本发明涉及普瑞巴林及其中间体的合成方法。
背景技术：
普瑞巴林(Pregabalin)，是一种白色或近乎于白色结晶粉末的化学品。化学名称(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，分子式为C8H17NO2，分子量为325.4242。普瑞巴林为抗癫痫药，临床上主要治疗带状疱疹后神经痛。普瑞巴林为γ- 氨基丁酸(GABA)类似物，结构和作用与加巴喷丁相似，具有抗癫痫、镇痛和抗焦虑活性。普瑞巴林的抗癫痫作用机制尚不明确。在实验室研究中，普瑞巴林对各种癫痫模型均有抗惊厥活性；动物模型的活性谱与加巴喷丁的活性谱相似，但普瑞巴林的活性为加巴喷丁的3～10倍。
目前，已经报道的普瑞巴林的主要合成路线如下：
1、文献Bioorg Med Chem Lett 1994,4(6):823；Org Process Res Dev 1997, 1(1):26中记载：
该路线通过手性辅基的引入解决了目标分子的手性问题，缺陷在于需要使用正丁基锂和超低温，氨基是通过叠氮化物还原得到，存在很大的安全隐患，而且路线较长不利于产业化。
2、专利WO 2011124934(Priority date:2010-04-08)，WO 1996040617 (Priority date:1995-06-07)中记载：
该路线中用到氰化钾剧毒品，而且是在最后一步手性拆分，大大降低产率，照成大量原材料浪费增加无谓的排放收率低、污染环境、不利于工业化生产等缺陷。
3、专利WO 2008062460(Priority date:2006-10-06)中记载：
该路线通过手性拆分解决了目标分子中的手性，需要采用剧毒品氰化钠，合成路线偏长。因此该路线也存在原料成本高、步骤繁琐、副产物多且分离困难、后处理复杂、收率低、污染环境、不利于工业化生产等缺陷。
4、专利WO 2014072785(Priority date:2012-11-07)中记载：
该路线要用微生物酶拆分，照成生产体系巨大，因此该路线存在原料成本高、步骤繁琐、操作条件苛刻、对设备要求较高、存在安全隐患、后处理复杂、收率低、不利于工业化生产等缺陷。
上述各条路线，在原料或者工艺方面都存在很大的不足，给普瑞巴林的工业化生产带来一定的困难。
因此，发展出成本低、步骤简单、操作安全、副产物少、后处理简单、中间产物和终产物均易于纯化、总收率较高、纯度也较高、易于实现工业化生产的普瑞巴林的制备方法是本领域亟待解决的问题。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中普瑞巴林的制备方法存在成本高、步骤繁琐、操作条件苛刻、对设备要求较高、存在安全隐患、副产物多且分离困难、后处理复杂、收率低、污染环境、不利于工业化生产等缺陷，而提供了普瑞巴林及其中间体的合成方法。本发明的普瑞巴林的合成方法成本低、步骤简单、操作安全、副产物少、后处理简单、中间产物和终产物均易于纯化、总收率较高、纯度也较高、易于实现工业化生产。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种化合物4的合成方法，其包括如下步骤：有机惰性溶剂中，在手性配体的作用下，将化合物3与硝基甲烷进行如下所示的加成反应得到化合物4即可；
所述的手性配体为和/或其中，R为 TMS(三甲基硅基)和/或TBS(叔丁基二甲基硅基)。
所述的有机惰性溶剂可为本领域进行此类反应的常规有机惰性溶剂，只要不参与所述的加成反应即可；例如为醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂、卤代烃类溶剂、酮类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；例如为醇类溶剂，再例如，甲醇。
所述的有机惰性溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，例如其与所述化合物3的体积质量比为0.3mL/g～67mL/g，例如为2.4mL/g～40mL/g，再例如为4mL/g～30mL/g。
所述的手性配体的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，例如其与所述化合物3的摩尔比值为0.01～0.5，再例如为0.07～0.15。
所述的硝基甲烷的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，例如其与所述化合物3的摩尔比值为1～10，再例如为1～3。
优选地，所述化合物4的合成方法包括下列步骤：0℃至-50℃下，向所述的化合物3、所述的手性配体和所述有机惰性溶剂的混合溶液中，加入硝基甲烷，进行所述的加成反应制得化合物4。
其中，所述的硝基甲烷的加入方式优选为通过硝基甲烷与所述的有机惰性溶剂的混合溶液加入。
所述的加成反应的温度优选为室温，所述室温是指10～30℃。所述的加成反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或 NMR，较佳地为TLC)进行监控，一般以化合物3消失时作为反应终点，所述的缩合反应的时间较佳地为3～100小时，更佳地为6～72小时。
