本发明涉及具有优异的抗菌作用的新型的吡啶酮羧酸衍生物或其盐。
背景技术：
在以吡啶酮羧酸为基本骨架的化合物之中，已知有大量具有优异的抗菌力和广的抗菌谱从而作为合成抗菌剂有用的化合物。其中，诺氟沙星(专利文献1)、依诺沙星(专利文献2)、氧氟沙星(专利文献3)、环丙沙星(专利文献4)、托氟沙星(专利文献5)等作为感染症治疗剂在临床中广泛使用。这些均称为新型喹诺酮系抗菌剂，用作呼吸器系统、消化器系统或尿路系统感染症等大多数感染症的治疗药。
但是，近年来大量报道了对这些喹诺酮系抗菌剂存在耐性菌，在临床上也成为问题(非专利文献1～2)。其中，对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌的耐性菌存在增加的趋势(非专利文献3～4)。
另外，由于喹诺酮系抗菌剂的给药，扰乱肠内菌群，结果，喹诺酮耐性难辨梭状芽孢杆菌成为原因的抗菌剂相关腹泻成为问题(非专利文献5～6)。
作为各种细菌对这种对喹诺酮系抗菌剂的药剂耐性化的机制，报道了通过由于作为靶标分子的ii型拓扑异构酶(dna旋转酶)的突变引起亲和性的降低或利用药剂释放泵将药剂向菌体外运出，使药剂的作用降低(非专利文献7)。因此，期望开发出对于dna旋转酶的突变有效的衍生物、不易受药剂释放泵的影响的药剂(非专利文献8)。
在这样的状况下，本发明的发明人发现了在吡啶酮羧酸的1位导入5－氨基－2,4－二氟苯基、在7位导入3－氨基氮杂环丁烷环的新型的衍生物(专利文献6)。
但是，对于该衍生物也确认到对其显示耐性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌，存在无法得到充分的效果的问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特公昭55－34144号公报
专利文献2：日本特公昭57－10109号公报
专利文献3：日本特公昭61－11955号公报
专利文献4：日本特公昭63－52510号公报
专利文献5：日本特公昭63－62510号公报
专利文献6：国际公开第96/23775号
非专利文献
非专利文献1：综合临床44：1595～1599,1995
非专利文献2：日本化学疗法学会杂志43：547～549,1995
非专利文献3：jpn.j.antibiot.52:75～92,1999
非专利文献4：化学疗法的领域7：95～101,1991
非专利文献5：modernmedia56(10)：223～241,2010
非专利文献6：am.j.infect.control2007,35,237-253.
非专利文献7：日本化学疗法学会杂志51(3)：132～136,2003
非专利文献8：日本化学疗法学会杂志52(7)：355～360,2004
技术实现要素：
发明要解决的技术问题
本发明涉及提供一种对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、难辨梭状芽孢杆菌等的细菌也具有优异的效果的新型的吡啶酮羧酸衍生物或其盐。
用于解决技术问题的技术方案
本发明的发明人鉴于这样的实情，为了得到临床上可以作为优异的合成抗菌剂的化合物进行了深入研究，结果发现，下式(1)所示的化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、难辨梭状芽孢杆菌等的细菌具有优异的抗菌活性，并且对绿脓杆菌不易受药剂释放泵的影响，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下的1)～13)。
1)一种下述式(1)所示的吡啶酮羧酸衍生物或其盐：
〔式中，r1表示氢原子、卤素原子、低级烷基或氨基，r2表示基－nh－r6(其中，r6表示氢原子、低级烷基、氨基低级烷基、羟基低级烷基、二甲基氨基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、吗啉代低级烷基、或可以具有取代基的芳烷基。)、基－o－r7(其中，r7表示氢原子、低级烷基、可以具有取代基的氮杂环丁烷－3－基、或可以具有取代基的吡咯烷－3－基。)、或基－(ch2)m－r8(其中，r8为氨基、低级烷基氨基、环状氨基、羟基、或低级烷氧基，m表示1～4的整数。)或下式(2)所示的环状氨基：
(式中，y表示nh或c－r9ar9b(其中，r9a和r9b分别独立，表示氢原子、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、n－甲基－n－(5－甲基－2－氧代－1,3－间二氧杂环戊烯－4－基)甲基氨基、羟基低级烷基氨基、低级烷基肼基、四氢吡喃－4－基氨基、吡唑－1－基、二甲基氨基低级烷基或羟基，r9a和r9b可以与邻接的碳原子一起形成含氮饱和杂环。)，n和p表示1或2的整数。)
r3表示氢原子、卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，r4表示氢原子或羧基保护基，r5表示氢原子或羟基保护基。〕
2)如1)的吡啶酮羧酸衍生物或其盐，其中，r1、r3、r6或r7所示的低级烷基为c1-4烷基。
3)如1)或2)的吡啶酮羧酸衍生物或其盐，其中，r3所示的低级烷氧基为c1-4烷氧基。
4)如1)～3)中任一项的吡啶酮羧酸衍生物或其盐，其中，r3所示的卤素原子为氟原子、氯原子或溴原子。
5)如1)～4)中任一项的吡啶酮羧酸衍生物或其盐，其中，r1为氢原子、甲基、溴原子或氨基，r2为式(2)所示的环状氨基。
6)如5)的吡啶酮羧酸衍生物或其盐，其中，在式(2)中，y为c－r9ar9b，n和p为1。
7)如6)的吡啶酮羧酸衍生物或其盐，其中，在c－r9ar9b中，r9a为氢原子，r9b为c1-4烷基氨基。
8)如1)～7)中任一项的吡啶酮羧酸衍生物或其盐，其中，r4为氢原子或在生物体内容易脱离的保护基，r5为氢原子或在生物体内容易脱离的保护基。
9)以1)～8)中任一项的吡啶酮羧酸衍生物或其盐为有效成分的抗菌剂。
10)含有1)～8)中任一项的吡啶酮羧酸衍生物或其盐和制药上可以接受的载体的抗菌剂组合物。
11)1)～8)中任一项的吡啶酮羧酸衍生物或其盐用于制造抗菌剂的使用。
12)用于预防或治疗感染症的1)～8)中任一项的吡啶酮羧酸衍生物或其盐。
13)一种感染症的处置方法，其特征在于，投予1)～8)中任一项的吡啶酮羧酸衍生物或其盐。
发明的效果
本发明的吡啶酮羧酸衍生物或其盐对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、难辨梭状芽孢杆菌等的细菌具有优异的抗菌作用，并且对绿脓杆菌不易受药剂释放泵的影响。因此，对包含该细菌的感染症的治疗能够广泛地应用。
具体实施方式
在本说明书中，“低级”这样的用语是指带有该用语的基团的烃部分的碳原子数为1～7个(省略为“c1-7”)，烃部分可以为直链或支链的任一种。
另外，“可以具有取代基的”是指作为对象的基团的氢原子可以被取代为其它基团，该取代基的个数可以为1个或1个以上，具有2个以上取代基时，该取代基可以相同或不同。
以下，对式(1)中使用的符号进行说明。
作为r1所示的“卤素原子”，可以列举溴原子、氯原子、氟原子或碘，优选为溴原子。
作为r1所示的“低级烷基”，例如优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等的c1-4烷基，更优选为c1-3烷基，进一步优选为甲基。
在r2所示的基－nh－r6中，作为r6所示的“低级烷基”，优选为c1-4烷基，更优选为c1-3烷基，进一步优选为甲基、乙基。
作为r6所示的“氨基低级烷基”，优选列举2－氨基乙基、3－氨基丙基等的氨基c1-3烷基。
作为r6所示的“羟基低级烷基”，优选列举2－羟基乙基、1－羟基异丙基、2－羟基－2－甲基丙基等的羟基c1-4烷基。
作为r6所示的“二甲基氨基低级烷基”，优选列举3－二甲基氨基丙基、2－二甲基氨基乙基等的二甲基氨基c1-4烷基。
作为r6所示的“低级烷氧基低级烷基”，优选列举甲氧基乙基、3－甲氧基丙基等的c1-3烷氧基c1-4烷基。
作为r6所示的“吗啉代低级烷基”，优选列举2－吗啉代乙基、3－吗啉代丙基等的吗啉代c1-4烷基。
作为r6所示的“可以具有取代基的芳烷基”中的“芳烷基”，可以列举c7-14芳烷基，优选为苄基、苯乙基、二苯甲基等的c6-12芳基－c1-2烷基。另外，作为具有取代基的芳烷基，可以列举芳基部分被1～3个甲氧基、羟基、氨基、羧基等取代的芳烷基，优选列举2,4－二甲氧基苄基。
作为更合适的r6，可以列举c1-4烷基，更优选列举甲基、乙基。
在r2所示的基－o－r7中，作为r7所示的“低级烷基”，优选为c1-4烷基，更优选为c1-3烷基，更优选为甲基、乙基。
作为r7所示的“可以具有取代基的氮杂环丁烷－3－基”和“可以具有取代基的吡咯烷－3－基”中的取代基，例如可列举c1-3烷基等。
作为该取代基，例如优选列举氮杂环丁烷－3－基、1－甲基氮杂环丁烷－3－基、吡咯烷－3－基、1－甲基吡咯烷－3－基。
在r2所示的基－(ch2)m－r8中，作为r8所示的“低级烷基氨基”，例如可以列举c1-4烷基氨基，其中，优选列举c1-3烷基氨基，更优选列举乙基氨基、甲基氨基等。
作为r8所示的“环状氨基”，例如可以列举氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基等的4～6元的饱和环状氨基，优选为氮杂环丁基。
作为r8所示的“低级烷氧基”，优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的c1-4烷氧基，更优选为c1-3烷氧基，进一步优选为甲氧基。
作为更合适的r8，可以列举氨基、甲基氨基、氮杂环丁基、羟基等，更优选列举氨基，合适的m为1～2。
在式(2)所示的环状氨基中，作为y为c－r9ar9b时的r9a和r9b所示的“低级烷基”，例如可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等c1-4烷基，其中优选列举c1-3烷基，更优选列举甲基。
作为r9a和r9b所示的“低级烷基氨基”，例如可以列举甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等的c1-4烷基氨基，其中优选列举c1-3烷基氨基，更优选列举甲基氨基、乙基氨基。
作为r9a和r9b所示的“羟基低级烷基氨基”，例如可以列举羟基c1-4烷基氨基，其中优选列举羟基c1-3烷基氨基，更优选列举2－羟基乙基氨基、1－羟基异丙基氨基等。
作为r9a和r9b所示的“二甲基氨基低级烷基”，优选列举二甲基氨基甲基、3－二甲基氨基丙基、2－二甲基氨基乙基等的二甲基氨基c1-4烷基。
作为r9a和r9b所示的“低级烷基肼基”，例如可以列举甲基肼基、乙基肼基、丙基肼基、异丙基肼基等的c1-3烷基肼基，其中，更优选列举2－甲基肼基、2－乙基肼基。
作为r9a和r9b与邻接的碳原子一起形成的含氮饱和杂环，优选列举至少含有1个氮原子的3～6元的含氮饱和杂环，优选列举氮杂环丁烷等。
作为式(2)所示的环状氨基，优选列举3－氨基氮杂环丁烷－1－基、3－羟基氮杂环丁烷－1－基、3－c1-4烷基氨基氮杂环丁烷－1－基(例如，3－甲基氨基氮杂环丁烷－1－基、3－乙基氨基氮杂环丁烷－1－基、3－异丙基氨基氮杂环丁烷－1－基等)、3－(四氢吡喃－4－基)氨基氮杂环丁烷－1－基、3－氨基－3－甲基氮杂环丁烷－1－基、3－(n－c1-4烷基－n－(5－甲基－2－氧代－1,3－间二氧杂环戊烯－4－基)甲基氨基)氮杂环丁烷－1－基(例如，3－(n－甲基－n－(5－甲基－2－氧代－1,3－间二氧杂环戊烯－4－基)甲基氨基)氮杂环丁烷－1－基、3－(n－乙基－n－(5－甲基－2－氧代－1,3－间二氧杂环戊烯－4－基)甲基氨基)氮杂环丁烷－1－基等)、3－(吡唑－1－基)氮杂环丁烷－1－基、2－甲基肼基氮杂环丁烷－1－基、2,6－二氮杂螺[3.3]－庚烷－2－基、1,6－二氮杂螺[3.3]－庚烷－6－基、3－氨基吡咯烷－1－基、哌嗪基等。更优选为3－c1-4烷基氨基氮杂环丁烷－1－基，进一步优选为3－甲基氨基氮杂环丁烷－1－基、3－乙基氨基氮杂环丁烷－1－基。
作为r3所示的“卤素原子”，可以列举溴原子、氯原子、氟原子或碘，优选为溴原子、氯原子。
作为r3所示的“低级烷基”，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等c1-4烷基，更优选c1-3烷基，进一步优选甲基。
作为r3所示的“低级烷氧基”，优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的c1-4烷氧基，更优选为c1-3烷氧基，进一步优选为甲氧基。
作为更合适的r3，可以列举氯原子、溴原子、甲基。
式中r4所示的羧基保护基是指羧酸酯的酯残基，可以列举比较容易裂解而产生对应的游离羧基的任意基团。具体而言，可以列举：甲基、乙基、正丙基、2－丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等c1-7烷基；乙烯基、烯丙基、1－丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基等c2-7烯基；苄基等的芳烷基；苯基、萘基等的芳基等通过水解、接触还原等的缓和的条件处理而脱离的基团、或乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基等的c2-7烷酰氧基c1-4低级烷基；甲氧基羰基氧甲基(methoxycarbonyloxymethyl)、1－乙氧基羰基氧乙基等的c1-4烷氧基羰基氧c1-4烷基；甲氧基甲基等的c1-4烷氧基甲基；酞基(phthalidyl)等内酯基；1－二甲基氨基乙基等的二c1-4烷基氨基c1-4烷基；(5－甲基－2－氧代－1,3－间二氧杂环戊烯－4－基)甲基等在生物体内容易脱离的基团等。
此外，优选r4为氢原子。
作为式中r5所示的羟基保护基，可以列举比较容易裂解而产生对应的游离羟基的任意基团。具体而言，可以列举：甲酰基、乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、2－丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基等的c1-8烷酰基；苯甲酰基、萘甲酰基等的芳香族羰基；苄基羰基、萘甲基羰基等的芳香族甲基羰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、2－丙氧基羰基、正丁氧基羰基等的c1-7烷氧基羰基；甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基等的c1-4低级烷氧基甲基，以及乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基等的c1-7烷基羰基氧甲基；磷酸基、磷酸低级烷基酯基、硫酸基、硝酸基、磷酸氧代甲基、c1-4烷基磷酸氧代甲基等的在生物体内容易脱离的基团等。
此外，优选r5为氢原子。
以上所示的化合物之中，更优选如下的化合物：r1为氢原子、卤素原子(优选为溴原子)或c1-4烷基(优选为甲基)，r2为式(2)所示的环状氨基(优选y为c－r9ar9b，更优选r9a为氢原子、r9b为c1-4烷基氨基(优选为甲基氨基或乙基氨基)、n和p为1)，r4为氢原子或在生物体内容易脱离的保护基，r5为氢原子或在生物体内容易脱离的保护基。
本发明的吡啶酮羧酸衍生物能够形成酸加成盐或碱加成盐的双方。此外，该盐中也包括形成了与硼化合物的螯合盐的化合物。作为酸加成盐，例如能够列举(a)与盐酸、硫酸等无机酸的盐、(b)与甲酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸、富马酸、马来酸等有机羧酸的盐、(c)与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸、萘磺酸等磺酸的盐，另外，作为碱加成盐，例如能够列举(a′)与钠、钾等碱金属的盐、(b′)与钙、镁等碱土金属的盐、(c′)铵盐、(d′)与三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、n,n－二甲基苯胺、n－甲基哌啶、n－甲基吗啉、二乙胺、环己胺、普鲁卡因、二苄胺、n－苄基－β－苯乙胺、1－ephenamine、n,n'－二苄基乙二胺、n－甲基葡糖胺等含氮有机碱的盐。另外，作为硼化合物，可以列举氟化硼等的卤化硼、乙酰氧基硼等的低级酰氧基硼。
吡啶酮羧酸衍生物或其盐不仅能够作为未溶剂化型存在，也能够作为水合物或溶剂合物存在。因此，本发明的化合物也包括其全部的结晶型和水合或溶剂合物。
吡啶酮羧酸衍生物或其盐可以作为光学活性体存在。这些光学活性体也包括在本发明的化合物。另外，本发明的吡啶酮羧酸衍生物或其盐可以作为不同的立体异构体(顺式、反式)存在。这些立体异构体也包括于本发明中。
本发明的吡啶酮羧酸衍生物或其盐根据取代基的种类等，可以通过适合的任意的方法制造，列举其一例，如下所述。
(1)制造例1
(工序1－1)
〔式中，r1a表示氢原子、卤素原子或低级烷基，r10表示低级烷基、低级烯基或芳烷基，r11、r12和r13分别表示低级烷基，r14表示低级烷酰基，l1表示卤素原子，l2表示卤素原子、硝基或氨基，r3表示与上述相同的基团。〕
即，对化合物(i)使用丙二酸酯类增碳形成化合物(ii)之后，与原甲酸乙酯或原甲酸甲酯等的原甲酸酯类(a)反应，使所得到的化合物与苯胺化合物(b)反应，得到化合物(iii)。接着，将其交与环化反应，将所得到的化合物(iv)硝化之后，根据需要进行再酯化，形成化合物(v)，将其还原，得到化合物(vi)或化合物(1a)。
其中，作为r10所示的“低级烷基”，优选列举c1-4烷基，更优选为甲基、乙基、叔丁基。作为“低级烯基”，优选列举c2-4烯基，更优选为乙烯基、烯丙基、1－丙烯基等。作为“芳烷基”，优选列举c7-14芳烷基，更优选列举苄基、苯乙基、二苯甲基等。
作为r11、r12、r13所示的“低级烷基”，优选为c1-3烷基，进一步优选为乙基。
作为r14所示的“低级烷酰基”，优选列举c1-7烷酰基，优选列举乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。
作为l1和l2所示的卤素原子，优选列举氯原子、氟原子。
化合物(i)的增碳反应通常通过如下进行：使用草酰氯或亚硫酰二氯、羰基二咪唑将化合物(i)活化后，在碱的存在下加成丙二酸二酯或丙二酸乙酯钾等的丙二酸单酯后，使其脱碳酸。活化中的反应通常在0～150℃、优选在0～100℃进行，反应时间通常为10分钟～48小时、优选为1～10小时，加成反应通常在0～150℃、优选在0～100℃进行，反应时间通常为10分钟～48小时、优选为1～10小时。
化合物(ii)与原甲酸酯类(a)的反应通常在0～160℃、优选在50℃～150℃进行，反应时间通常为10分钟～48小时、优选为1～10小时。另外，原甲酸酯类的使用量相对于化合物(i)优选为等摩尔以上、特别是为约1～10倍摩尔。
与苯胺化合物(b)的反应在适当的反应溶剂中进行。这里所使用的溶剂只要对该反应没有影响即可，可以为任意种，例如可列举甲苯、二甲苯等芳香族烃类、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类、戊烷、己烷等的脂肪族烃类、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等的卤化烃类、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n－甲基吡咯烷－2－酮等的非质子性极性溶剂、甲醇、乙醇、丙醇等的醇等。本反应通常在0～150℃、优选在0～100℃进行，反应时间通常为10分钟～48小时、优选为1～10小时。
