料。
另外，将2重量份的核黄素(tokyotanabeco.,ltd.制)、90重量份乳糖(freundcorporation制，dilactoses)、8重量份低取代羟丙基纤维素(羟丙基基团的取代度为11重量％，即羟丙基基团的摩尔取代度(ms)为0.26)和0.5重量份硬脂酸镁混合，并用旋转式压片机(由kikusuiseisakusho制造的virgo)以直径8mm、压片压力1t、压片预载荷0.3t、旋转速度20rpm压片得到未包衣片，每片重量为200mg。
将所制备的包衣组合物在以下条件下包衣在100重量份的未包衣片的每个片上，形成相对固体重量为7重量份的包衣膜。包衣时间为38分钟。
设备：通风盘式(pan)包衣机(内径：33cm)
装料量：1kg
进气温度：60℃
排气温度：35℃
进气量：1m3/min
盘旋转速度：24rpm
喷雾速度：15g/min
喷雾气压：150kpa
使用用于日本药典中所述的崩解试验的900ml第一流体(ph1.2)，对20片所得的包衣片进行根据日本药典第十七版所述的崩解试验。结果，没有观察到片失效，例如膜破裂或片膨胀。
随后，使用用于日本药典第十七版中所述的崩解试验的900ml第二流体(ph6.8)，进行根据日本药典的崩解试验。结果证实药物立即被洗脱。
<比较例2>
在螺旋桨式搅拌机中，将100g比较例1中制备的hpmcas在733g乙醇与纯水重量比为8:2的混合溶剂中搅拌溶解60分钟，得到hpmcas浓度为12重量％的包衣组合物。测定包衣组合物在25℃的粘度为7200mpa·s。包衣组合物的粘度过高而不能由管式泵(由eyela制造的smp-21s)来进料。
<比较例3>
比较例2中得到的包衣液由于粘度过高而不能被进料，因此使比较例2中得到的包衣组合物的hpmcas浓度降低，得到的粘度与实施例4得到的包衣组合物的粘度基本相同。然后进行包衣。
在螺旋桨式搅拌机中，将100g比较例1中制备的hpmcas在2400g乙醇与纯水重量比为8:2的混合溶剂中搅拌溶解60分钟，得到hpmcas浓度为4重量％的包衣组合物。测定包衣组合物在25℃的粘度为120mpa·s。该包衣组合物能够由管式泵(由eyela制造的smp-21s)来进料。
将制备的包衣组合物在以下条件下包衣在100重量份实施例4中获得的未包衣片的每个片上，形成相对固体重量为7重量份的包衣膜。包衣时间为117分钟。
设备：通风盘式涂布机(内径：33cm)
装料量：1kg
进气温度：60℃
排气温度：35℃
进气量：1m3/min
盘旋转速度：24rpm
喷雾速度：15gmin
喷雾气压：150kpa
从实施例4和比较例2和3的结果可以看出，实施例1中得到的hpmcas给出的包衣组合物的粘度低于含有比较例1中得到的hpmcas的包衣组合物的粘度，因此前者包衣组合物可以较高的浓度施加，从而缩短包衣时间。