所述加成反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，除去大部分溶剂，加入弱碱溶液(例如：饱和NaHCO3溶液)，萃取，洗涤，浓缩。
其中，所述的萃取较佳地为添加水或酯类溶剂进行萃取。
所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。
其中，所述的洗涤较佳地为水洗两次和饱和食盐水洗一次。
其中，所述的浓缩较佳地为减压蒸馏。
所述的化合物4的合成方法，还可包括如下步骤：溶剂中，在催化剂的作用下，将化合物1和化合物2进行如下所示的反应得到所述化合物3，即可；
所述的化合物3的合成方法中，所述的催化剂可选自无水氯化铝，无水氯化锌、三氟化硼乙醚和无水氯化铁中的一种或多种，优选为三氟化硼乙醚。
所述的化合物3的合成方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醚类溶剂、卤代烃类溶剂、和芳香烃类溶剂中的一种或多种，更优选为醚类溶剂。
所述的醚类溶剂优选为甲醚、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和正丁醚的一种或多种，优选四氢呋喃。
所述化合物3的合成方法中，较佳地，包含以下步骤：将所述化合物1 和所述化合物2加入到所述催化剂和所述溶剂形成的溶液中，进行所述反应，即可；更加地，所述加入的方式为滴加；所述滴加的速度可通过反应温度监测，所述反应温度不超过60℃为宜。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述化合物1的体积质量比较佳地为 0.5mL/g～140mL/g，更佳地为0.5mL/g～28mL/g；最佳地为0.5mL/g～2mL/g。
所述的催化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述化合物1的摩尔比为0.001～10，更优选为0.001～1；最优选为0.001～0.1，例如，0.00875。
所述的化合物3的合成方法中，所述的化合物2的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1的摩尔比值为1～10，更优选为2～4，例如，0.5。
所述的化合物3的合成方法中，所述的反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选0℃～60℃；最优选为0℃～30℃。
所述的化合物3的合成方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为TLC)进行监控，一般以化合物2消失时作为反应终点，所述的反应的时间较佳地为0～20小时；更佳地为0～12小时。
所述的化合物3的合成方法中，还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，有机溶剂稀释，水洗，浓缩得到化合物3。
本发明还提供了一种化合物5的合成方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱和氧化剂的作用下，将按前述方法制得的化合物4进行氧化反应，得到化合物5即可；
所述的氧化反应中，所述的溶剂优选为有机溶剂和/或水，更优选为有机溶剂和水的混合溶剂。当所述的溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂时，所述有机溶剂与水的质量比优选为1～2，更优选为1.4～1.8。
所述的有机溶剂优选为有机酸类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种，更佳地为醇类溶剂和/或腈类溶剂。所述的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、丙醇和丁醇的一种或多种，更优选甲醇。所述的腈类溶剂优选为乙腈、丙腈和丁腈的一种或多种，更优选乙腈。
所述的溶剂用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述化合物4的体积质量比为0.5mL/g～140mL/g，更优选为4mL/g～28mL/g；最优选为5mL/g～20mL/g。
所述的氧化反应中，所述的碱优选为无机碱；所述的无机碱优选为磷酸二氢钾。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物4的摩尔比值为1～10，更优选为3～4。
所述的氧化反应中，所述的氧化剂优选为高锰酸盐类重铬酸盐类，过硫酸盐类，氯酸盐类，高氯酸盐类，过氧化氢，氧气和空气中的一种或多种，更优选为亚氯酸钠和/或亚氯酸钾；所述的氧化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物4的摩尔比值为1～10，更优选为1.45～10，进一步优选2.9～5.3。