化合物(iii)的环化反应在碱性化合物的存在下或非存在下在适当的溶剂中进行。作为在本反应中使用的溶剂，只要对该反应没有影响即可，可以为任意种，例如可以列举甲苯、二甲苯等的芳香族烃类、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚类、戊烷、己烷等的脂肪族烃类、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等的卤化烃类、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂、甲醇、乙醇、丙醇等的醇等。另外，作为所使用的碱性化合物，可以列举金属钠、金属钾这样的碱金属、氢化钠、氢化钙等这样的金属氢化物、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等这样的无机碱类、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等的烃氧化物类、氟化钠、氟化钾等的金属氟化物、三乙胺、1,8－二氮杂二环[5.4.0]十一碳－7－烯(dbu)等这样的有机碱类。本反应通常在0～200℃、优选在室温～100℃进行，反应时间通常在10分钟～48小时结束。
化合物(iv)的硝化可以使用芳香族化合物所使用的一般的方法。作为硝化剂，可以列举硝酸或硝酸盐和硫酸的组合混合酸。期望反应温度为－10℃～80℃、反应时间为5分钟～24小时。此时，根据反应中所使用的酸，有时羟基转换为酸酯，此时需要接着进行低级烷基羰基化。该反应对所得到的中间体的醇酸酯使用一般的有机酸来进行。所使用的酸使用甲酸、乙酸、丙酸等，优选使用乙酸。
本反应通常在0～150℃、优选在室温～100℃进行，反应时间通常在10分钟～48小时结束。另外，根据反应条件，有时伴随r10的水解而得到羧酸。此时再次进行低级烷基酯化。酯化使用芳香族羧酸中所使用的一般的方法。作为酯化法，经由使用亚硫酰二氯或草酰氯等得到的氯氧化物，使用相当的低级醇来进行。用于得到氯氧化物的反应温度希望通常在－10℃～150℃、优选在0℃～100℃进行，反应时间通常为10分钟～48小时、优选为1～10小时，接着与低级醇的反应通常在0℃～150℃、优选在0℃～100℃进行，反应时间通常为10分钟～48小时、优选为1～10小时。
对化合物(v)的还原反应能够应用通常所使用的方法，例如，可以列举在酸性溶液中使用锌、铁、锡、氯化锡等的溶解金属还原、使用硫化钠、硫氢化钠、连二亚硫酸钠等的硫化物的还原、使用铂、雷尼镍、铂－碳(pt－c)、钯碳(pd－c)等的接触还原法。
(工序1－2)
〔式中，r2a表示基－nh－r6、基－o－r7(r6和r7表示与上述相同的基团)或式(2)所示的环状氨基，r1a、r3、r10、r14、l2表示与上述相同的基团。〕
即，化合物(vi)与r2a－h(化合物(c))的芳香族取代反应后，根据需要脱保护，得到化合物(1b)或(1b')，接着使r10和/或r14的保护基脱离，由此得到化合物(1c)。
另外，作为其它的方法，使化合物(vi)的保护基脱离，形成化合物(vii)，进行同样的取代反应，也能够得到化合物(1c)。l2为氨基的化合物(1d)能够通过将化合物(1a)利用水解等的脱保护反应进行保护基的脱离来得到。
芳香族取代反应在甲苯、二甲苯、吡啶等这样的芳香族烃类、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚类、戊烷、己烷等的脂肪族烃类、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等的卤化烃类、二甲基甲酰胺、n－甲基吡咯烷－2－酮、二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂、甲醇、乙醇、丙醇等的醇等的对该反应没有影响的溶剂中，根据需要在脱酸剂、例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、1,8－二氮杂二环[5.4.0]十一碳－7－烯(dbu)、四甲基胍、氢化钠等的存在下，在室温～100℃进行。反应时间在数分钟～48小时结束。
r2a－h(化合物(c))的使用量可以相对于化合物(vi)为等摩尔～5倍摩尔。另外，该反应有时也在作为弱的路易斯酸的氯化锂等的锂盐存在下进行反应。
另外，在导入r2a时，根据所使用的试剂的种类和反应条件，有时也得到r14脱离的化合物(1b')。
另外，在导入r2a时，有时使用具有保护基的r2a－h(化合物c)进行芳香族取代反应。例如，在导入二甲氧基苄基胺、叔丁氧基羰基氨基丙基氨基时，利用酸性化合物使二甲氧基苄基和叔丁氧基羰基脱离，得到作为目标的导入了氨基、氨基丙基氨基的化合物。作为所使用的酸性化合物，可以列举盐酸等的无机酸、三氟乙酸等的有机酸类。本反应通常在0～80℃、优选在0℃～室温进行，反应时间通常在5分钟～10小时结束。
化合物(1b)或(1b')的脱保护反应例如能够应用通常所使用的水解反应，例如，能够在醇溶液中使用氢氧化钠、氢氧化钾等的无机碱来进行。本反应通常在0～150℃、优选在室温～100℃进行，反应时间通常为10分钟～48小时。
(工序1－3)
〔式中，r4a表示羧基保护基，r5a表示羟基保护基，r1a、r2a、r3表示与上述相同的基团。〕
r4a所示的羧基保护基、r5a所示的羟基保护基分别可以列举与r4和r5所示的基团同样的基团。
即，通过对化合物(1c)进行羧基保护基的导入而得到化合物(1e)，接着进行羟基保护基的导入，由此得到化合物(1f)。另外，作为其它的方法，对化合物(1c)导入羟基保护基而形成化合物(1g)后，导入羧基保护基，也能够得到化合物(1f)。
羧基保护基的导入可以将卤代烷或4-卤代甲基－5－甲基－2－氧代－1,3－间二氧杂环戊烯、乙酰氧基甲基卤化物、特戊酰氧基甲基卤化物等在甲苯、二甲苯、吡啶等这样的芳香族烃类、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚类、戊烷、己烷等的脂肪族烃类、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等的卤化烃类、二甲基甲酰胺、n－甲基吡咯烷－2－酮、二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂等的对该反应没有影响的溶剂中，根据需要在脱酸剂、例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、1,8－二氮杂二环[5.4.0]十一碳－7－烯(dbu)、四甲基胍、氢化钠等、和添加剂、例如碘化锂、碘化钾等的存在下，在室温～100℃进行。反应时间在数分钟～48小时结束。
羟基保护基的导入可以将磷酰氯、二烷基氯甲基磷酸酯、二苄基氯甲基磷酸酯等在二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚类、戊烷、己烷等的脂肪族烃类、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等的卤化烃类、二甲基甲酰胺、n－甲基吡咯烷－2－酮、二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂等的对该反应没有影响的溶剂中，根据需要在脱酸剂、例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、1,8－二氮杂二环[5.4.0]十一碳－7－烯(dbu)、四甲基胍、氢化钠等的存在下，在冷却下～100℃进行。反应时间在数分钟～48小时结束。
(2)制造法2
(工序2－1)
〔式中，r15表示氨基保护基，r1a、r3、r10、r11、r12、r13、l1、l2表示与上述相同的基团。〕
即，对化合物(viii)，使原甲酸酯类(a)反应，使所得到的化合物与苯胺化合物(d')反应，接着，进行环化反应，使所得到的化合物(x)的氨基保护基r15脱离，由此得到化合物(xi)。
作为r15所示的“氨基保护基”，优选列举苄基、苯乙基、二苯甲基、2,4－二甲氧基苄基等的芳烷基。
化合物(viii)与原甲酸酯类的反应、以及与苯胺化合物(d')的反应能够以与工序1－1同样的方法进行。另外，用于得到化合物(x)的环化反应也能够以与工序1－1同样的方法进行。
化合物(x)的氨基保护基r15的脱离通过一般的脱保护反应进行。例如在苯甲醚等的阳离子补足剂的存在下，使用酸性化合物在适当的溶剂中进行。作为在本反应中使用的溶剂，只要对该反应没有影响即可，可以为任意种，例如可以列举甲苯、二甲苯等的芳香族烃类、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚类、戊烷、己烷等的脂肪族烃类、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等的卤化烃类、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂、甲醇、乙醇、丙醇等的醇等。另外，作为所使用的酸性化合物，可以列举盐酸等的无机酸、三氟乙酸等的有机酸类。本反应通常在0～80℃、优选在0℃～室温进行，反应时间通常在5分钟～10小时结束。
(工序2－2)
〔式中，r1a、r2a、r3、r10、l2表示与上述相同的基团。〕
即，通过化合物(xi)与r2a－h(化合物(c))的芳香族取代反应而得到化合物(1h)，接着通过脱保护反应使保护基脱离，由此得到化合物(1i)。另外，作为其它的方法，也能够将化合物(xi)脱保护而形成化合物(xii)，进行取代反应，得到化合物(1i)。
化合物(xi)的芳香族取代反应、化合物(1h)的脱保护反应能够以与工序1－2同样的方法进行。
另外，关于化合物(1i)，将化合物(xi)以与上述同样的方法交与脱保护反应，使保护基脱离而形成化合物(xii)，进行与上述同样的取代反应，也能够得到(1i)。
(工序2－3)
〔式中，r1a、r2a、r3、r5a、r10表示与上述相同的基团。〕
即，与工序1－3同样，通过对化合物(1h)导入羟基保护基而得到化合物(1j)。
(工序2－4)
〔式中，r1a、r2a、r3、r4a、r5a表示与上述相同的基团。〕
即，与工序1－3同样，通过对化合物(1i)进行羧基保护基的导入而形成化合物(1k)，接着，进行羟基保护基的导入，由此得到化合物(1l)。另外，作为其它的方法，对化合物(1i)进行羟基保护基的导入而形成化合物(1m)，接着，进行羧基保护基的导入，由此，也能够得到化合物(1l)。
(3)制造法3
(工序3－1)
〔式中，r3、r10、r11、r12、r13、r15、l1、l2表示与上述相同的基团。〕
即，将化合物(i')硝基化而形成化合物(xiii)后，进行增碳反应，形成化合物(xiv)，与原甲酸酯类(a)反应，将所得到的化合物与苯胺化合物(d')反应，得到化合物(xv)。接着将其交与环化反应，使所得到的化合物(xvi)的硝基还原后，使氨基保护基r15脱离，由此得到化合物(xviii)。
化合物(i')的硝基化使用芳香族化合物中所使用的一般的方法。作为硝化剂，可以列举硝酸或硝酸盐和硫酸的组合混合酸。期望反应温度为－10℃～80℃、反应时间为5分钟～24小时。
化合物(xiii)的增碳反应、化合物(xiv)与原甲酸酯类的反应、与苯胺类(c)的反应、以及用于得到化合物(xvi)的环化反应均能够以与工序1－1同样的方法进行。
化合物(xvi)的还原反应能够应用一般所使用的方法，例如，可以列举在酸性溶液中使用锌、铁、锡、氯化锡等的溶解金属还原、使用硫化钠、硫氢化钠、连二亚硫酸钠等的硫化物的还原、使用铂、雷尼镍、铂－碳(pt－c)、钯碳(pd－c)等的接触还原法。特别优选利用铁的反应，通常在室温～150℃、优选在50～100℃进行，反应时间通常为10分钟～48小时、优选为1～10小时。
用于使化合物(xvii)中的r15脱离的脱保护反应能够以与工序2－1同样的方法进行。
(工序3－2)
〔式中，r2a、r3、r10、l2表示与上述相同的基团。〕
即，通过化合物(xviii)与r2a－h(化合物(c))的芳香族取代反应得到化合物(1n)，接着通过脱保护反应使保护基脱离，由此得到化合物(1o)。
化合物(xviii)与化合物(c)的芳香族取代反应、化合物(1n)的脱保护反应能够以与工序1－2同样的方法进行。
(工序3－3)
〔式中，r2a、r3、r5a、r10表示与上述相同的基团。〕
即，与工序1－3同样，对化合物(1n)导入羟基保护基，由此得到化合物(1p)。
(工序3－4)
(工序3－4)
〔式中，r2a、r3、r4a、r5a表示与上述相同的基团。〕
即，与工序1－3同样，通过对化合物(1o)进行羧基保护基的导入，形成化合物(1q)，接着，进行羟基保护基的导入，由此得到化合物(1r)。另外，作为其它的方法，对化合物(1o)进行羟基保护基的导入，形成化合物(1s)，接着进行羧基保护基的导入，由此也能够得到化合物(1r)。
(4)制造法4
(工序4－1)
〔式中，r16表示低级二烷基氨基，r1a、r2a、r3、r10、r11、r12、r13、r15、l1、l2表示与上述相同的基团。〕
即，通过化合物(i')与r2a－h(化合物(c))的芳香族取代反应得到化合物(xix)后，进行增碳反应，形成化合物(xx)，使原甲酸酯类(a)或二甲基甲酰胺二甲基缩醛等的二烷基甲酰胺二烷基缩醛(e)反应，使所得到的化合物与苯胺化合物(d')反应，接着，进行环化反应，使所得到的化合物(xxii)的氨基保护基脱离，得到化合物(1t)。另外，通过使化合物(1t)的羧基保护基脱离，能够得到化合物(1u)。
化合物(i')与r2a－h(化合物(c))的芳香族取代反应在甲苯、二甲苯、吡啶等这样的芳香族烃类、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚类、戊烷、己烷等的脂肪族烃类、二甲基甲酰胺、n－甲基吡咯烷－2－酮、二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂等的对该反应没有影响的溶剂中，根据需要在脱酸剂、例如氢化钠、氢化钾等的存在下，在0℃～100℃进行。反应时间在数分钟～48小时结束。化合物(c)的使用量相对于化合物(i')可以为等摩尔～5倍摩尔。
用于得到化合物(xx)的增碳反应、化合物(xx)与原甲酸酯类(a)的反应能够以与工序1－1所示的方法同样的方法进行。另外，作为其它的方法，使化合物(xx)与n,n－二甲基甲酰胺二甲基缩醛、n,n－二甲基甲酰胺二乙基缩醛等的缩醛类(e)反应后，与化合物(d')反应，也能够得到化合物(xxi)。在缩醛类(e)中，作为r16所示的低级二烷基氨基，为c1-3二烷基氨基，更优选为二甲基氨基。
作为与缩醛类的反应中使用的溶剂，只要是对该反应没有影响的溶剂即可，可以使用任意种，例如，可以列举甲苯、二甲苯等的芳香族烃类、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚类、戊烷、己烷等的脂肪族烃类、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等的卤化烃类、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂、甲醇、乙醇、丙醇等的醇等。本反应通常在0～150℃、优选在室温～100℃进行，反应时间通常为10分钟～48小时、优选为1～10小时。
另外，用于得到化合物(xxii)的环化反应能够以与工序1－1同样的方法进行，化合物(xxii)的脱保护反应、化合物(1t)的脱保护反应能够以与工序1－2同样的方法进行。
(工序4－2)
〔式中，r1a、r2a、r3、r4a、r5a表示与上述相同的基团。〕
即，与工序1－3同样，通过对化合物(1u)进行羧基保护基的导入，形成化合物(1v)，接着，进行羟基保护基的导入，由此得到化合物(1w)。另外，作为其它的方法，对化合物(1u)进行羟基保护基的导入，形成化合物(1x)，接着，进行羧基保护基的导入，由此也能够得到化合物(1w)。
(5)制造法5
(工序5－1)
〔式中，r17表示低级烷基、低级烯基或芳烷基，r18表示低级烷基，r19表示氨基保护基，r1a、r3、r10、r11、r12、r13、r15、r16、l1、l2表示与上述相同的基团。〕
即，进行化合物(xxiii)与丙二酸二酯类的芳香族取代反应、接下来的脱保护反应，得到化合物(xxiv)。接着，通过重排反应而形成化合物(xxv)，接着进行水解反应，得到化合物(xxvi)。接着，进行增碳反应，形成化合物(xxvii)，与原甲酸酯类(a)或二甲基甲酰胺二甲基缩醛等的二烷基甲酰胺二烷基缩醛(e)反应，使所得到的化合物与苯胺化合物(d')反应，接着，进行环化反应，使所得到的化合物(xxix)的氨基保护基r15和氨基保护基r19脱离，由此得到化合物(1y)。通过进一步使化合物(1y)的羧基保护基脱离，能够得到化合物(1z)。
作为r17所示的低级烷基、低级烯基、芳烷基，表示与r10所示的基团相同的基团。
作为r18所示的低级烷基，优选为c1-4烷基，更优选为叔丁基。
作为r19所示的氨基保护基，优选列举苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2－三氯乙氧基羰基等，更优选为叔丁氧基羰基。
化合物(xxiii)与丙二酸二酯类的芳香族取代反应通常对化合物(xxiii)在碱的存在下通过丙二酸二叔丁酯等的丙二酸二酯类的加成进行，接着使其脱保护、脱碳酸，由此来进行。
芳香族取代反应在甲苯、二甲苯、吡啶等这样的芳香族烃类、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚类、戊烷、己烷等的脂肪族烃类、二甲基甲酰胺、n－甲基吡咯烷－2－酮、二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂等的对该反应没有影响的溶剂中，根据需要在脱酸剂、例如氢化钠、氢化钙等这样的金属氢化物、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等这样的无机碱类、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等的烷氧化物类、1,8－二氮杂二环[5.4.0]十一碳－7－烯(dbu)等的存在下，在0℃～100℃进行。反应时间在数分钟～48小时结束。丙二酸二酯类的使用量可以相对于化合物(xxiii)为等摩尔～5倍摩尔。
另外，接着芳香族取代反应，通过r18的脱离和脱碳酸得到(xxiv)。r18的脱离反应需要以r17不被除去的条件进行。例如，利用酸的脱离、脱碳酸反应通常在甲苯、二甲苯等这样的芳香族烃类、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚类、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等的卤化烃类、戊烷、己烷等的脂肪族烃类、二甲基甲酰胺、n－甲基吡咯烷－2－酮、二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂等的对该反应没有影响的溶剂中，根据需要在三氟乙酸等的有机酸、盐酸等的无机酸的存在下、在0℃～100℃进行。反应时间在数分钟～48小时结束。
从化合物(xxiv)到化合物(xxv)的反应通过利用库尔修斯重排的异氰酸酯的合成和接下来的利用醇的补充来进行。通常，将化合物(xxiv)使用草酰氯或亚硫酰二氯、羰基二咪唑活化后，使叠氮化钠、叠氮化四正丁基铵等的叠氮化剂反应后，对所生成的异氰酸酯用相应的醇补充，由此能够转变为受保护的胺。作为其它的方法，也能够对化合物(xxiv)使用叠氮化磷酸二苯酯一次转变为异氰酸酯。最初的活化中的反应通常在0～150℃、优选在0～100℃进行，反应时间通常为10分钟～48小时、优选为1～10小时，接下来的与叠氮化剂的反应通常为10分钟～24小时、优选为1～10小时，通常在－20～150℃、优选在0～100℃进行。最后的用醇的补充通常为10分钟～48小时、优选为1～10小时，通常在0～150℃、优选在室温～100℃进行。
