本发明属于有机药物合成领域，尤其涉及一种盐酸曲恩汀的合成方法。
背景技术：
盐酸曲恩汀是一种铜离子螯合剂，作用类似青霉胺，可用以除去体内过量的铜，在临床应用中于对青霉胺不能耐受或用青霉胺复发的肝豆状核变性病患者。关于盐酸曲恩汀的合成工艺已有多篇文献对其进行报道，如US4806519；US4550209；US4766247；CZ197093；RU2186761；CZ197093；JP06065161，但是上述文献报道的方法往往需要高温高压，技术步骤较为复杂，物料流失大，产品产率不高，产品的纯度难以控制等缺陷，或涉及使用了不易处理、对人体有害的化学试剂，不符合绿色化学的科学理念。其代表性合成路线如下；
路线一：
该合成方法合成路线较长，并且过多使用保护基团，对其工业生产不利。
路线二：
这种合成盐酸曲恩汀的方法涉及使用剧毒且易燃物质兰尼镍进行氢化反应，该反应毒性大且易燃易爆。
路线三：
这种方法以2，2-(2,2-(乙烷-1，2-二基-双苄基-双(乙烷-2，1-二基))二异吲哚-1，3-二酮为原料，合成原料比较特殊且昂贵，合成过程中的分子经济性差，依然不适合工业化生产。
技术实现要素：
为了解决了现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种盐酸曲恩汀的合成方法，使用原料易得、操作简便、安全性好、环境友好、产率较高、纯度优良的盐酸曲恩汀的合成方法，以实现工业化生产和满足社会医疗的需求。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是，提供一种盐酸曲恩汀的合成方法，其特征在于：以乙二胺为起始原料，叔丁氧羰基保护反应制得中间体Ⅰ，再以中间体Ⅰ为原料与1,2-二溴乙烷缩合缩合反应制得中间体Ⅱ，最后以中间体Ⅱ为原料去保护合成盐酸曲恩汀；
盐酸曲恩汀的合成路线如下所示：
盐酸曲恩汀的合成路线。
进一步地，所述的盐酸曲恩汀的合成方法的具体步骤如下：
1)中间体Ⅰ的制备
以乙二胺为起始原料，将乙二胺用有机溶剂溶解后在0℃下，加入二碳酸二叔丁酯反应得到中间体Ⅰ，其中：乙二胺和二碳酸二叔丁酯的摩尔比是10:1-1:1；
中间体Ⅰ的化学结构
2)中间体Ⅱ的制备
以中间体Ⅰ为原料，加入1,2-二溴乙烷和碱，缓慢加热至100℃反应36h，反应不使用有机溶剂溶解反应物，反应完成后加入水，萃取、干燥、浓缩后经柱层析得到中间体Ⅱ，其中：中间体Ⅰ与1,2-二溴乙烷的摩尔比为4:1-1:1；
中间体Ⅱ的化学结构
3)盐酸曲恩汀的制备
将中间体Ⅱ用有机溶剂溶解后加入盐酸，充分搅拌后过滤，再将滤饼溶于有机溶剂与水组成的混合溶剂中，滴加过量盐酸，滤饼用水溶解并加入碱中和至中性，再通过甲醇和水重结晶得盐酸曲恩汀，其中：中间体Ⅱ与碱的摩尔比是1:2。
进一步地，所述步骤1)中反应溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃或二氧六环中的一种或其混合物。
进一步地，所述步骤1)中反应溶剂是三氯甲烷。
进一步地，所述步骤2)中碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或吡啶。
进一步地，所述步骤2)中碱是碳酸钾。
进一步地，所述步骤3)中有机溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇中的一种或其混合物。
进一步地，所述步骤3)中有机溶剂为1,4-二氧六环。
进一步地，所述步骤3)中的碱是氢氧化钠。
进一步地，所述步骤1)中乙二胺和二碳酸二叔丁酯的摩尔比是4:1；步骤2)中中间体Ⅰ与1,2-二溴乙烷的摩尔比为2:1。
本发明采用的技术方案与现有技术相比具有如下优点:
1.本发明利用乙二胺为起始原料：原料易得，合成路线短，可大大降低生产成本，具有显著的社会效益和经济效益。
2.本发明避免了高温高压等苛刻条件，技术步骤较为简单，产率较高，纯度比较优良。
3.本发明避免了氰化钾等剧毒物和易燃易爆物的使用，降低了环境污染，安全性良好，且使用该方法操作易于控制，便于操纵。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是一种盐酸曲恩汀的合成方法的1H-NMR图谱(溶剂为D2O)。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
步骤1中间体Ⅰ的制备
各组分的含量为：乙二胺和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为4:1。
制备方法是：在1L圆底烧瓶中，加入(27mL，40mmol)乙二胺和400mL三氯甲烷，冰浴中搅拌0.5h后加入(4.4g，20mmol)Boc2O，反应液室温搅拌16h后用200mL饱和食盐水洗涤3次，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂后得到无色透明液体(中间体Ⅰ)，收率98％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.39(1H,s),3.05(2H,d,J＝4.8Hz),2.64(2H,d,J＝5.2Hz),1.29(9H,s),1.08(2H,s).13C-NMR(400MHz,CDCl3)δ156.2,78.8,43.3,41.7,28.3。
步骤2中间体Ⅱ的制备