所述的氧化反应中，所述的反应的温度可为常压下0℃至溶剂回流温度，较佳地为0℃～100℃，更佳地为0℃～50℃；最佳地为0℃～30℃。
所述的氧化反应中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为TLC)进行监控，一般化合物4消失时作为反应终点，所述的开环反应的时间较佳地为10～20小时；更佳地为15～18小时。
所述的氧化反应中，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，优选包括以下步骤：萃取、有机相洗涤、浓缩，即可。所述的萃取在进行前还进行加酸的步骤。所述的酸较佳地为盐酸；更佳地为3M～4M盐酸。所述的酸的用量较佳地为所述的碱的摩尔量的0.9倍～3倍。所述的萃取较佳地为添加水或酯类溶剂进行萃取。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述的洗涤较佳地为水洗两次、饱和食盐水洗一次。所述的浓缩较佳地为减压蒸馏。
本发明还提供了一种普瑞巴林的合成方法，其包括下述步骤：溶剂中，在催化剂和氢源的作用下，将如前所述制得的化合物5进行如下所示的还原反应，得到化合物6，即可；
所述的还原反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为C1～C4的醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂和卤代烷烃类溶剂中的一种或多种，更优选为酯类溶剂；所述的C1～C4的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种；所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯和/或乙酸正丁酯；所述的酮类溶剂较佳地为丙酮；所述的芳香烃类溶剂较佳地为甲苯；所述的醚类溶剂较佳地为二氧六环；所述的卤代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述化合物5的体积质量比较佳地为1～ 200mL/g。
所述的还原反应中，所述的催化剂较佳地为钯碳(Pd-C)和/或铂碳(Pt-C)，更佳地为钯碳(Pd-C)。
所述的钯碳中钯的质量分数较佳地为0.1％～30％，更佳地为1％～10％。所述的铂碳中铂的质量分数较佳地为0.1％～20％，更佳地为1％～10％。
所述的催化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物5的摩尔比值为0.005～0.5，更优选为0.01～0.2。
所述的还原反应中，所述的氢源较佳地为氢气、水合肼、甲酸铵、甲酸和三乙胺甲酸共沸物中的一种或多种，更佳地为氢气。当所述的氢源为氢气时，所述的反应的压力较佳地为1～50atm，更佳地为1～5atm。
所述还原反应中，所述的还原反应的温度较佳地为0～100℃，更佳地为10～60℃。
所述还原反应中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为TLC)进行监控，一般以化合物5消失时作为反应终点，所述的还原反应的时间较佳地为1～96小时；更佳地为1～20小时。
所述还原反应中，在所述的还原反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，优选包括如下步骤：将反应液过滤、洗涤、浓缩，即可。较佳地，所述洗涤用醇类溶剂进行。所述醇类溶剂较佳地为甲醇。较佳地，所述浓缩为减压浓缩。较佳地，所述后处理还包括重结晶的步骤。较佳地，所述重结晶的溶剂为醇类溶剂或烷烃类溶剂。所述醇类溶剂较佳地为异丙醇。所述烷烃类溶剂较佳地为正庚烷。
本发明还提供了一种化合物3的合成方法，其包含以下步骤：溶剂中，在催化剂的作用下，将化合物1和化合物2进行如下所示的反应得到所述化合物3，即可；
所述的催化剂选自无水氯化铝，无水氯化锌、三氟化硼乙醚和无水氯化铁中的一种或多种，优选为三氟化硼乙醚。
所述的化合物3的合成方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醚类溶剂、卤代烃类溶剂、和芳香烃类溶剂中的一种或多种，更优选为醚类溶剂。
所述的醚类溶剂优选为甲醚、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和正丁醚的一种或多种，优选四氢呋喃。
所述化合物3的合成方法中，较佳地，包含以下步骤：将所述化合物1 和所述化合物2加入到所述催化剂和所述溶剂形成的溶液中，进行所述反应，即可；更加地，所述加入的方式为滴加；所述滴加的速度可通过反应温度监测，所述反应温度不超过60℃为宜。
所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述化合物1的体积质量比较佳地为0.5mL/g～140mL/g，更佳地为 0.5mL/g～28mL/g；最佳地为0.5mL/g～2mL/g。
所述的催化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述化合物1的摩尔比为0.001～10，更优选为0.001～1；最优选为0.001～0.1，例如，0.00875。