化合物(xxv)的水解反应能够以与工序1－2同样的方法进行，用于得到化合物(xxvii)的增碳反应能够以与工序1－1同样的方法进行。
化合物(xxvii)与原甲酸酯类(a)、二甲基甲酰胺二烷基缩醛类(e)的反应能够以与工序4－1同样的方法进行。
另外，与化合物(c)的反应、用于得到化合物(xxix)的环化反应能够以与工序1－1同样的方法进行。
化合物(xxix)的氨基保护基r15和r19的脱保护反应以一般的方法进行。例如，叔丁氧基羰基时，作为在本反应中使用的溶剂，只要对该反应没有影响即可，可以为任意种，例如可以列举甲苯、二甲苯等的芳香族烃类、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚类、戊烷、己烷等的脂肪族烃类、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等的卤化烃类、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂、甲醇、乙醇、丙醇等的醇等。另外，作为所使用的酸性化合物，可以列举盐酸等的无机酸、三氟乙酸等的有机酸类。本反应通常在0～80℃、优选在0℃～室温进行，反应时间通常在5分钟～10小时结束。
化合物(1y)的脱保护反应能够以与工序1－2同样的方法进行。
此外，作为原料使用的化合物(i)、化合物(xxiii)能够购买市售品来使用。
(6)制造法6
(工序6－1)
〔式中，r10、l1、l2表示与上述相同的基团。〕
即，将化合物(xxx)溴化而形成化合物(xxxi)后，通过与工序1－1同样地进行增碳反应，得到化合物(viii′)。
化合物(xxx)的溴化反应在浓硫酸等的强酸中使用n-溴代琥珀酰胺、1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑啉二酮等的溴化剂进行。期望反应温度在－10℃～80℃、反应时间为72～120小时。另外，溴化剂的使用量可以相对于化合物(xxx)为等摩尔～5倍摩尔。
(7)制造法7
(工序7－1)
〔式中，r3a表示低级烷基，r10、l1、l2表示与上述相同的基团。〕
即，对化合物(xxxii)进行烷基化和重排反应，形成化合物(xxxiii)后，与工序1－1同样进行增碳反应，由此得到化合物(viii″)。
作为r3a所示的低级烷基，优选列举甲基、乙基、丙基、丁基等的c1-4烷基，更优选为甲基。
化合物(xxxii)的烷基化和重排反应通常通过将化合物(xxxii)使用二异丙基氨基锂等的强碱活化后，使碘甲烷、碘乙烷等的烷基化剂加成来进行。此时，得到溴原子变换为烷基且进行了溴原子向羧基邻位的重排的化合物(xxxiii)。作为所使用的溶剂，只要对该反应没有影响即可，可以使用任意种，例如，可以列举二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚类、戊烷、己烷等的脂肪族烃类等。活化中的反应通常在－78℃～0℃、优选在－78℃～－50℃进行，反应时间通常为10分钟～2小时、优选为15分钟～1小时，加成和重排反应通常在0℃～100℃、优选在0℃～50℃进行，反应时间通常为30分钟～24小时、优选为1～10小时。
(8)制造法8
(工序8－1)
〔式中，r20表示氢原子或低级烷基，r21表示氨基保护基，r1a、r3、r4a表示与上述相同的基团。〕
即，对化合物(xxxiv)进行氨基保护基的导入，接着，与工序1－3同样，进行羧基保护基的导入，使所得到的化合物(xxxvi)的氨基保护基r21脱离，由此得到化合物(1a1)。
作为r20所示的低级烷基，优选列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等的c1-4烷基，更优选为甲基和乙基。
作为r21所示的氨基保护基，优选可列举苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2－三氯乙氧基羰基等，更优选烯丙氧基羰基。
对化合物(xxxiv)的氨基保护基的导入可以将氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸烯丙酯、氯甲酸2,2,2－三氯乙酯等在甲苯、二甲苯等这样的芳香族烃类、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚类、戊烷、己烷等的脂肪族烃类、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等的卤化烃类、二甲基甲酰胺、n－甲基吡咯烷－2－酮、二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂等的对该反应没有影响的溶剂中，根据需要在脱酸剂、例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8－二氮杂二环[5.4.0]十一碳－7－烯(dbu)、四甲基胍等的存在下，在室温～100℃进行。反应时间在数分钟～48小时结束。
化合物(xxxvi)的氨基保护基r21的脱离通过一般的脱保护反应进行。例如在双甲酮、三甲基硅烷二甲基胺、1,3－二甲基巴比妥酸等的添加剂的存在下使用催化剂量的四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯在适当的溶剂中进行。作为在本反应中使用的溶剂，只要对该反应没有影响即可，可以为任意种，例如可以列举甲苯、二甲苯等这样的芳香族烃类、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚类、戊烷、己烷等的脂肪族烃类、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等的卤化烃类、二甲基甲酰胺、n－甲基吡咯烷－2－酮、二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂等。本反应通常在0～50℃、优选在0～35℃进行，反应时间通常在数分钟～10小时结束。
(9)制造法9
(工序9－1)
〔式中，r5b表示羟基保护基，r1a、r3、r20、r21表示与上述相同的基团。〕
即，通过对化合物(xxxv)进行羟基保护基的导入形成化合物(xxxvii)，接着，与工序8－1同样进行氨基保护基的脱离，由此得到(1a2)。
作为r5b所示的羟基保护基，优选列举乙酰基、丙酰基、丁酰基、2－甲基丙酰基、戊酰基等的低级烷基羰基，更优选为乙酰基。
对化合物(xxxv)的羟基保护基的导入可以将乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐等的对称酸酐、或乙酸新戊酸酐、丙酸新戊酸酐、丁酸新戊酸酐、异丁酸新戊酸酐等的非对称酸酐在甲苯、二甲苯等这样的芳香族烃类、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚类、戊烷、己烷等的脂肪族烃类、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等的卤化烃类、二甲基甲酰胺、n－甲基吡咯烷－2－酮、二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂等的对该反应没有影响的溶剂中，在4－二甲基氨基吡啶的存在下，在室温～100℃进行。反应时间在数分钟～48小时结束。
(10)制造法10
(工序10－1)
〔式中，r22表示烷基，r1a、r3、r20表示与上述相同的基团。〕
即，对化合物(1a3)进行烷基的导入，得到化合物(1a4)或化合物(1a5)。
作为r22所示的烷基，优选列举甲基、乙基、异丙基、(5－甲基－2－氧代－1,3－间二氧杂环戊烯－4－基)甲基等，更优选为(5－甲基－2－氧代－1,3－间二氧杂环戊烯－4－基)甲基。
对化合物(1a3)的烷基的导入可以将碘甲烷、碘乙烷、4-卤代甲基－5－甲基－2－氧代－1,3－间二氧杂环戊烯等的卤化烷基在甲苯、二甲苯等这样的芳香族烃类、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚类、戊烷、己烷等的脂肪族烃类、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等的卤化烃类、二甲基甲酰胺、n－甲基吡咯烷－2－酮、二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂等的对该反应没有影响的溶剂中，根据需要在脱酸剂、例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8－二氮杂二环[5.4.0]十一碳－7－烯(dbu)、四甲基胍等、和添加剂例如碘化锂、碘化钾等的存在下，在室温～100℃的存在下，在室温～100℃进行。反应时间在数分钟～48小时结束。
这样操作得到的本发明的吡啶酮羧酸衍生物根据常规方法分离、精制。通过分离、精制条件，以盐的形态、游离羧酸、游离胺的形态得到，这些可以根据期望相互变换，制造目标形态的本发明的化合物。
这样操作得到的本发明的吡啶酮羧酸衍生物或其盐如试验例1～2所示，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌、难辨梭状芽孢杆菌等的细菌具有优异的抗菌活性，并且对绿脓杆菌具有不易受药剂释放泵的影响的性质。因此，本发明的吡啶酮羧酸衍生物或其盐能够作为临床上有用的抗菌剂使用。
本发明的抗菌剂可以与用于注射、经直肠、滴眼等的非口服给药、固态或液体形态的口服给药等的制药上可以接受的载体一起作为抗菌剂组合物(医药制剂)制备。
作为用于注射剂的制剂，可以列举制药上可以接受的无菌水或非水溶液、悬浊液或乳浊液。作为适当的非水载体、稀释剂、溶剂或载体(vehicle)的例子，可以列举丙二醇、聚乙二醇、植物油、例如橄榄油和能够注射的有机酯、例如油酸乙酯。这样的组合物也能够含有辅助剂、例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。这些组合物例如通过利用细菌保持过滤器进行过滤、或在即将使用前混入灭菌剂或者以可溶解于若干的其它能够灭菌注射的介质的无菌固态组合物的形态混入灭菌剂来进行灭菌。
用于滴眼给药的制剂优选除了本发明化合物之外还添加有溶解辅助剂、保存剂、等渗剂和增粘剂等。
用于口服给药的固态制剂可以列举胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂等。在该固态制剂的制备中，一般将本发明的吡啶酮羧酸衍生物或其盐与至少1种的非活性稀释剂、例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。该制剂还可以使用在通常的制剂化中非活性稀释剂以外的追加的物质例如润滑剂(例如硬脂酸镁等)。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，还可以使用缓冲剂。片剂和丸剂可以被施以肠溶性皮膜。
在用于口服给药的液体制剂中，可以列举本领域技术人员间通常使用的非活性稀释剂、例如包括水的制药上可以接受的乳剂、溶液、悬浊剂、糖浆剂和配剂(elixir)。除了这样的非活性稀释剂以外，在组合物中也能够配合辅助剂、例如润湿剂、乳化、悬浊剂、以及甜味、调味和香味剂。用于经直肠给药的制剂优选除了本发明化合物之外还含有赋形剂例如可可脂或栓剂蜡。
本发明的抗菌剂的给药量受给药的化合物的性状、给药路径、期望的处置期间和其它因素影响，作为本发明的吡啶酮羧酸衍生物或其盐，一般优选成人每天为约0.1～1000mg/kg、特别优选为约0.5～100mg/kg。另外，根据期望也能够将该一日量分为2～4次给药。
实施例
以下，通过实施例和参考例更详细地说明本发明，但是本发明不限定于这些。
[参考例1]
8-溴-6,7-二氟-1-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在3-(3-溴-2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯16.3g中添加原甲酸乙酯11.1g、乙酸酐12.8g，加热回流19小时。将反应液减压蒸馏除去，将所得到的残渣溶解于二氯甲烷50ml，得到粗制的乙氧基丙烯酸酯溶液。
将2-氨基-5-氟苄醇7.1g在二氯甲烷200ml中悬浊，滴加之前得到的乙氧基丙烯酸酯溶液，在室温搅拌1小时。将反应液水洗后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏除去，将所得到的残渣在二异丙醚中分散，进行过滤分离、干燥，得到2-(3-溴-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-[[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]氨基]丙烯酸乙酯20.3g。
将所得到的化合物20.0g、氯化锂3.6g溶解于n-甲基吡咯烷-2-酮84ml，添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯6.8g，在80℃搅拌1小时。放冷后，在800ml的水中注入反应液，将析出的结晶过滤分离、干燥。将结晶溶解于氯仿800ml并进行水洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣在二异丙醚中分散，过滤分离、干燥，得到标记化合物17.5g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.25(3h,t,j＝7hz),4.21(2h,q,j＝7hz),4.27(2h,d,j＝5hz),5.42(1h,t,j＝5hz),7.33(1h,dt,j＝13hz,3hz),7.41(1h,dd,j＝10hz,3hz),7.63(1h,dd,j＝9hz,5hz),8.26(1h,dd,j＝10hz,9hz),8.35(1h,s)
[参考例2]
1-(2-乙酰氧基甲基-4-氟-5-硝基苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将8-溴-6,7-二氟-1-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯4.6g溶解于浓硫酸40ml，添加硝酸钾2.4g，在50℃搅拌4小时。将反应液注入冰水500ml中，用乙酸乙酯500ml萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去，得到油状物。将其溶解于乙酸50ml，在80℃搅拌4小时。放冷后，将乙酸减压蒸馏除去，将残渣溶解于氯仿，用水清洗，接着用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去，将所得到的结晶在乙酸乙酯中分散，进行过滤分离、干燥，得到标记化合物3.2g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.83(3h,s),4.94(1h,d,j＝14hz),4.99(1h,d,j＝14hz),7.95(1h,d,j＝12hz),8.46(1h,dd,j＝10hz,9hz),8.75(1h,d,j＝7hz),8.83(1h,s)
[参考例3]
1-(2-乙酰氧基甲基-4-氟-5-硝基苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-4-氟-5-硝基苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-羧酸2.7g悬浊于二氯甲烷50ml，添加n,n-二甲基甲酰胺0.2ml、草酰氯1ml，在室温搅拌10分钟。向其中添加乙醇20ml。将反应液用水清洗，接着用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣在二乙醚中分散，进行过滤分离、干燥，得到标记化合物1.5g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.25(3h,t,j＝7hz),1.89(3h,s),4.23(2h,q,j＝7hz),4.93(1h,d,j＝13hz),5.00(1h,d,j＝13hz),7.94(1h,d,j＝12hz),8.28(1h,dd,j＝10hz,9hz),8.51(1h,s),8.73(1h,d,j＝7hz)
[参考例4]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-4-氟-5-硝基苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯1.9g溶解于乙酸50ml，添加还原铁0.9g，在70℃搅拌30分钟。将不溶物用硅藻土滤去，将滤液减压蒸馏除去。将所得到的残渣溶解于氯仿400ml，用水清洗，接着用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶柱(0～4％甲醇/氯仿)分离，得到标记化合物1.8g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.25(3h,t,j＝7hz),1.80(3h,s),4.22(2h,q,j＝7hz),4.67(1h,d,j＝13hz),4.74(1h,d,j＝13hz),5.76(2h,s),6.88(1h,d,j＝8hz),7.30(1h,d,j＝12hz),8.25(1h,dd,j＝10hz,9hz),8.33(1h,s)
[实施例1]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-7-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯260mg、3-(乙基氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐260mg在乙腈4ml中悬浊，添加1,1,3,3-四甲基胍350mg，在35℃搅拌3小时。将析出的结晶过滤分离后，用乙腈清洗并干燥，得到标记化合物230mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ0.97(3h,t,j＝7hz),1.23(3h,t,j＝7hz),1.90(3h,s),2.45(2h,q,j＝7hz),3.46-3.52(1h,m),3.92-3.96(1h,m),3.99-4.03(1h,m),4.19(2h,q,j＝7hz),4.49-4.54(1h,m),4.56-4.60(1h,m),4.69(1h,d,j＝13hz),4.78(1h,d,j＝13hz),5.65(2h,s),6.71(1h,d,j＝8hz),7.25(1h,d,j＝12hz),7.77(1h,d,j＝14hz),8.22(1h,s)
[实施例2]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-7-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-7-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯230mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，在60℃搅拌5分钟。放冷后，添加6mol/l盐酸0.33ml进行中和。将反应液减压浓缩，将析出的粉末过滤分离，用水清洗，接着用乙腈清洗并干燥，得到标记化合物12mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ0.98(3h,t,j＝7hz),2.48(2h,q,j＝7hz),3.50-3.56(1h,m),3.93-4.15(4h,m),4.59-4.64(2h,m),5.00(1h,t,j＝5hz),5.47(2h,s),6.74(1h,d,j＝8hz),7.16(1h,d,j＝12hz),7.91(1h,d,j＝14hz),8.45(1h,s)