各组分的含量为：中间体Ⅰ与1,2-二溴乙烷的摩尔比为2:1。
制备方法是：在50mL圆底烧瓶中，加入1g(6.25mmol)中间体Ⅰ、0.58g(3.12mmol)1,2-二溴乙烷和1.72g(12.48mmol)碳酸钾，然后缓慢加热至100℃反应36h，加入20mL水后用20mL氯仿萃取3次，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后柱层析，得中间体Ⅱ，收率76％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.63(2H,s),3.24(5H,s),2.77(7H,d,J＝8Hz),1.43(18H,s).13C-NMR(400MHz,CDCl3)δ156.2,78.9,48.8,48.2,39.8,28.3。
步骤3盐酸曲恩汀的制备
组分的含量为：中间体Ⅱ与碱的摩尔比是1:2。
制备方法是：在50mL圆底烧瓶中，加入1.64g(4.73mmol)中间体Ⅱ和(10mL)1,4-二氧六环，缓慢加入(0.79mL，9.47mmol)盐酸，充分搅拌后，过滤，滤饼用20mL溶剂(1,4-二氧六环：水＝1:1)溶解，加入4mol/L的盐酸水溶液(5mL)，25℃反应2h后将反应液减压蒸干。将所得固体溶解于5mL水中，精确加入1mol/L的氢氧化钠9.46mL，充分搅拌后减压蒸干溶剂得盐酸曲恩汀和氯化钠混合物，使用甲醇和水重结晶得盐酸曲恩汀纯品0.91g，收率88％。1H-NMR(400MHz,D2O)δ3.40(4H,m),3.32(4H,m),3.24(4H,s).13C-NMR(400MHz,D2O)δ46.1,44.9,37.5。
实施例2：
步骤1中间体Ⅰ的制备
各组分的含量为：乙二胺和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为8:1。
制备方法是：在1L圆底烧瓶中，加入(54mL，80mmol)乙二胺和400mL三氯甲烷，冰浴中搅拌0.3h后加入(2.2g，10mmol)Boc2O，反应液室温搅拌13h后用200mL饱和食盐水洗涤3次，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂后得到无色透明液体(中间体Ⅰ)，收率49％。
步骤2中间体Ⅱ的制备
各组分的含量为：中间体Ⅰ与1,2-二溴乙烷的摩尔比为4:1。
制备方法是：在50mL圆底烧瓶中，加入0.5g(3.12mmol)中间体Ⅰ、0.15g(0.78mmol)1,2-二溴乙烷和1.72g(12.48mmol)碳酸钾，然后缓慢加热至100℃反应30h，加入20mL水后用20mL氯仿萃取3次，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后柱层析，得中间体Ⅱ，收率46％。
步骤3盐酸曲恩汀的制备
组分的含量为：中间体Ⅱ与碱的摩尔比是1:1。
制备方法是：在50mL圆底烧瓶中，加入1.64g(4.73mmol)中间体Ⅱ和(10mL)1,4-二氧六环，缓慢加入(0.79mL，9.47mmol)盐酸，充分搅拌后，过滤，滤饼用20mL溶剂(1,4-二氧六环：水＝1:1)溶解，加入4mol/L的盐酸水溶液5mL，25℃反应2h后将反应液减压蒸干。将所得固体溶解于(5mL)水中，精确加入1mol/L氢氧化钠4.73mL，充分搅拌后减压蒸干溶剂得盐酸曲恩汀和氯化钠混合物，使用甲醇和水重结晶得盐酸曲恩汀纯品0.49g，收率48％。
实施例3
步骤1中间体Ⅰ的制备
各组分的含量为：乙二胺和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1。
制备方法是：在1L圆底烧瓶中，加入(54mL，80mmol)乙二胺和400mL三氯甲烷，冰浴中搅拌0.8h后加入(17.4g，80mmol)Boc2O，反应液室温搅拌20h后用200mL饱和食盐水洗涤3次，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂后得到无色透明液体(中间体Ⅰ)，收率63％。
步骤2中间体Ⅱ的制备
各组分的含量为：中间体Ⅰ与1,2-二溴乙烷的摩尔比为1:1。
制备方法是：在50mL圆底烧瓶中，加入2g(12.5mmol)中间体Ⅰ、0.59g(3.12mmol)1,2-二溴乙烷和1.73g(12.48mmol)碳酸钾，然后缓慢加热至100℃反应40h，加入20mL水后用20mL氯仿萃取3次，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后柱层析，得中间体Ⅱ，收率56％。
步骤3盐酸曲恩汀的制备
组分的含量为：中间体Ⅱ与碱的摩尔比是2:1。
制备方法是：在50mL圆底烧瓶中，加入1.64g(4.73mmol)中间体Ⅱ和(10mL)1,4-二氧六环，缓慢加入(0.79mL，9.47mmol)盐酸，充分搅拌后，过滤，滤饼用20mL溶剂(1,4-二氧六环：水＝1:1)溶解，加入4mol/L的盐酸水溶液5mL，25℃反应2h后将反应液减压蒸干。将所得固体溶解于(5mL)水中，精确加入1mol/L氢氧化钠2.37mL，充分搅拌后减压蒸干溶剂得盐酸曲恩汀和氯化钠混合物，使用甲醇和水重结晶得盐酸曲恩汀纯品0.88g，收率45％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围内。