所述的化合物3的合成方法中，所述的化合物2的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1的摩尔比值为1～10，更优选为2～4，例如，0.5。
所述的化合物3的合成方法中，所述的反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选0℃～60℃；最优选为0℃～30℃。
所述的化合物3的合成方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为TLC)进行监控，一般以化合物2消失时作为反应终点，所述的反应的时间较佳地为0～20小时；更佳地为0～12小时。
所述的化合物3的合成方法中，还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，有机溶剂稀释，水洗，浓缩得到化合物3。
本发明还提供了一种化合物5的合成方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱和氧化剂的作用下，将化合物4进行氧化反应，得到化合物5即可；
所述的氧化剂与所述化合物4的摩尔比值为1～10，更优选为1.45～10，进一步优选2.9～5.3。
所述的氧化反应中，所述的溶剂优选为有机溶剂和/或水，更优选为有机溶剂和水的混合溶剂。当所述的溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂时，所述有机溶剂与水的质量比优选为1～2，更优选为1.4～1.8。
所述的有机溶剂优选为有机酸类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种，更佳地为醇类溶剂和/或腈类溶剂。所述的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、丙醇和丁醇的一种或多种，更优选甲醇。所述的腈类溶剂优选为乙腈、丙腈和丁腈的一种或多种，更优选乙腈。
所述的溶剂用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述化合物4的体积质量比为0.5mL/g～140mL/g，更优选为4mL/g～28mL/g；最优选为5mL/g～20mL/g。
所述的氧化反应中，所述的碱优选为无机碱；所述的无机碱优选为磷酸二氢钾。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物4的摩尔比值为1～10，更优选为3～4。
所述的氧化反应中，所述的氧化剂优选为高锰酸盐类重铬酸盐类，过硫酸盐类，氯酸盐类，高氯酸盐类，过氧化氢，氧气和空气中的一种或多种，更优选为亚氯酸钠和/或亚氯酸钾。
所述的氧化反应中，所述的反应的温度可为常压下0℃至溶剂回流温度，较佳地为0℃～100℃，更佳地为0℃～50℃；最佳地为0℃～30℃。
所述的氧化反应中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为TLC)进行监控，一般化合物4消失时作为反应终点，所述的开环反应的时间较佳地为10～20小时；更佳地为15～18小时。
所述的氧化反应中，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，优选包括以下步骤：萃取、有机相洗涤、浓缩，即可。所述的萃取在进行前还进行加酸的步骤。所述的酸较佳地为盐酸；更佳地为3M～4M盐酸。所述的酸的用量较佳地为所述的碱的摩尔量的0.9倍～3倍。所述的萃取较佳地为添加水或酯类溶剂进行萃取。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述的洗涤较佳地为水洗两次、饱和食盐水洗一次。所述的浓缩较佳地为减压蒸馏。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，如未限定操作温度，均在室温下进行。所述的室温为0℃～35℃，优选20℃～30℃。
本发明的积极进步效果在于：成本低、步骤简单、操作安全、副产物少、后处理简单、中间产物和终产物均易于纯化、总收率较高、纯度也较高、易于实现工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，室温均指温度为10℃～30℃。
实施例1
实施例1a
1克三氟化硼乙醚溶于40mL四氢呋喃中，10～20℃滴加40克乙烯基正丁醚和69克异戊醛的混合溶液，室温搅拌过夜。加入3N HCl 150mL 75～80℃搅拌3小时，冷至室温，有机相100mL水洗三次，饱和氯化钠30mL洗一次，有机相减压蒸馏的化合物3 20克，收率44.8％，纯度95％。
1H-NMR(400Hz CDCl3)9.34(1H,s),6.68(1H,m),5.93(1H,dd,J＝8), 2.07(2H,t,J＝7.2),1.67(1H,m),0.79(6H,d,J＝6.4)MS m/z:112(M+H)+.