[实施例3]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6-氟-4-氧代-7-[3-(丙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯260mg、3-(丙基氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐280mg在乙腈4ml中悬浊，添加1,1,3,3-四甲基胍350mg，在35℃搅拌2小时。在反应液中添加氯仿50ml，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣用乙酸乙酯结晶化，得到标记化合物180mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ0.84(3h,t,j＝7hz),1.23(3h,t,j＝7hz),1.32-1.39(2h,m),1.90(3h,s),2.38(2h,t,j＝7hz),3.45-3.51(1h,m),3.92-3.96(1h,m),3.99-4.03(1h,m),4.19(2h,q,j＝7hz),4.49-4.53(1h,m),4.56-4.60(1h,m),4.69(1h,d,j＝13hz),4.77(1h,d,j＝13hz),5.65(2h,s),6.71(1h,d,j＝8hz),7.25(1h,d,j＝12hz),7.77(1h,d,j＝14hz),8.22(1h,s)
[实施例4]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-4-氧代-7-[3-(丙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6-氟-4-氧代-7-[3-(丙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯180mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，在60℃搅拌30分钟。放冷后，添加6mol/l盐酸0.33ml，进行中和，将析出的结晶过滤分离，用水清洗接着用乙腈清洗后，进行干燥，得到标记化合物110mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ0.85(3h,t,j＝7hz),1.33-1.40(2h,m),2.39(2h,t,j＝7hz),3.48-3.54(1h,m),4.03-4.15(4h,m),4.59-4.63(2h,m),5.05(1h,t,j＝5hz),5.47(2h,s),6.74(1h,d,j＝8hz),7.16(1h,d,j＝12hz),7.90(1h,d,j＝14hz),8.45(1h,s)
[实施例5]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-溴-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯260mg、3-氨基吡咯烷130mg在乙腈4ml中悬浊，在35℃搅拌16小时。在反应液中添加氯仿50ml，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣用乙酸乙酯结晶化，得到标记化合物170mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.24(3h,t,j＝7hz),1.58-1.65(1h,m),1.87(3h,s),1.98-2.04(1h,m),2.94-2.97(1h,m),3.40-3.61(4h,m),4.21(2h,q,j＝7hz),4.67(1h,d,j＝12hz),4.75(1h,d,j＝12hz),5.66(2h,s),6.74(1h,d,j＝8hz),7.26(1h,d,j＝13hz),7.91(1h,d,j＝13hz),8.30(1h,s)
[实施例6]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-溴-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-溴-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯170mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，在60℃搅拌20分钟。放冷后，添加6mol/l盐酸0.33ml进行中和。将析出的粉末过滤分离，用水清洗接着用乙醇清洗，进行干燥，得到标记化合物75mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.60-1.68(1h,m),1.99-2.07(1h,m),3.08-3.69(5h,m),4.03-4.13(2h,m),5.06(1h,m),5.46(2h,s),6.74(1h,d,j＝8hz),7.17(1h,d,j＝12hz),8.01(1h,d,j＝13hz),8.54(1h,s)
[实施例7]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯250mg、哌嗪130mg在乙腈4ml中悬浊，添加1,1,3,3-四甲基胍350mg，在50℃搅拌3天。在反应液中添加氯仿50ml，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的油状物溶解于氯仿30ml，添加三乙胺100mg、二碳酸二叔丁酯300mg，在室温搅拌2小时。将反应液用10％柠檬酸水溶液、盐水、接着用饱和碳酸氢钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥。将有机层减压蒸馏除去，将所得到的残渣用硅胶柱(0～1％甲醇/氯仿)分离。
将所得到的化合物溶解于甲醇2ml，添加4mol/l氯化氢/1,4-二噁烷3ml，在室温搅拌1小时。将溶剂减压蒸馏除去，得到粗制的盐酸盐。将该盐酸盐在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，在50℃搅拌15分钟。放冷后，添加6m盐酸0.33ml进行中和，减压蒸馏除去。将所得到的残渣溶解于20％甲醇/氯仿，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将残渣用乙醇结晶化，得到标记化合物5mg。
1h-nmr(dmso-d6)δ2.90-3.40(8h,br),3.99(1h,d,j＝13hz),4.04(1h,d,j＝13hz),5.52(2h,br),6.79(1h,d,j＝8hz),7.16(1h,d,j＝12hz),8.20(1h,d,j＝12hz),8.58(1h,s)
[实施例8]
(s)-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-溴-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯260mg、(s)-3-氨基吡咯烷300mg在乙腈4ml中悬浊，在40℃搅拌一晚。在反应液中添加氯仿50ml，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣用乙酸乙酯结晶化，得到(s)-1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-溴-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯130mg。将所得到的化合物130mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，在60℃搅拌20分钟。放冷后，添加6mol/l盐酸0.33ml，进行中和。将反应液减压浓缩，将析出的粉末过滤分离，用水、接着用乙腈清洗，进行干燥，得到标记化合物93mg。
1h-nmr(dmso-d6)δ1.60-1.68(1h,m),1.99-2.07(1h,m),3.08-3.69(5h,m),4.03-4.13(2h,m),5.07(1h,brs),5.46(1h,s),5.47(1h,s),6.74(1h,d,j＝8hz),7.16(1h,d,j＝12hz),8.00(1h,d,j＝13hz),8.53(0.5h,s),8.53(0.5h,s)
[参考例5]
3-(四氢吡喃-4-基)氨基氮杂环丁烷-1-甲酸-叔丁酯
在3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸-叔丁酯0.86g添加二氯甲烷50ml、四氢吡喃-4-酮0.50g，在室温搅拌2小时。在冰冷下向反应液中添加三乙酰氧基硼氢化钠1.5g、乙酸1ml，在室温搅拌一晚。将反应液过滤，将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液50ml清洗3次，用饱和盐水50ml清洗1次。将溶液用硫酸钠干燥后，将溶剂减压蒸馏除去，得到标记化合物1.3g。
1h-nmr(cdcl3):δ1.38-1.42(11h,m),1.45-1.62(1h,m),1.71-1.74(2h,m),2.65-2.71(1h,m),3.40(2h,dt,j＝2.2hz,11.8hz),3.60-3.71(3h,m),3.95-3.97(2h,m),4.12(2h,t,j＝8.1hz).
[实施例9]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6-氟-4-氧代-7-[3-(四氢吡喃-4-基)氨基氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在3-(四氢吡喃-4-基)氨基氮杂环丁烷-1-甲酸-叔丁酯0.15g中添加乙酸乙酯1.0ml、4mol/l氯化氢/乙酸乙酯1.0ml，在室温搅拌1小时。将反应液浓缩，得到3-(四氢吡喃-4-基)氨基氮杂环丁烷盐酸盐。
向所得到的化合物添加乙腈1.0ml、1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.15g、1,1,3,3-四甲基胍0.13ml，在室温搅拌一晚。将反应液浓缩，在乙腈0.50ml中悬浊。将析出物过滤分离，得到标记化合物0.13g。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.18-1.24(5h,m),1.60-1.67(2h,m),1.89(3h,s),2.48-2.50(1h,m),3.24(2h,dt,j＝2.2hz,6.5hz),3.60-3.67(1h,m),3.76-3.82(2h,m),3.90-4.20(2h,m),4.21(2h,q,j＝7.1hz),4.55-4.66(2h,m),4.71(1h,d,j＝12.3hz),4.79(1h,d,j＝12.3hz),5.65(2h,brs),6.71(1h,d,j＝8.1hz),7.26(1h,d,j＝11.8hz),7.79(1h,d,j＝14.2hz),8.22(1h,s).
[实施例10]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-4-氧代-7-[3-(四氢吡喃-4-基)氨基氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
向1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟)苯基-8-溴-6-氟-4-氧代-7-[3-(四氢吡喃-4-基)氨基氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.13g添加乙醇1.0ml、3mol/l氢氧化钠水溶液0.20ml、水0.80ml，在室温搅拌4天。添加5％柠檬酸水溶液使溶液呈酸性(ph5～6)。将析出物过滤分离，得到标记化合物0.11g。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.24(2h,dq,j＝4.35hz,11.3hz),1.65(2h,d,j＝12.8hz),2.55-2.59(1h,m),3.27(2h,dt,j＝2.3hz,11.8hz),3.68(1h,q,j＝6.5hz),3.77-3.81(2h,m),4.15-4.01(4h,m),4.63-4.68(2h,m),5.06(1h,t,j＝5.4hz),5.46(2h,brs),6.74(1h,d,j＝8.1hz),7.17(1h,d,j＝12.0hz),7.92(1h,d,j＝14.0hz),8.45(1h,s).
[实施例11]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6-氟-4-氧代-7-[3-(丙烷-2-基)氨基氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.21g添加乙腈1.0ml、3-(丙烷-2-基)氨基氮杂环丁烷盐酸盐0.11g、三乙胺0.25ml，在室温搅拌一晚。将析出物过滤分离，得到标记化合物0.14g。
1h-nmr(dmso-d6):δ0.93(6h,d,j＝6.2hz),1.24(3h,t,j＝7.1hz),1.89(3h,s),2.69-2.75(1h,m),3.55-3.62(1h,m),4.05-3.89(2h,m),4.20(2h,q,j＝7.1hz),4.54-4.66(2h,m),4.70(1h,d,j＝12.4hz),4.79(1h,d,j＝12.4hz),5.65(2h,brs),6.72(1h,d,j＝8.2hz),7.26(1h,d,j＝11.8hz),7.79(1h,d,j＝14.3hz),8.22(1h,s).
[实施例12]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-4-氧代-7-[3-(丙烷-2-基)氨基氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
向1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6-氟-4-氧代-7-[3-(丙烷-2-基)氨基氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.14g添加乙醇1.0ml、10mol/l氢氧化钠水溶液0.20ml、水0.80ml，在50℃搅拌1小时。添加5％柠檬酸水溶液，使溶液呈酸性(ph5～6)。将析出物过滤分离，得到标记化合物0.11g。
1h-nmr(dmso-d6):δ0.96(6h,d,j＝6.3hz),2.74-2.82(1h,m),3.63-3.70(1h,m),4.03-4.15(4h,m),4.65-4.69(2h,m),5.06(1h,t,j＝5.3hz),5.47(2h,brs),6.75(1h,d,j＝8.1hz),7.17(1h,d,j＝12.0hz),7.93(1h,d,j＝14.0hz),8.45(1h,s).
[实施例13]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯50mg添加乙腈1.0ml、3-羟基氮杂环丁烷酒石酸盐52mg、三乙胺98μl，在室温搅拌15小时。向反应液添加1,1,3,3-四甲基胍88μl，在室温搅拌4小时。将析出物过滤分离，得到标记化合物37mg。
1h-nmr(cdcl3):δ1.24(3h,t,j＝7.1hz),3.98-4.03(1h,m),4.05-4.10(1h,m),4.17-4.23(2h,m),4.38-4.45(1h,m),4.54-4.60(1h,m),4.61-4.68(1h,m),4.71(1h,d,j＝12.4hz),4.78(1h,d,j＝12.4hz),5.66(2h,brs),6.72(1h,d,j＝8.13hz),7.26(1h,d,j＝11.7hz),7.78(1h,d,j＝14.2hz),8.23(1h,s).
[实施例14]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
向1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯37mg添加乙醇3.0ml、2mol/l氢氧化锂水溶液0.17ml，在40℃搅拌1小时。将乙醇在减压下蒸馏除去后，添加1mol/l盐酸，将溶液中和，将析出物过滤分离。向所得到的固体添加乙醇1.0ml，加热回流1小时。将析出物过滤分离，得到标记化合物14mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ4.05-4.17(4h,m),4.40-4.47(1h,m),4.63-4.71(2h,m),5.07(1h,t,j＝5.3hz),5.47(2h,brs),5.71(1h,d,j＝5.6hz),6.74(1h,d,j＝8.13hz),7.17(1h,d,j＝12.0hz),7.92(1h,d,j＝13.9hz),8.47(1h,s).
[实施例15]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
向1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.15g添加二甲基亚砜1.5ml、3-甲基氨基氮杂环丁烷盐酸盐0.13g、1,1,3,3-四甲基胍0.30ml，在40℃搅拌3天。向反应液添加乙腈3.0ml、水50ml，用氯仿20ml萃取3次。将萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向所得到的结晶性的残渣添加乙腈5.0ml。将析出物过滤分离，得到标记化合物0.11g。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.23(3h,t,j＝7.09hz),2.19(3h,s),3.38-3.41(1h,m),3.92-3.97(1h,m),3.97-4.03(1h,m),4.09-4.22(4h,m),4.46-4.52(1h,m),4.52-4.58(1h,m),5.09-5.12(1h,m),5.40(2h,brs),6.64(1h,d,j＝8.1hz),7.16(1h,d,j＝12.0hz),7.78(1h,d,j＝14.3hz),8.29(1h,s).
[实施例16]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
向1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.11g添加乙醇2.0ml、2mol/l氢氧化锂水溶液0.51ml，在50℃搅拌2小时。添加1mol/l盐酸，将溶液中和。将析出物过滤分离，得到标记化合物42mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ2.55(3h,s),3.93-4.00(1h,m),4.00-4.06(1h,m),4.12(1h,dd,j＝13.0,4.5hz),4.43-4.49(1h,m),4.50-4.56(1h,m),4.63-4.74(2h,m),5.02-5.06(1h,m),5.51(2h,brs),7.17(1h,d,j＝11.9hz),7.99(1h,d,j＝13.9hz),8.48(1h,s).
[实施例17]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-溴-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯100mg在乙腈1.0ml中悬浊，在室温添加三乙胺0.24ml和3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷二乙酸盐77mg，在室温搅拌5天。将析出物用乙腈过滤分离，得到标记化合物99mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.23(3h,t,j＝7.1hz),1.34(3h,s),1.89(3h,s),4.01(2h,dd,j＝8.3,3.0hz),4.19-4.27(4h,m),4.70(1h,d,j＝12.4hz),4.78(1h,d,j＝12.4hz),5.65(2h,s),6.71(1h,d,j＝8.1hz),7.26(1h,d,j＝11.8hz),7.78(1h,d,j＝14.3hz),8.22(1h,s).
[实施例18]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-溴-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-溴-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯54mg在乙醇0.5ml中悬浊，在室温添加3mol/l氢氧化钠水溶液0.19ml，在室温搅拌1天。将乙醇减压蒸馏除去后，用1mol/l盐酸进行中和。将析出物用水过滤分离，得到标记化合物39mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.34(3h,s),4.05(1h,dd,j＝13.0,6.0hz),4.11-4.15(3h,m),4.29(2h,dd,j＝9.1,3.2hz),5.04(1h,t,j＝6.0hz),5.47(2h,s),6.75(1h,d,j＝8.1hz),7.16(1h,d,j＝12.0hz),7.92(1h,d,j＝14.0hz)
[实施例19]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6-氟-7-(3-甲基-3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯100mg在乙腈1.0ml中悬浊，在室温添加三乙胺0.24ml和3-甲基-3-甲基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐56mg，在室温搅拌4天。将析出物用乙腈过滤分离，得到标记化合物85mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.14(3h,t,j＝7.2hz),1.34(3h,s),1.90(3h,s),2.25(3h,s),4.11-4.22(6h,m),4.69(1h,d,j＝12.4hz),4.79(1h,d,j＝12.4hz),5.66(2h,s),6.73(1h,d,j＝8.2hz),7.26(1h,d,j＝11.8hz),7.79(1h,d,j＝14.3hz),8.23(1h,s).
[实施例20]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-7-(3-甲基-3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟)苯基-8-溴-6-氟-7-(3-甲基-3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯85mg在乙醇1.0ml中悬浊，在室温添加3mol/l氢氧化钠水溶液0.37ml，在室温搅拌2天。将乙醇减压蒸馏除去后，用1mol/l盐酸进行中和。将析出物用水过滤分离，得到标记化合物69mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.33(3h,s),2.24(3h,brs),4.07(1h,dd,j＝13.0,5.5hz),4.12(1h,dd,j＝13.0,5.5hz),4.22(4h,brs),5.05(1h,t,j＝5.5hz),5.48(2h,s),6.75(1h,d,j＝8.1hz),7.16(1h,d,j＝11.9hz),7.93(1h,d,j＝14.0hz),8.46(1h,s).
[实施例21]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-7-[3-(二甲基氨基)丙基氨基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯100mg在乙腈1.0ml中悬浊，在室温添加三乙胺0.24ml和二甲基氨基丙基胺36μl，在50℃搅拌4小时。将反应液在乙酸乙酯100ml中稀释后，用水50ml、接着用饱和盐水50ml清洗。所得到溶液用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到标记化合物90mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.24(3h,t,j＝7.1hz),1.64-1.69(2h,m),1.85(3h,s),2.12(6h,s),2.30(1h,t,j＝6.5hz),3.51-3.55(2h,m),4.20(2h,q,j＝7.1hz),4.67(1h,d,j＝12.4hz),4.73(1h,d,j＝12.4hz),5.68(2h,s),6.61(1h,brs),6.74(1h,d,j＝8.1hz),7.27(1h,d,j＝11.8hz),7.87(1h,d,j＝14.2hz),8.20(1h,s).
[实施例22]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-7-[3-(二甲基氨基)丙基氨基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-7-[3-(二甲基氨基)丙基氨基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯90mg在乙醇1.0ml中悬浊，在室温添加3mol/l氢氧化钠水溶液0.30ml，加热回流5小时。将乙醇减压蒸馏除去后，用盐酸中和。将析出物用水过滤分离，得到标记化合物29mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.84-1.90(2h,m),2.72(6h,s),3.02(2h,brs),3.43-3.45(2h,m),5.28(2h,s),5.73(2h,s),6.22(1h,t,j＝5.9hz),6.83(1h,d,j＝7.7hz),7.35(1h,d,j＝10.8hz),7.70(1h,d,j＝13.3hz),8.55(1h,s).
[实施例23]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸甲酯
向1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.10mg添加甲醇2.0ml、碳酸钾55mg，在室温搅拌一晚。将析出物过滤分离后，用水2.0ml清洗，得到标记化合物56mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ3.74(3h,s),3.92(3h,d,j＝1.8hz),4.14-4.05(2h,m),5.06(1h,t,j＝5.8hz),5.44(2h,brs),6.75(1h,d,j＝8.2hz),7.16(1h,d,j＝11.9hz),8.13(1h,d,j＝11.2hz),8.36(1h,s).
[实施例24]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
向1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸甲酯56mg添加乙醇1.0ml、10mol/l氢氧化钠水溶液0.10ml、水0.90ml，在室温搅拌一晚。添加5％柠檬酸水溶液，使溶液呈酸性(ph5～6)。将析出物过滤分离，得到标记化合物44mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ3.98(3h,d,j＝2.1hz),4.09-4.12(2h,m),5.03(1h,t,j＝5.2hz),5.52(2h,brs),6.82(1h,d,j＝8.1hz),7.17(1h,d,j＝12.0hz),8.30(1h,d,j＝11.0hz),8.54(1h,s).
[参考例6]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
向1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.14g添加乙酸1.0ml、6mol/l盐酸2.0ml，在80℃搅拌2小时。将反应液注入10ml的水中，添加10％氢氧化钠水溶液，将ph调整为约6。将析出物过滤分离。滤液用氯仿30ml萃取2次。在萃取液中溶解之前得到的析出物，将氯仿在减压下蒸馏除去。将残渣交给硅胶柱色谱层析(甲醇﹕1％乙酸/氯仿＝0-6％梯度)，得到标记化合物36mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ4.03(1h,d,j＝12.4hz),4.10(1h,d,j＝12.4hz),5.03(1h,brm),5.65(2h,brs),6.86(1h,d,j＝7.8hz),7.17(1h,d,j＝11.9hz),8.44(1h,t,j＝9.2hz),8.55(1h,s).
[实施例25]
7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
向1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸20mg添加二甲基亚砜0.18ml、3-氨基氮杂环丁烷盐酸盐11mg、氯化锂18mg、n-甲基吡咯烷36μl，在40℃搅拌20分钟。向反应液添加二乙醚1.5ml，在搅拌后倾出上清。本操作进行5次。向残渣添加水0.20ml后，添加10％柠檬酸水溶液，使溶液呈酸性(ph6)。将析出物过滤分离，得到标记化合物14mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ3.94-4.21(4h,m),4.52-4.75(2h,m),5.05(1h,brm),5.47(2h,brs),6.75(1h,d,j＝8.2hz),7.16(1h,d,j＝11.0hz),7.93(1h,d,j＝14.0hz),8.44(1h,s).
[参考例7]
2-(3-氯-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-[[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]氨基]丙烯酸乙酯
向3-(3-氯-2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯21.0g添加原甲酸乙酯18.0g、乙酸酐21.0g，加热回流4小时。将反应液减压蒸馏除去，将所得到的残渣溶解于二氯甲烷50ml，制成粗制的乙氧基丙烯酸酯溶液。将2-氨基-5-氟苄醇11.6g在二氯甲烷150ml中悬浊，滴加之前得到的乙氧基丙烯酸酯溶液，在室温搅拌一晚。将反应液水洗后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏除去，将所得到的残渣在正己烷中分散，进行过滤分离、干燥，得到标记化合物29.3g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.03(3h,t,j＝7hz),4.01(2h,q,j＝7hz),4.60(2h,d,j＝5hz),5.81(1h,t,j＝5hz),7.23-7.29(2h,m),7.59-7.68(2h,m),8.41(0.3h,d,j＝14hz),8.50(0.7h,d,j＝14hz),11.56(0.3h,d,j＝14hz),12.73(0.7h,d,j＝14hz)
[参考例8]
8-氯-6,7-二氟-1-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将2-(3-氯-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-[[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]氨基]丙烯酸乙酯29.3g、氯化锂3.4g溶解在n,n-二甲基甲酰胺150ml中，添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯11.5g，在室温搅拌一晚。在冰水1l中注入反应液，将析出的结晶过滤分离、干燥。将结晶在氯仿1l中溶解并水洗后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去。将所得到的残渣在二异丙醚中分散，进行过滤分离、干燥，得到标记化合物20.0g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.25(3h,t,j＝7hz),4.21(2h,q,j＝7hz),4.30(2h,d,j＝5hz),5.41(1h,t,j＝5hz),7.32(1h,dt,j＝8hz,3hz),7.41(1h,dd,j＝9hz,3hz),7.65(1h,dd,j＝9hz,5hz),8.23(1h,dd,j＝10hz,9hz),8.33(1h,s)
[参考例9]
1-(2-乙酰氧基甲基-4-氟-5-硝基苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将8-氯-6,7-二氟-1-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯20.0g溶解在浓硫酸200ml，添加硝酸钾11.7g，在50℃搅拌5小时。将反应液注入2l的冰水中，用乙酸乙酯2l萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去，得到油状物。将其溶解于乙酸200ml，在80℃搅拌3小时。放冷后，将乙酸减压蒸馏除去，将残渣溶解在氯仿中，用水清洗，接着用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去，将所得到的结晶在乙酸乙酯中分散，过滤分离。将所得到的固体在二氯甲烷200ml中悬浊，添加n,n-二甲基甲酰胺0.3ml、接着添加草酰氯4ml，搅拌10分钟。在其中添加乙醇30ml。将反应液用水、接着用饱和碳酸氢钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥并减压蒸馏除去。将所得到的残渣在二异丙醚中分散，进行过滤分离、干燥，得到标记化合物10.6g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.25(3h,t,j＝7hz),1.89(3h,s),4.23(2h,q,j＝7hz),5.01(2h,d,j＝13hz),7.92(1h,d,j＝12hz),8.24(1h,dd,j＝10hz,9hz),8.49(1h,s),8.72(1h,d,j＝7hz)
[参考例10]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-4-氟-5-硝基苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯15.8g在乙酸300ml中溶解，添加还原铁8.0g，在80℃搅拌90分钟。将不溶物用硅藻土滤去，将滤液减压蒸馏除去。将所得到的残渣在氯仿500ml中溶解，用水清洗，接着用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣用二乙醚结晶化。将该结晶用硅胶柱(0～3％甲醇/氯仿)分离，得到标记化合物11.5g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.25(3h,t,j＝7hz),1.78(3h,s),4.22(2h,q,j＝7hz),4.69(1h,d,j＝12hz),4.75(1h,d,j＝12hz),5.76(2h,s),6.91(1h,d,j＝8hz),7.29(1h,d,j＝12hz),8.22(1h,dd,j＝10hz,9hz),8.31(1h,s)
[实施例26]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-7-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯230mg、3-乙基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐260mg在乙腈4ml中悬浊，添加1,1,3,3-四甲基胍350mg，在室温搅拌一晚。在反应液中添加氯仿50ml，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣在乙酸乙酯中分散，进行过滤分离、干燥，得到1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-7-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯230mg。
将所得到的化合物230mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，在80℃搅拌30分钟。放冷后，添加6mol/l盐酸0.33ml进行中和。将反应液减压浓缩，将析出的粉末过滤分离，用水、接着用乙腈清洗，进行干燥，得到标记化合物160mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.17(3h,t,j＝7hz),2.91(2h,q,j＝7hz),4.00-4.13(3h,m),4.53-4.59(2h,m),4.68-4.74(2h,m),5.04(1h,t,j＝5hz),5.51(2h,s),6.82(1h,d,j＝8hz),7.15(1h,d,j＝12hz),7.95(1h,d,j＝14hz),8.39(1h,s)
[实施例27]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-4-氧代-7-[3-(丙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟)苯基-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯230mg、3-丙基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐280mg在乙腈4ml中悬浊，添加1,1,3,3-四甲基胍350mg，在室温搅拌一晚。在反应液中添加氯仿50ml，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣用乙酸乙酯/二乙醚结晶化，得到1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-4-氧代-7-[3-(丙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯220mg。
将所得到的化合物在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，在60℃搅拌30分钟。放冷后，添加6mol/l盐酸0.33ml，进行中和，将析出的结晶过滤分离，用水、接着用乙腈清洗后，进行干燥，得到标记化合物160mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ0.84(3h,t,j＝7hz),1.32-1.39(2h,m),2.38(2h,t,j＝7hz),3.41-3.54(1h,m),4.03-4.13(4h,m),4.59-4.64(2h,m),5.03(1h,t,j＝5hz),5.48(2h,s),6.78(1h,d,j＝8hz),7.14(1h,d,j＝12hz),7.87(1h,d,j＝14hz),8.37(1h,s)
[实施例28]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
向1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.35g添加乙腈6.0ml、3-甲基氨基氮杂环丁烷盐酸盐0.28g、三乙胺0.76ml，在室温搅拌4天。将析出物过滤分离，得到标记化合物0.37g。
1h-nmr(cdcl3):δ1.36(3h,t,j＝7.1hz),1.96(3h,s),2.54(3h,s),3.68-3.76(1h,m),4.31-4.48(4h,m),4.60-4.70(3h,m),4.86(1h,d,j＝7.8hz),6.67(1h,d,j＝7.8hz),7.12(1h,d,j＝11.0hz),7.88(1h,d,j＝13.9hz),8.30(1h,s).
[实施例29]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
向1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.37g添加乙醇3.0ml、3mol/l氢氧化钠水溶液1.0ml，在室温搅拌一晚。添加5％柠檬酸水溶液，使溶液呈酸性(ph5～6)后，将乙醇在减压下蒸馏除去。将析出物过滤分离，得到标记化合物0.22g。
1h-nmr(dmso-d6):δ2.18(3h,s),3.39-3.45(1h,m),4.03-4.13(4h,m),4.54-4.62(2h,m),5.05(1h,t,j＝5.4hz),5.46(2h,s),6.74(1h,d,j＝8.6hz),7.13(1h,d,j＝11.9hz),7.84(1h,d,j＝13.9hz),8.37(1h,s).
[实施例30]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
向1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.10g添加乙腈1.0ml、3-氨基吡咯烷0.40g，在室温搅拌3天。将析出物过滤分离，得到标记化合物96mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.24(3h,t,j＝7.1hz),1.56-1.64(1h,m),1.84(3h,s),1.94-2.20(1h,m),2.76-2.80(1h,m),3.40-3.62(4h,m),4.22(2h,q,j＝7.1hz),4.65(1h,d,j＝12.3hz),4.72(1h,d,j＝12.3hz),5.68(2h,brs),6.79(1h,d,j＝8.3hz),7.24(1h,d,j＝11.7hz),7.82(1h,d,j＝13.7hz),8.24(1h,s).
[实施例31]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
向1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯96mg添加乙醇1.0ml、1mol/l氢氧化钠水溶液1.0ml，在室温搅拌一晚。添加盐酸，使溶液呈酸性(ph5～6)。将析出物过滤分离，得到标记化合物70mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.74-1.89(1h,m),2.15-2.22(1h,m),3.56-3.68(5h,m),4.02-4.12(2h,m),5.00(0.5h,t,j＝5.4hz),5.06(0.5h,t,j＝5.4hz),5.50(1h,s),5.52(1h,s),6.80(0.5h,d,j＝8.1hz),6.84(1h,d,j＝8.1hz),7.14(0.5h,d,j＝12.0hz),7.18(0.5h,d,j＝12.0hz),8.02(1h,d,j＝13.2hz),8.48(0.5h,s),8.50(0.5h,s).
[实施例32]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
向1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.14g添加乙腈3.0ml、哌嗪六水合物0.19g、三乙胺0.25ml，在室温搅拌3天。将析出物过滤分离，得到标记化合物93mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.33(3h,t,j＝7.1hz),1.93(3h,s),2.82-3.10(8h,m),4.26(2h,q,j＝7.1hz),4.70(1h,d,j＝12.4hz),4.83(1h,d,j＝12.4hz),5.53(2h,brs),6.86(1h,d,j＝8.1hz),7.16(1h,d,j＝11.6hz),8.25(1h,d,j＝12.0hz),8.50(1h,s).
[实施例33]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
向1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯93mg添加乙醇1.0ml、3mol/l氢氧化钠水溶液0.40ml，在室温搅拌一晚。添加盐酸，使溶液呈酸性(ph5～6)。将析出物过滤分离，得到标记化合物77mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ2.67-3.08(8h,m),4.00-4.16(2h,m),5.04(1h,t,j＝5.3hz),5.55(2h,brs),6.87(1h,d,j＝8.1hz),7.14(1h,d,j＝11.6hz),8.23(1h,d,j＝10.8hz),8.48(1h,s).