实施例1b
1克三氟化硼乙醚溶于40mL四氢呋喃中，10～20℃滴加40克乙烯基正丁醚和103.5克异戊醛的混合溶液，室温搅拌过夜。加入3N HCl 150mL 75～80℃搅拌3小时，冷至室温，有机相100mL水洗三次，饱和氯化钠30mL洗一次，有机相减压蒸馏的化合物3 22克，收率49.1％，纯度95％。
实施例1c
1克三氟化硼乙醚溶于40mL四氢呋喃中，30～40℃滴加40克乙烯基正丁醚和69克异戊醛的混合溶液，室温搅拌过夜。加入3N HCl 150mL 75～80℃搅拌3小时，冷至室温，有机相100mL水洗三次，饱和氯化钠30mL洗一次，有机相减压蒸馏的化合物3 20克，收率44.8％，纯度95％。
实施例1d
1克三氟化硼乙醚溶于40mL乙醚中，10～20℃滴加40克乙烯基正丁醚和69克异戊醛的混合溶液，室温搅拌过夜。加入3N HCl 150mL 75～80℃搅拌3小时，冷至室温，有机相100mL水洗三次，饱和氯化钠30mL洗一次，有机相减压蒸馏的化合物3 21克，收率46.9％，纯度95％。
实施例1e
10克三氟化硼乙醚溶于40mL四氢呋喃中，10～20℃滴加40克乙烯基正丁醚和69克异戊醛的混合溶液，室温搅拌过夜。加入3N HCl 150mL 75～80℃搅拌3小时，冷至室温，有机相100mL水洗三次，饱和氯化钠30mL洗一次，有机相减压蒸馏的化合物3 18克，收率40.2％，纯度90％。
实施例1f
1克三氯化铝于40mL四氢呋喃中，10～20℃滴加40克乙烯基正丁醚和 69克异戊醛的混合溶液，室温搅拌过夜。加入3N HCl 150mL 75～80℃搅拌3 小时，冷至室温，有机相100mL水洗三次，饱和氯化钠30mL洗一次，有机相减压蒸馏的化合物3 6克，收率13％,纯度80％。
实施例2a
取实施例1中制备得到的14克化合物3，4克化合物7溶于220mL甲醇中，冷至-10℃滴加22.8克硝基甲烷和30mL甲醇的溶液，室温搅拌三天。蒸去甲醇，加入碳酸氢钠水液，乙酸乙酯，有机相水洗两次浓干，得到化合物4粗品25克纯度80％，ee％＝98％不需纯化进行下步反应。
化合物4的核磁和质谱数据：
1H-NMR(400Hz CDCl3)9.77(1H,s),4.44(2H,d,J＝5.6),2.77(1H,m), 2.6(2H,m),1.63(1H,m),1.28(2H,m),0.89(6H,t,J＝6.4)MS m/z: 173(M+H)+.