[实施例34]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-4-氧代-7-[3-(四氢吡喃-4-基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在3-(四氢吡喃-4-基)氨基氮杂环丁烷-1-甲酸-叔丁酯0.15g中添加乙酸乙酯1.0ml,4mol/l盐酸/乙酸乙酯1.0ml，在室温搅拌1小时。将反应液浓缩，得到3-(四氢吡喃-4-基)氨基氮杂环丁烷盐酸盐。
在上述得到的3-(四氢吡喃-4-基)氨基氮杂环丁烷盐酸盐中添加乙腈1.0ml、1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.14g、1,1,3,3-四甲基胍0.13ml，在室温搅拌一晚。将反应液浓缩，在乙腈0.50ml中悬浊。将析出物过滤分离，得到标记化合物0.12g。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.14-1.23(5h,m),1.60-1.66(2h,m),1.85(3h,s),2.52-2.60(1h,m),3.26(2h,dt,j＝2.1hz,11.5hz),3.60-3.66(1h,m),3.75-3.82(2h,m),3.84-4.03(2h,m),4.21(2h,q,j＝7.1hz),4.55-4.62(2h,m),4.68(1h,d,j＝12.4hz),4.75(1h,d,j＝12.4hz),5.67(2h,brs),6.78(1h,d,j＝8.2hz),7.26(1h,d,j＝11.7hz),7.75(1h,d,j＝14.2hz),8.14(1h,s).
[实施例35]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-4-氧代-7-[3-(四氢吡喃-4-基)氨基氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-4-氧代-7-[3-(四氢吡喃-4-基)氨基氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.12g添加乙醇1.0ml、3mol/l氢氧化钠水溶液0.20ml、水0.80ml，在室温搅拌4天。添加5％柠檬酸水溶液，使溶液呈酸性(ph5～6)。将析出物过滤分离，得到标记化合物0.10g。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.23(2h,dq,j＝4.4hz,11.4hz),1.64(2h,d,j＝12.1hz),2.542.59(1h,m),3.27(2h,dt,j＝2.0hz,11.6hz),3.62-3.70(1h,m),3.77-3.80(2h,m),4.13-4.02(4h,m),4.61-4.66(2h,m),5.05(1h,t,j＝5.1hz),5.46(2h,brs),6.76(1h,d,j＝8.2hz),7.15(1h,d,j＝11.9hz),7.87(1h,d,j＝14.0hz),8.33(1h,s).
[实施例36]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-4-氧代-7-[3-(丙烷-2-基)氨基氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.19g中添加乙腈1.0ml、3-(丙烷-2-基)氨基氮杂环丁烷盐酸盐0.11g、三乙胺0.25ml，在室温搅拌一晚。将析出物过滤分离，得到标记化合物0.19g。
1h-nmr(dmso-d6):δ0.97(6h,brm),1.24(3h,t,j＝7.1hz),1.85(3h,s),2.78-2.83(1h,m),3.60-3.75(1h,m),3.98-4.11(2h,m),4.21(2h,q,j＝7.1hz),4.56-4.64(2h,m),4.68(1h,d,j＝12.4hz),4.75(1h,d,j＝12.4hz),5.68(2h,brs),6.78(1h,d,j＝8.1hz),7.26(1h,d,j＝11.8hz),7.77(1h,d,j＝14.2hz),8.15(1h,s).
[实施例37]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-4-氧代-7-[3-(丙烷-2-基)氨基氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-4-氧代-7-[3-(丙烷-2-基)氨基氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.19g中添加乙醇1.0ml、10mol/l氢氧化钠水溶液0.20ml、水0.80ml，在50℃搅拌1小时。添加5％柠檬酸水溶液，使溶液呈酸性(ph5～6)。将析出物过滤分离，得到标记化合物0.16g。
1h-nmr(dmso-d6):δ0.93(6h,d,j＝6.3hz),2.65-2.72(1h,m),3.58-3.63(1h,m),4.03-4.13(4h,m),4.62-4.67(2h,m),5.04(1h,t,j＝5.4hz),5.48(2h,brs),6.79(1h,d,j＝8.2hz),7.15(1h,d,j＝11.9hz),7.89(1h,d,j＝13.9hz),8.37(1h,s)
[实施例38]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-7-甲基氨基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯91mg中添加乙腈1.0ml、甲胺盐酸盐0.69mg、三乙胺0.25ml，在室温搅拌3天。将析出物过滤分离，得到标记化合物60mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.24(3h,t,j＝7.1hz),1.81(3h,s),3.97(3h,dd,j＝5.2hz,7.1hz),4.21(2h,q,j＝7.1hz),4.67(1h,d,j＝12.3hz),4.72(1h,d,j＝12.3hz),5.68(2h,brs),6.15(1h,brm),6.80(1h,d,j＝8.2hz),7.27(1h,d,j＝11.8hz),7.82(1h,d,j＝14.2hz),8.14(1h,s).
[实施例39]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-甲基氨基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-7-甲基氨基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯60mg中添加乙醇1.0ml、10mol/l氢氧化钠水溶液0.20ml、水0.80ml，在室温搅拌一晚。添加5％柠檬酸水溶液，使溶液呈酸性(ph5～6)。将析出物过滤分离，得到标记化合物37mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ3.12(3h,dt,j＝5.2hz,7.5hz),4.05(2h,dq,j＝4.7hz,8.3hz),5.04(1h,t,j＝5.9hz),5.48(2h,brs),6.52(1h,brs),6.78(1h,d,j＝8.2hz),7.16(1h,d,j＝11.9hz),7.97(1h,d,j＝13.9hz),8.36(1h,s).
[实施例40]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-4-氧代-7-[3-(1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯94mg中添加乙腈1.0ml、3-(1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷盐酸盐95mg、三乙胺0.34ml，在室温搅拌一晚。将析出物过滤分离，得到标记化合物42mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.25(3h,t,j＝7.1hz),1.87(3h,s),4.22(2h,q,j＝7.1hz),4.58-4.65(2h,m),4.71(1h,d,j＝12.4hz),4.77(1h,d,j＝12.4hz),4.83-4.93(2h,m),5.24-5.30(1h,m),5.67(2h,brs),6.29(1h,t,j＝2.0hz),6.80(1h,d,j＝8.2hz),7.26(1h,d,j＝11.8hz),7.54(1h,d,j＝1.3hz),7.81(1h,d,j＝14.1hz),7.89(1h,d,j＝2.3hz),8.17(1h,s),8.30(1h,s).
[实施例41]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-4-氧代-7-[3-(1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-4-氧代-7-[3-(1h-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯42mg中添加乙醇0.50ml、10mol/l氢氧化钠水溶液0.10ml、水0.50ml，在50℃搅拌2小时。添加1mol/l盐酸，使溶液呈酸性(ph6～7)。将析出物过滤分离，得到标记化合物32mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ4.06-4.12(2h,m),4.66-4.69(2h,m),4.91-4.95(2h,m),5.07(1h,t,j＝5.4hz),5.27-5.30(1h,m),5.46(2h,brs),6.30(1h,t,j＝2.0hz),6.79(1h,d,j＝8.1hz),7.15(1h,d,j＝12.0hz),7.55(1h,d,j＝1.6hz),7.90(1h,d,j＝2.4hz),7.94(1h,d,j＝13.9hz),8.35(1h,s).
[实施例42]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-7-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯93mg中添加乙腈1.0ml、3-氨基-2-甲基丙烷-2-醇89μl、三乙胺0.25ml，在室温搅拌一晚。将析出物过滤分离，得到标记化合物66mg。
1h-nmr(cdcl3):δ1.28(6h,s),1.39(3h,t,j＝7.1hz),1.94(3h,s),3.50(2h,d,j＝5.8hz),3.99(2h,brs),4.38(2h,q,j＝7.1hz),4.74(1h,d,j＝12.7hz),4.84(1h,d,j＝12.7hz),5.15(1h,brm),6.68(1h,d,j＝7.8hz),7.16(1h,d,j＝11.0hz),8.13(1h,d,j＝13.9hz),8.28(1h,s).
[实施例43]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-7-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯66mg中添加乙醇0.50ml、10mol/l氢氧化钠水溶液0.10ml、水0.50ml，在50℃搅拌2小时。添加1mol/l盐酸，使溶液呈酸性(ph6～7)。将析出物过滤分离，得到标记化合物51mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.11(6h,s),3.42(2h,d,j＝3.6hz),4.02-4.11(2h,m),4.74(1h,s),5.04(1h,t,j＝5.3hz),5.50(2h,brs),5.86(1h,brs),6.81(1h,d,j＝8.0hz),7.17(1h,d,j＝11.8hz),7.99(1h,d,j＝13.6hz),8.38(1h,s).
[实施例44]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-7-[(2-吗啉-4-基)乙基氨基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯93mg中添加乙腈1.0ml、2-(吗啉-4-基)乙胺78mg、三乙胺0.25ml，在室温搅拌一晚。将析出物过滤分离，得到标记化合物50mg。
1h-nmr(cdcl3):δ1.39(3h,t,j＝7.1hz),1.95(3h,s),2.44-2.50(2h,m),2.62(2h,t,j＝5.8hz),3.60(2h,t,j＝4.3hz),3.68(4h,t,j＝4.3hz),4.00(2h,brs),4.39(2h,q,j＝7.1hz),4.75(1h,d,j＝12.6hz),4.84(1h,d,j＝12.6hz),5.72(1h,brm),6.69(1h,d,j＝7.9hz),7.18(1h,d,j＝11.0hz),8.14(1h,d,j＝13.5hz),8.28(1h,s).
[实施例45]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-[(2-吗啉-4-基)乙基氨基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-7-[(2-吗啉-4-基)乙基氨基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯50mg中添加乙醇0.50ml、10mol/l氢氧化钠水溶液0.10ml、水0.50ml，在50℃搅拌2小时。添加1mol/l盐酸，使溶液呈酸性(ph6～7)。将析出物过滤分离，得到标记化合物43mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ2.33-2.40(4h,m),3.48-3.52(4h,m),3.57-3.62(2h,m),4.02-4.11(2h,m),5.05(1h,t,j＝5.3hz),5.50(2h,brs),6.33(1h,brs),6.79(1h,d,j＝8.1hz),7.17(1h,d,j＝11.9hz),8.01(1h,d,j＝13.6hz),8.38(1h,s).
[实施例46]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-7-[(3-吗啉-4-基)丙基氨基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯93mg中添加乙腈1.0ml、3-(吗啉-4-基)丙胺84mg、三乙胺0.25ml，在室温搅拌一晚。将析出物过滤分离，得到标记化合物34mg。
1h-nmr(cdcl3):δ1.39(3h,t,j＝7.1hz),1.77-1.81(2h,m),1.95(3h,s),2.40-2.50(6h,m),3.60-3.72(6h,m),4.02(2h,brs),4.39(2h,q,j＝7.1hz),4.75(1h,d,j＝12.6hz),4.85(1h,d,j＝12.6hz),5.55(1h,brm),6.68(1h,d,j＝7.9hz),7.17(1h,d,j＝11.0hz),8.12(1h,d,j＝13.9hz),8.27(1h,s).
[实施例47]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-[(3-吗啉-4-基)丙基氨基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-7-[(3-吗啉-4-基)丙基氨基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯34mg中添加乙醇0.50ml、10mol/l氢氧化钠水溶液0.10ml、水0.50ml，在室温搅拌一晚。添加1mol/l盐酸，使溶液呈酸性(ph6～7)。将析出物过滤分离，得到标记化合物25mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.63-1.71(2h,m),2.22-2.36(6h,m),3.47-3.54(4h,m),4.02-4.11(2h,m),5.14(1h,brs),5.41(2h,brs),6.25(1h,brs),6.69(1h,d,j＝8.1hz),7.15(1h,d,j＝12.0hz),7.90(1h,d,j＝14.2hz),8.20(1h,s).
[实施例48]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-甲氧基丙基)氨基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯93mg中添加乙腈1.0ml、3-甲氧基丙胺92μl、三乙胺0.25ml，在室温搅拌一晚。将析出物过滤分离，得到标记化合物30mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.24(3h,t,j＝7.1hz),1.81(2h,brm),3.19(3h,s),3.16-3.20(2h,m),3.4-3.52(2h,m),4.20(2h,q,j＝7.1hz),4.68(1h,dd,j＝5.8hz,12.6hz),4.73(1h,dd,j＝4.7hz,12.6hz),4.80(1h,t,j＝5.1hz),5.69(2h,brs),5.86(1h,brs),6.80(1h,d,j＝8.3hz),7.28(1h,d,j＝11.8hz),7.84(1h,d,j＝14.1hz),8.15(1h,s).
[实施例49]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-甲氧基丙基)氨基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-甲氧基丙基)氨基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯30mg中添加乙醇0.50ml、10mol/l氢氧化钠水溶液0.10ml、水0.50ml，在50℃搅拌2小时。添加1mol/l盐酸，使溶液呈酸性(ph6～7)。将析出物过滤分离，得到标记化合物21mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.74-1.81(2h,m),3.19(3h,s),3.37(2h,t,j＝5.9hz),3.55-3.58(2h,m),4.06(1h,dd,j＝5.8hz,12.9hz),4.12(1h,dd,j＝4.7hz,12.9hz),5.05(1h,t,j＝5.3hz),5.46(2h,brs),6.47(1h,brs),6.79(1h,d,j＝8.2hz),7.17(1h,d,j＝11.9hz),7.99(1h,d,j＝14.0hz),8.37(1h,s).
[实施例50]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(2-羟基乙基)氨基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
向1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.19g添加乙腈1.0ml、2-氨基乙醇27μl、三乙胺0.50ml，在室温搅拌一晚。向反应液中追加2-氨基乙醇27μl，在室温搅拌一晚。将反应液交给硅胶柱色谱层析(二氯甲烷﹕甲醇＝0-7％梯度)，得到1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-7-(2-羟基乙基)氨基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯及其脱乙酰基体的1﹕1混合物24mg。在上述混合物中添加乙醇0.50ml、10mol/l氢氧化钠水溶液0.10ml、水0.50ml，在50℃搅拌2小时。添加1mol/l盐酸，使溶液呈酸性(ph6～7)。将析出物过滤分离，得到标记化合物19mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ3.35-3.40(2h,m),3.48-3.56(6h,m),4.00-4.10(2h,m),4.80(2h,brs),5.06(1h,t,j＝5.2hz),5.94(1h,brs),5.44(2h,brs),6.73(1h,d,j＝8.2hz),7.16(1h,d,j＝12.0hz),7.94(1h,d,j＝14.0hz),8.30(1h,s),9.87(1h,t,j＝5.5hz).
[实施例51]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-氨基-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.20g中添加乙腈2.0ml、2,4-二甲氧基苄胺0.40ml、二异丙基乙胺0.40ml，在80℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯20ml稀释。将溶液用5％柠檬酸水溶液20ml清洗2次，用饱和碳酸氢钠水溶液20ml、饱和盐水20ml清洗后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸馏除去。
在冰冷下向残渣添加二氯甲烷1.0ml、4mol/l盐酸/1,4-二噁烷0.50ml，在室温搅拌1小时。将反应液用二氯甲烷10ml稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液10ml、饱和盐水10ml清洗后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣交给硅胶柱色谱层析(二氯甲烷﹕甲醇＝0-10％梯度)，得到标记化合物40mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.25(3h,t,j＝7.1hz),1.79(3h,s),4.24(2h,q,j＝7.1hz),4.66(1h,d,j＝12.6hz),4.79(1h,d,j＝12.6hz),5.56(2h,brs),6.92(1h,d,j＝8.3hz),7.00(2h,brs),7.20(1h,d,j＝11.8hz),7.89(1h,d,j＝11.4hz),8.17(1h,s).
[实施例52]
7-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-氨基-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯40mg中添加乙醇0.50ml、10mol/l氢氧化钠水溶液80μl、水0.50ml，在50℃搅拌4小时。添加1mol/l盐酸，使溶液呈酸性(ph6～7)。将析出物过滤分离，得到标记化合物27mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ4.11(1h,dd,j＝4.6hz,12.9hz),5.04(1h,t,j＝5.3hz),5.48(2h,brs),6.80(1h,d,j＝8.1hz),6.88(2h,brs),7.16(1h,d,j＝11.9hz),7.96(1h,d,j＝11.1hz),8.35(1h,s).
[实施例53]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯94mg在乙腈1.0ml中悬浊，在室温添加三乙胺0.21ml和3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷二盐酸盐66mg，在室温搅拌4天。将析出物用乙腈过滤分离，得到标记化合物44mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.23(3h,t,j＝7.0hz),1.33(3h,s)1.86(3h,s),4.06-4.10(2h,m),4.17-4.23(4h,m),4.68(1h,d,j＝12.4hz),4.75(1h,d,j＝12.4hz),5.68(2h,s),6.76(1h,d,j＝8.2hz),7.25(1h,d,j＝11.8hz),7.75(1h,d,j＝14.1hz),8.15(1h,s).
[实施例54]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯44mg在乙醇0.5ml中悬浊，在室温添加3mol/l氢氧化钠水溶液0.16ml，在50℃搅拌1天。将乙醇减压蒸馏除去后，用盐酸中和。将析出物用水过滤分离，得到标记化合物13mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.32(3h,s),4.05(1h,dd,j＝13.0,5.5hz),4.10-4.15(3h,m),4.25-4.28(2h,m),5.04(1h,t,j＝5.5hz),5.49(2h,s),6.78(1h,d,j＝8.1hz),7.15(1h,d,j＝11.9hz),7.88(1h,d,j＝13.9hz),8.37(1h,s).
[实施例55]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-7-(3-甲基-3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯94mg在乙腈1.0ml中悬浊，在室温添加三乙胺0.21ml和3-甲基-3-甲基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐38mg，在室温搅拌4天。将析出物用乙腈过滤分离，得到标记化合物62mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.23(3h,t,j＝7.1hz),1.29(3h,s),1.86(3h,s),2.17(3h,s),4.09-4.17(4h,m),4.19(2h,d,j＝7.1hz),4.68(1h,d,j＝12.4hz),4.75(1h,d,j＝12.4hz),5.68(2h,s),6.77(1h,d,j＝8.2hz),7.25(1h,d,j＝11.7hz),7.74(1h,d,j＝14.3hz),8.15(1h,s).
[实施例56]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-甲基-3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-7-(3-甲基-3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯62mg在乙醇0.5ml中悬浊，在室温添加3mol/l氢氧化钠水溶液0.22ml，在50℃搅拌4小时。将乙醇减压蒸馏除去后，用盐酸中和。将析出物用水过滤分离，得到标记化合物47mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.31(3h,s),2.19(3h,s),4.06(1h,dd,j＝13.0,5.0hz),4.12(1h,dd,j＝13.0,5.0hz),4.18-4.24(4h,m),5.05(1h,t,j＝5.0hz),5.49(2h,s),6.78(1h,d,j＝8.1hz),7.15(1h,d,j＝11.9hz),7.89(1h,d,j＝13.9hz),8.38(1h,s).
[实施例57]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-7-[3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯94mg在乙腈1.0ml中悬浊，在室温添加三乙胺0.16ml和3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷二盐酸盐45mg，在室温搅拌4天。将析出物用乙腈过滤分离，得到标记化合物96mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.23(3h,t,j＝7.1hz),1.86(3h,s),2.09(6h,s),2.43(1h,d,j＝7.6hz),2.73-2.78(1h,m),3.97-4.04(2h,m),4.19(2h,q,j＝7.1hz),4.44-4.50(2h,m),4.68(1h,d,j＝12.4hz),4.74(1h,d,j＝12.4hz),5.67(2h,s),6.77(1h,d,j＝8.2hz),7.25(1h,d,j＝11.8hz),7.74(1h,d,j＝14.2hz),8.15(1h,s).
[实施例58]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-7-[3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-7-[3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯96mg在乙醇1.0ml中悬浊，在室温添加3mol/l氢氧化钠水溶液0.34ml，在室温搅拌7小时。将乙醇减压蒸馏除去后，用盐酸中和。将析出物用水过滤分离，得到标记化合物67mg。
1h-nmr(cd3od):δ2.78(6h,s),3.06-3.12(1h,m),4.22(2h,brs),4.30(2h,brs),4.57(1h,brs),4.72(2h,brs),6.80(1h,d,j＝8.0hz),7.15(1h,d,j＝11.6hz),7.96(1h,d,j＝13.9hz),8.55(1h,s).
[实施例59]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-7-乙基氨基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯94mg在乙腈1.0ml中悬浊，在室温添加三乙胺0.20ml和乙胺盐酸盐24mg，在封管中在50℃搅拌3天。将反应液在乙酸乙酯50ml中稀释后，用饱和氯化铵水溶液30ml、接着用饱和盐水30ml清洗。所得到的溶液用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣交给硅胶柱色谱层析(甲醇﹕氯仿＝0-5％梯度)，得到标记化合物44mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.12(3h,t,j＝7.2hz),1.45(3h,t,j＝7.1hz),1.81(3h,s),3.43-3.47(2h,m),4.19(2h,q,j＝7.1hz),4.67(1h,d,j＝12.4hz),4.72(1h,d,j＝12.4hz),5.68(2h,s),6.04(1h,t,j＝6.3hz),6.80(1h,d,j＝8.2hz),7.27(1h,d,j＝11.8hz),7.83(1h,d,j＝14.3hz),8.15(1h,s).
[实施例60]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-7-乙基氨基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-7-乙基氨基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯44mg在乙醇0.5ml中悬浊，在室温添加3mol/l氢氧化钠水溶液0.18ml，加热回流30分钟。将乙醇减压蒸馏除去后，用盐酸中和。将析出物用水过滤分离，得到标记化合物32mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ0.84(3h,t,j＝7.4hz),3.49-3.52(2h,m),4.06(1h,dd,j＝12.8,5.0hz),4.11(1h,dd,j＝12.8,5.0hz),5.06(1h,t,j＝5.0hz),5.49(2h,s),6.46(1h,brs),6.78(1h,d,j＝8.0hz),7.16(1h,d,j＝12.0hz),7.98(1h,d,j＝13.9hz),8.38(1h,s).
[实施例61]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基丙基氨基)-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯94mg在乙腈1.0ml中悬浊，在室温添加n-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯84μl，在50℃搅拌7小时。将反应液在乙酸乙酯100ml中稀释后，用饱和氯化铵水溶液60ml、水60ml、接着用饱和盐水60ml清洗。所得到的溶液用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸馏除去。将所得到的残渣在氯仿2.0ml中溶解，在室温添加4mol/l氯化氢二噁烷溶液，在室温搅拌3小时。将反应液减压蒸馏除去，将所得到的残渣在乙醇1.0ml中溶解，在室温添加3mol/l氢氧化钠水溶液0.40ml，在室温搅拌过夜。将乙醇减压蒸馏除去后，用盐酸中和。用水得到析出物，得到标记化合物40mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.65-1.68(2h,m),2.67(2h,t,j＝6.6hz),3.54-3.58(2h,m),4.05(1h,d,j＝12.0hz),4.10(1h,d,j＝12.0hz),5.06(1h,brs),5.50(2h,s),6.78(1h,d,j＝8.1hz),7.16(1h,d,j＝11.9hz),7.98(1h,d,j＝14.0hz),8.37(1h,s).
[实施例62]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-7-[3-(二甲基氨基)丙基氨基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯94mg在乙腈1.0ml中悬浊，在室温添加3-二甲基氨基丙胺60μl，在室温搅拌4天。将反应液在乙酸乙酯100ml中稀释后，用水50ml、接着用饱和盐水50ml清洗。所得到的溶液用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到标记化合物120mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.24(3h,t,j＝7.1hz),1.62-1.68(2h,m),1.81(3h,s),2.09(9h,s),2.27(1h,t,j＝6.5hz),3.48-3.52(2h,m),4.19(2h,q,j＝7.1hz),4.66(1h,d,j＝12.3hz),4.72(1h,d,j＝12.3hz),5.69(2h,s),6.63(1h,t,j＝6.3hz),6.80(1h,d,j＝8.2hz),7.27(1h,d,j＝11.7hz),7.82(1h,d,j＝14.2hz),8.14(1h,s).
[实施例63]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-7-[3-(二甲基氨基丙基)氨基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-7-[3-(二甲基氨基丙基)氨基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯120mg在乙醇1.0ml中悬浊，在室温添加3mol/l氢氧化钠水溶液0.40ml，在50℃搅拌3小时。将乙醇减压蒸馏除去后，用盐酸中和。将析出物用水过滤分离，得到标记化合物55mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.87-1.91(2h,m),2.72(6h,brs),3.03(2h,brs),3.51-3.53(2h,m),4.06(1h,dd,j＝12.9,5.0hz),4.11(1h,dd,j＝12.9,5.0hz),5.06(1h,t,j＝5.0hz),5.52(2h,s),6.57(1h,brs),6.78(1h,d,j＝8.1hz),7.17(1h,d,j＝11.9hz),8.02(1h,d,j＝14.0hz),8.40(1h,s).
[实施例64]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯94mg在乙腈1.0ml中悬浊，添加三乙胺0.240ml和3-羟基氮杂环丁烷酒石酸盐88mg，在50℃搅拌20小时。将所得到的析出物用乙腈过滤分离，得到标记化合物76mg。
1h-nmr(dmso-d6)δ1.23(3h,t,j＝7.1hz),1.86(3h,s),4.00-4.09(2h,m),4.19(2h,q,j＝7.1hz),4.37-4.46(1h,m),4.56-4.64(2h,m),4.68(1h,d,j＝12.3hz),4.74(1h,d,j＝12.3hz),5.69(2h,brs),6.79(1h,d,j＝8.1hz),7.25(1h,d,j＝11.8hz),7.75(1h,d,j＝14.1hz),8.16(1h,s).
[实施例65]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯76mg在乙醇1.0ml中溶解，添加3mol/l氢氧化钠水溶液0.5ml，在50℃搅拌10分钟。在反应液中添加1mol/l盐酸，进行中和。将所得到的析出物用水过滤分离，得到标记化合物48mg。
1h-nmr(dmso-d6)δ4.06(1h,d,j＝12.8hz),4.10-4.16(3h,m),4.40-4.47(1h,m),4.65-4.71(2h,m),5.50(2h,brs),6.79(1h,d,j＝8.1hz),7.15(1h,d,j＝12.0hz),7.89(1h,d,j＝13.8hz),8.38(1h,s).
[实施例66]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.30g中添加水1.0ml、10mol/l氢氧化钠水溶液0.50ml，加热回流1小时。将反应液在室温中冷却，加热，添加1mol/l盐酸使溶液呈酸性(ph6～7)。将析出物过滤分离，得到标记化合物0.23g。
1h-nmr(cdcl3):δ4.04(1h,d,j＝12.9hz),4.11(1h,d,j＝13hz),5.04(1h,brs),5.49(2h,brs),6.82(1h,d,j＝8.1hz),7.51(1h,d,j＝11.9hz),8.06(1h,d,j＝10.4hz),8.39(1h,s).
[实施例67]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸甲酯
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯91mg中添加甲醇2.0ml、碳酸钾55mg，在室温搅拌一晚。将析出物过滤分离后，用水2.0ml清洗，得到标记化合物60mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ3.73(3h,s),3.95(3h,d,j＝1.9hz),4.13-4.07(2h,m),5.04(1h,t,j＝5.6hz),5.45(2h,brs),6.79(1h,d,j＝8.1hz),7.15(1h,d,j＝11.9hz),8.08(1h,d,j＝11.3hz),8.31(1h,s).
[实施例68]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸甲酯60mg中添加乙醇1.0ml、10mol/l氢氧化钠水溶液0.10ml、水0.90ml，在室温搅拌一晚。添加5％柠檬酸水溶液，使溶液呈酸性(ph5～6)。将析出物过滤分离，得到标记化合物48mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ4.01(3h,d,j＝2.3hz),4.04-4.12(2h,m),5.02(1h,t,j＝5.4hz),5.52(2h,brs),6.86(1h,d,j＝8.2hz),7.17(1h,d,j＝12.0hz),8.25(1h,d,j＝11.1hz),8.50(1h,s).
[参考例11]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯85mg中添加乙酸1.0ml、6mol/l盐酸2.0ml，在80℃搅拌2小时。将反应液注入水8.0ml中，添加10％氢氧化钠水溶液，调整为ph6。将析出物过滤分离。将所得到的析出物交给硅胶柱色谱层析(甲醇﹕1％乙酸/氯仿＝0-5％梯度)，得到标记化合物33mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ4.08(1h,dd,j＝5.5hz,12.7hz),4.13(1h,dd,j＝5.5hz,12.7hz),5.02(1h,t,j＝5.1hz),5.58(2h,brs),6.90(1h,d,j＝8.3hz),7.18(1h,d,j＝11.9hz),8.42(1h,t,j＝9.6hz),8.53(1h,s).
[实施例69]
7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸18mg中添加二甲基亚砜0.18ml、3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐11mg、氯化锂18mg、n-甲基吡咯烷36μl，在50℃搅拌20分钟。向反应液添加二乙醚1.5ml，在搅拌后倾出上清。本操作进行5次。向残渣添加水0.20ml后，添加10％柠檬酸水溶液，使溶液呈酸性(ph6)。将析出物过滤分离，得到标记化合物18mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ3.63-3.72(1h,m),3.97-4.04(3h,m),4.11(1h,d,j＝13.3hz),4.56-4.69(2h,m),5.04(1h,brm),5.48(2h,brs),6.77(1h,d,j＝8.3hz),7.15(1h,d,j＝12.0hz),7.88(1h,d,j＝13.7hz),8.35(1h,s).
[参考例12]
3-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]氨基-2-(3-甲基-2,4,5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯
将丙二酸单乙酯钾14.5g添加到冷6mol/l盐酸20ml后，用二乙醚萃取，用饱和盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸馏除去后，在冰冷下向所得到的残渣添加乙腈20ml、氯化镁1.9g、三乙胺4.1g，在室温搅拌4小时，制成悬浊液。在3-甲基-2,4,5-三氟苯甲酸3.5g中添加乙腈15ml、羰基二咪唑2.8g，在室温搅拌4小时。在室温将反应液添加到之前的悬浊液，在80℃搅拌3小时。添加1mol/l盐酸100ml之后，将溶液用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣交给硅胶柱色谱层析(正己烷﹕乙酸乙酯＝20％)，得到2-(3-甲基-2,4,5-三氟)苯甲酰基乙酸乙酯3.9g。
向所得到的化合物添加乙酸酐3ml和原甲酸乙酯3ml，在130℃搅拌6小时，将溶剂在减压下蒸馏除去。将残渣用甲苯共沸2次，将所得到的残渣溶解于二氯甲烷，调整为1mol/l溶液，用于下一反应。
在2-氨基-5-氟苯基甲醇4.19g中添加n,n-二甲基甲酰胺29.7ml和之前调整的乙氧基丙烯酸酯的二氯甲烷溶液29.7ml，在室温搅拌1小时。在减压下将溶剂蒸馏除去，向残渣添加乙酸乙酯，用水清洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将所得到的残渣用己烷分散，并过滤分离。在减压下干燥，得到标记化合物10.4g。
1h-nmr(dmso-d6):δ0.91(0.9h,t,j＝7.1hz),1.00(2.1h,t,j＝7.2hz),2.21(3h,brs),3.97-4.03(2h,m),4.60(2h,d,j＝4.6hz),5.79-5.83(1h,m),7.20-7.29(2h,m),7.36-7.45(1h,m),7.58(0.3h,dd,j＝4.5,8.6hz),7.65(0.7h,dd,j＝4.8,8.7hz),8.36(0.3h,d,j＝14.3hz),8.46(0.7h,d,j＝13.8hz).
[参考例13]
6,7-二氟-1-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将3-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基氨基]-2-(3-甲基-2,4,5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯29.3g、氯化锂3.4g在n,n-二甲基甲酰胺150ml中溶解，添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯11.5g，在室温搅拌一晚。在冰水1l中注入反应液，将析出的结晶过滤分离、干燥。将结晶在氯仿1l中溶解并水洗后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去。将所得到的残渣在二异丙醚中分散，进行过滤分离、干燥，得到标记化合物20.0g。
1hnmr(dmso-d6):δ1.25(3h,t,j＝7.0hz),1.58(3h,t,j＝2.8hz),4.21(2h,q,j＝7.0hz),4.26(2h,d,j＝5.5hz),5.43(1h,t,j＝5.5hz),7.37(1h,dt,j＝2.8,8.5hz),7.45(1h,dd,j＝2.8,9.2hz),7.71(1h,dd,j＝5.0,8.5hz),8.09(1h,t,j＝9.2hz),8.33(1h,s).