实施例2b
取实施例1中制备得到的14克化合物3，4克化合物8溶于220mL甲醇中，冷至-10℃滴加22.8克硝基甲烷和30mL甲醇的溶液，室温搅拌三天。蒸去甲醇，加入碳酸氢钠水液，乙酸乙酯，有机相水洗两次浓干，得到化合物4 粗品26克纯度78％，ee％＝97％不需纯化进行下步反应。
实施例2c
取实施例1中制备得到的14克化合物3，4克化合物9溶于220mL甲醇中，冷至-10℃滴加22.8克硝基甲烷和30mL甲醇的溶液，室温搅拌三天。蒸去甲醇，加入碳酸氢钠水液，乙酸乙酯，有机相水洗两次浓干，得到化合物4 粗品28克纯度72％，ee％＝95％不需纯化进行下步反应
实施例2d
取实施例1中制备得到的14克化合物3，4克化合物10溶于220mL甲醇中，冷至-10℃滴加22.8克硝基甲烷和30mL甲醇的溶液，室温搅拌三天。蒸去甲醇，加入碳酸氢钠水液，乙酸乙酯，有机相水洗两次浓干，得到化合物4 粗品28克纯度73％，ee％＝94％不需纯化进行下步反应
实施例2e
取实施例1中制备得到的14克化合物3，4克化合物8溶于220mL甲醇中，冷至0℃滴加22.8克硝基甲烷和30mL甲醇的溶液，室温搅拌三天。蒸去甲醇，加入碳酸氢钠水液，乙酸乙酯，有机相水洗两次浓干，得到化合物4粗品26克纯度78％，ee％＝94％不需纯化进行下步反应
实施例2f
取实施例1中制备得到的14克化合物3，4克化合物8溶于220mL甲醇中，冷至-40℃滴加22.8克硝基甲烷和30mL甲醇的溶液，室温搅拌三天。蒸去甲醇，加入碳酸氢钠水液，乙酸乙酯，有机相水洗两次浓干，得到化合物4 粗品26克纯度76％，ee％＝97％不需纯化进行下步反应
实施例3a
取实施例2中制备得到的25克化合物4粗品，120mL甲醇，120mL乙腈，120mL水混合，搅拌冷却至0℃，加入45克磷酸二氢钾，28克亚氯酸钠，20mL 30％双氧水，室温搅拌过夜。小于15℃，3N HCl调pH＝2，加入 250mL水，250mL乙酸乙酯，有机相水洗两次，加入亚硫酸钠溶液洗至无氧化性，有机相用300mL饱和亚硫酸氢钠水液搅拌半小时，分出水相，用稀盐酸调pH＝3，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，浓缩的化合物5 17克，收率78％，纯度98％，不需纯化用于下步反应。
化合物5的核磁和质谱数据：
1H-NMR(400Hz CDCl3)4.48(2H,m),2.68(1H,m),2.5(2H,d,J＝6.4), 1.65(1H,m),1.28(2H,m),0.93(6H,t,J＝6.8)MS m/z:189(M+H)+.
实施例3b
取实施例2中制备得到的25克化合物4粗品，120mL甲醇，120mL乙腈，120mL水混合，搅拌冷却至0℃，加入45克磷酸二氢钾，14克亚氯酸钠，20mL 30％双氧水，室温搅拌过夜。小于15℃，3N HCl调pH＝2，加入 250mL水，250mL乙酸乙酯，有机相水洗两次，加入亚硫酸钠溶液洗至无氧化性，有机相用300mL饱和亚硫酸氢钠水液搅拌半小时，分出水相，用稀盐酸调pH＝3，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，浓缩的化合物5 7克，收率32％，纯度97％
实施例3c
取实施例2中制备得到的25克化合物4粗品，120mL甲醇，120mL乙腈，120mL水混合，搅拌冷却至0℃，加入45克磷酸二氢钾，52.3克亚氯酸钠，20mL 30％双氧水，室温搅拌过夜。小于15℃，3N HCl调pH＝2，加入250mL水，250mL乙酸乙酯，有机相水洗两次，加入亚硫酸钠溶液洗至无氧化性，有机相用300mL饱和亚硫酸氢钠水液搅拌半小时，分出水相，用稀盐酸调pH＝3，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，浓缩的化合物5 17克，收率78％，纯度98％
实施例4a
取实施例3a制备得到的2克化合物5，0.5克10％钯碳，20mL甲醇混合，常温常压氢化过夜，过滤，甲醇洗，滤液浓干，加入异丙醇重结晶的白色固体化合物6 1.3克，收率77％，ee％＝99.5％纯度99％。
化合物6的核磁和质谱数据：
1H-NMR(400Hz D2O)2.58(2H,m),2.17(2H,m),2.04(1H,m),1.52(1H, m),1.09(2H,t,J＝7.2),0.76(6H,t,J＝6.4)MS m/z:159(M+H)+.
实施例4b
取实施例3a制备得到的2克化合物5，0.5克10％钯碳，20mL乙醇混合，常温常压氢化过夜，过滤，甲醇洗，滤液浓干，加入异丙醇重结晶的白色固体化合物6 1克，收率，59％，ee％＝99.7％纯度99.1％。