[参考例14]
1-(2-乙酰氧基甲基-4-氟-5-硝基苯基)-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将6,7-二氟-1-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯3.9g溶解于浓硫酸40ml，添加硝酸钾2.4g，在60℃搅拌4.5小时。将反应液注入冰水500ml，用乙酸乙酯500ml萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去，得到油状物。将其溶解于乙酸50ml，在80℃搅拌3小时。将溶剂减压蒸馏除去，将残渣溶解于氯仿200ml。将有机层用水、接着用饱和碳酸氢钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去。将所得到的残渣在乙酸乙酯中分散，进行过滤分离、干燥，得到标记化合物1.40g。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.72(3h,d,j＝3hz),1.88(3h,s),4.91(1h,d,j＝14hz),5.00(1h,d,j＝14hz),7.92(1h,d,j＝12hz),8.28(1h,dd,j＝10hz,9hz),8.76(1h,d,j＝7hz),8.80(1h,s)
[参考例15]
1-(2-乙酰氧基甲基-4-氟-5-硝基苯基)-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-4-氟-5-硝基苯基)-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸1.40g在二氯甲烷40ml中悬浊，添加n,n-二甲基甲酰胺40μl、接着添加草酰氯540μl，搅拌10分钟。再添加乙醇20ml。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶柱(0～2％甲醇/氯仿)分离，得到标记化合物800mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.25(3h,t,j＝7hz),1.66(3h,d,j＝3hz),1.89(3h,s),4.22(2h,q,j＝7hz),4.87(1h,d,j＝14hz),4.99(1h,d,j＝14hz),7.90(1h,d,j＝12hz),8.09(1h,dd,j＝10hz,9hz),8.45(1h,s),8.72(1h,d,j＝7hz)
[参考例16]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-4-氟-5-硝基苯基)-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯1.44g在乙酸30ml中溶解，添加还原铁800mg，在70℃搅拌1小时。将不溶物用硅藻土滤去，将滤液减压蒸馏除去。将所得到的残渣在氯仿200ml中溶解，用水清洗，接着用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶柱(0～2％甲醇/氯仿)分离，得到标记化合物0.82g。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.25(3h,t,j＝7hz),1.73(3h,d,j＝3hz),1.76(3h,s),4.21(2h,q,j＝7hz),4.61(1h,d,j＝13hz),4.71(1h,d,j＝13hz),5.82(2h,s),6.96(1h,d,j＝8hz),7.31(1h,d,j＝12hz),8.07(1h,dd,j＝10hz,9hz),8.29(1h,s)
[参考例17]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯590mg在乙醇4ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液4ml，在80℃搅拌10分钟，此后在室温搅拌1小时。在反应液中添加水10ml，进一步添加6mol/l盐酸0.7ml，使其呈酸性，将析出的结晶过滤分离。将所得到的结晶用水、接着用乙醇清洗后，进行干燥，得到标记化合物470mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.79(3h,d,j＝3hz),4.02-4.11(2h,m),5.02(1h,t,j＝5hz),5.64(2h,s),6.93(1h,d,j＝8hz),7.21(1h,d,j＝12hz),8.25(1h,dd,j＝10hz,9hz),8.54(1h,s)
[实施例70]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-8-甲基-7-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸132mg、3-甲基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐80mg、氢氧化锂一水合物42mg、氯化锂42mg在二甲基亚砜0.5ml中悬浊，添加于1,1,3,3-四甲基胍75mg，在室温搅拌5天。在反应液中添加二乙醚进行5次倾析操作之后，添加水3ml使其溶解，添加盐酸使其呈酸性。将析出的结晶进行过滤分离、干燥，得到粗制的标记化合物120mg。将其添加于0.5mol/l盐酸16ml并使其溶解，滤去不溶物。在滤液中添加饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，将析出的结晶过滤分离。将结晶用水、接着用乙醇清洗后，进行干燥，得到标记化合物55mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.58(3h,s),2.19(3h,s),3.42-3.47(1h,m),3.82-3.93(2h,m),3.95-4.11(2h,m),4.33-4.40(2h,m),5.04(1h,t,j＝5hz),5.55(2h,s),6.88(1h,d,j＝8hz),7.19(1h,d,j＝12hz),7.78(1h,d,j＝14hz),8.44(1h,s)
[实施例71]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-6-氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸132mg、3-乙基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐87mg、氢氧化锂一水合物42mg、氯化锂42mg在二甲基亚砜0.5ml中悬浊，添加1,1,3,3-四甲基胍75mg，在室温搅拌3天。在反应液中添加二乙醚，进行倾析操作5次之后，添加水3ml使其溶解，添加盐酸进行中和。将析出的结晶过滤分离，用水、接着用乙醇清洗后，进行干燥，得到标记化合物120mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ0.93(3h,t,j＝7hz),1.57(3h,s),2.46(2h,q,j＝7hz),3.51-3.56(1h,m),3.80-3.84(1h,m),3.89-3.92(1h,m),3.95-3.98(1h,m),4.07-4.11(1h,m),4.36-4.42(2h,m),5.03(1h,t,j＝5hz),5.55(2h,s),6.88(1h,d,j＝8hz),7.18(1h,d,j＝12hz),7.78(1h,d,j＝14hz),8.43(1h,s)
[实施例72]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-8-甲基-4-氧代-7-[3-(丙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸132mg、3-丙基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐92mg、氢氧化锂一水合物42mg、氯化锂42mg在二甲基亚砜0.5ml中悬浊，添加1,1,3,3-四甲基胍75mg，在室温搅拌6天。在反应液中添加二乙醚，进行倾析操作5次之后，添加水10ml使其溶解，添加盐酸进行中和。将析出的结晶过滤分离，用水、接着用乙醇清洗后，进行干燥，得到粗制的标记化合物110mg。将其在1.0mol/l盐酸12ml中悬浊，在室温搅拌30分钟后，添加4mol/l氢氧化钠水溶液，进行中和，将结晶过滤分离。将结晶用水、接着用乙醇清洗后，进行干燥，得到标记化合物68mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ0.88(3h,t,j＝7hz),1.43-1.50(2h,m),1.59(3h,s),2.59-2.62(2h,m),3.77(1h,br),3.93-4.15(4h,m),4.40-4.47(2h,m),5.03(1h,t,j＝5hz),5.57(2h,s),6.91(1h,d,j＝8hz),7.19(1h,d,j＝12hz),7.82(1h,d,j＝14hz),8.44(1h,s)
[实施例73]
7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-(5-氨基-4-氟-2-羟基甲基)苯基-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸11mg中添加二甲基亚砜50μl、3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐7mg、氯化锂4mg、1,1,3,3-四甲基胍7.5μl，在65℃搅拌22小时。在反应液中添加二乙醚1.5ml，在搅拌后将上清倾出。本操作进行5次。在残渣中添加水0.20ml后，添加10％柠檬酸水溶液，使溶液呈酸性(ph6)。将析出物过滤分离，得到标记化合物6mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.56(3h,s),3.68-3.77(2h,m),3.82-3.88(1h,m),3.97(1h,d,j＝13.5hz),4.10(1h,d,j＝13.5hz),4.36-4.43(2h,m),5.04(1h,brm),5.57(2h,brs),6.89(1h,d,j＝8.3hz),7.20(1h,d,j＝11.5hz),7.80(1h,d,j＝13.8hz),8.43(1h,s)
[参考例18]
6-氟-1-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-甲基-7-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将2-(2,5-二氟-3-甲基-4-硝基苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯1.02g在二氯甲烷20ml中溶解，在其中添加(2-氨基-5-氟苯基)甲醇282mg，在室温搅拌50分钟。将溶剂在减压下蒸馏除去。在残渣中添加碳酸钾550mg、n,n-二甲基甲酰胺10ml，在75℃搅拌0.5小时。添加5％柠檬酸水200ml，用乙酸乙酯200ml萃取。用水200ml、饱和盐水100ml清洗有机层。将有机层干燥后在减压下浓缩。添加二乙醚过滤分离，得到无色粉末的标记化合物540mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.25(3h,t,j＝7.0hz),1.61(3h,s),4.22(2h,q,j＝7.0hz),4.32(2h,dd,j＝2.5,5.0hz),5.46(1h,t,j＝5.0hz),7.36-7.40(1h,m),7.46(1h,dd,j＝2.5,4.0hz),7.72(1h,dd,j＝7.0,9.0hz),8.23(1h,d,j＝9.5hz),8.42(1h,s).
[参考例19]
6-氟-1-[4-氟-2-(羟基甲基)-5-硝基苯基]-8-甲基-7-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将6-氟-1-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-甲基-7-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯100mg在硫酸1.5ml中溶解，添加硝酸钾140mg在40℃搅拌19小时。添加于冰水20ml中，用乙酸乙酯30ml萃取。有机层用水200ml、饱和盐水100ml清洗。将有机层干燥后在减压下浓缩。将残渣交给硅胶柱色谱层析(二氯甲烷﹕乙酸乙酯＝0-40％梯度)，得到标记化合物50mg。
1h-nmr(cdcl3):δ1.38(3h,t,j＝7.0hz),1.73(s,3h),4.30-4.42(m,4h),5.47(1h,t,j＝5.5hz),7.79(1h,d,j＝11.0hz),8.20(1h,d,j＝6.5hz),8.34(1h,s),8.35(1h,d,j＝6.5hz).
[实施例74]
7-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在乙醇3ml和水2ml中添加铁粉1.0g，在其中添加浓盐酸0.5ml，在80℃搅拌20分钟。添加6-氟-1-[4-氟-2-(羟基甲基)-5-硝基苯基]-8-甲基-7-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯50mg的四氢呋喃溶液3ml，在80℃搅拌50分钟。将反应液用硅藻土过滤，硅藻土用四氢呋喃20ml清洗4次，用乙醇20ml清洗4次，用二氯甲烷20ml清洗3次。滤液合起来进行浓缩。添加水10ml，将固体过滤分离。用乙醇3ml清洗，得到标记化合物22mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.23(3h,t,j＝7.0hz),1.53(3h,s),4.05-4.25(4h,m),5.13(1h,s),5.49(2h,s),5.91(2h,s),6.69(1h,s),7.18(1h,d,j＝12.0hz),7.71(1h,brs),8.21(1h,s).
[实施例75]
7-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将7-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯22mg在四氢呋喃2ml和乙醇2ml、水1ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.2ml。在70℃搅拌30分钟。将溶剂在减压下蒸馏除去，在残渣中添加水1ml，将固体过滤。使其干燥，得到标记化合物18mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.57(3h,s),3.95-4.20(2h,m),5.08(1h,s),5.56(2h,s),6.36(2h,s),6.77(1h,s),7.21(1h,brs),7.85(1h,brs),8.38(1h,s).
[参考例20]
3-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]氨基-2-(2,4,5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯
向3-氧代-3-(2,4,5-三氟苯基)丙酸乙酯10.0g添加原甲酸乙酯9.0g、乙酸酐10.4g，加热回流17小时。将溶剂减压蒸馏除去，将所得到的残渣溶解于二氯甲烷50ml，制成粗制的乙氧基丙烯酸酯溶液。将2-氨基-5-氟苄醇5.8g在二氯甲烷150ml中悬浊，滴加之前得到的乙氧基丙烯酸酯溶液。室温搅拌1小时后，减压蒸馏除去，将所得到的残渣在二异丙醚中分散，进行过滤分离、干燥，得到标记化合物13.8g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ0.93(0.9h,t,j＝7hz),1.02(2.1h,t,j＝7hz),4.00(1.4h,q,j＝7hz),4.02(0.6h,q,j＝7hz),4.59(1.4h,s),4.60(0.6h,s),5.78-5.82(1h,m),7.20-7.29(2h,m),7.53-7.66(3h,m),8.36(0.3h,d,j＝14hz),8.46(0.7h,d,j＝14hz),11.44(0.3h,d,j＝14hz),12.66(0.7h,d,j＝14hz)
[参考例21]
6,7-二氟-1-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将3-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]氨基-2-(2,4,5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯13.8g、氯化锂3.0g在n-甲基吡咯烷-2-酮70ml中溶解，添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯5.6g，在80℃搅拌90分钟。放冷后，向冰水700ml注入反应液，将析出的结晶过滤分离、干燥。将结晶在氯仿800ml中溶解并水洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣在二异丙醚中分散，进行过滤分离、干燥，得到标记化合物12.7g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.25(3h,t,j＝7hz),4.16-4.27(4h,m),5.36(1h,t,j＝5hz),6.84(1h,dd,j＝12hz,7hz),7.41(1h,dt,j＝9hz,3hz),7.51(1h,dd,j＝10hz,3hz),7.67(1h,dd,j＝9hz,5hz),8.14(1h,dd,j＝10hz,9hz),8.45(1h,s)
[参考例22]
1-(2-乙酰氧基甲基-4-氟-5-硝基苯基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将6,7-二氟-1-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯3.8g在浓硫酸50ml中溶解，添加硝酸钾2.4g，在60℃搅拌4小时。将反应液注入冰水500ml中，用乙酸乙酯500ml萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去，得到油状物。将其溶解于乙酸50ml中，在80℃搅拌2小时。将溶剂减压蒸馏除去，将残渣在氯仿300ml中溶解。将有机层用水、接着用饱和碳酸氢钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶柱(0～2％甲醇/氯仿)分离，得到标记化合物660mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.25(3h,t,j＝7hz),1.82(3h,s),4.22(2h,q,j＝7hz),4.88(1h,d,j＝13hz),4.94(1h,d,j＝13hz),7.18(1h,dd,j＝12hz,7hz),7.99(1h,d,j＝12hz),8.14(1h,dd,j＝11hz,9hz),8.59(1h,s),8.68(1h,d,j＝7hz)
[参考例23]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-4-氟-5-硝基苯基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯6.3g在乙酸150ml溶解，添加还原铁3.5g，在70℃搅拌1小时。将不溶物用硅藻土滤去，将滤液减压蒸馏除去。将所得到的残渣在氯仿400ml中溶解，用水清洗，接着用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣用乙酸乙酯结晶化，得到标记化合物4.1g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.25(3h,t,j＝7hz),1.74(3h,s),4.20(2h,q,j＝7hz),4.55(1h,d,j＝12hz),4.71(1h,d,j＝12hz),5.84(2h,br),6.89(1h,d,j＝8hz),6.92(1h,dd,j＝12hz,7hz),7.39(1h,d,j＝12hz),8.12(1h,dd,j＝10hz,9hz),8.42(1h,s)
[实施例76]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6-氟-7-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯220mg、3-甲基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐240mg在乙腈4ml中悬浊，添加1,1,3,3-四甲基胍350mg，在35℃搅拌一晚。向反应液添加氯仿50ml，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣在乙醇中分散，进行过滤分离、干燥，得到标记化合物200mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.23(3h,t,j＝7hz),1.78(3h,s),2.18(3h,s),3.49-3.58(3h,m),4.04-4.07(2h,m),4.17(2h,q,j＝7hz),4.53(1h,d,j＝12hz),4.68(1h,d,j＝12hz),5.52(1h,d,j＝8hz),5.80(2h,s),6.83(1h,d,j＝8hz),7.37(1h,d,j＝12hz),7.70(1h,d,j＝13hz),8.21(1h,s)
[实施例77]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-7-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6-氟-7-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯200mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，在60℃搅拌30分钟。放冷后，添加6mol/l盐酸0.33ml，进行中和。将析出的粉末过滤分离，用水、接着用乙腈清洗并干燥，得到标记化合物56mg。
1h-nmr(dmso-d6)；2.18(3h,s),3.51-3.55(1h,m),3.63-3.67(2h,m),3.93-4.04(2h,m),4.09-4.14(2h,m),5.02(1h,t,j＝5hz),5.61(2h,s),5.63(1h,d,j＝8hz),6.81(1h,d,j＝8hz),7.27(1h,d,j＝12hz),7.84(1h,d,j＝13hz),8.44(1h,s)
[实施例78]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯220mg、3-乙基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐260mg在乙腈4ml中悬浊，添加1,1,3,3-四甲基胍350mg，在35℃搅拌一晚。在反应液中添加氯仿50ml，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣在乙酸乙酯中分散，进行过滤分离、干燥，得到标记化合物200mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ0.95(3h,t,j＝7hz),1.23(3h,t,j＝7hz),1.78(3h,s),2.44(2h,q,j＝7hz),3.54-3.62(3h,m),4.05-4.09(2h,m),4.17(2h,q,j＝7hz),4.53(1h,d,j＝12hz),4.68(1h,d,j＝12hz),5.52(1h,d,j＝8hz),5.80(2h,s),6.83(1h,d,j＝8hz),6.37(1h,d,j＝12hz),7.69(1h,d,j＝13hz),8.21(1h,s)
[实施例79]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯200mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，在60℃搅拌30分钟。放冷后，添加6mol/l盐酸0.33ml，进行中和。将反应液减压浓缩，将析出的粉末过滤分离，用水、接着用乙腈清洗并干燥，得到标记化合物72mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.15(3h,t,j＝7hz),2.89(2h,q,j＝7hz),3.94-4.13(5h,m),4.25-4.29(2h,m),5.04(1h,t,j＝5hz),5.64(2h,s),5.71(1h,d,j＝8hz),6.83(1h,d,j＝8hz),7.29(1h,d,j＝12hz),7.92(1h,d,j＝13hz),8.47(1h,s)
[实施例80]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6-氟-4-氧代-7-[3-(丙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯220mg、3-丙基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐280mg在乙腈4ml中悬浊，添加1,1,3,3-四甲基胍350mg，在35℃搅拌一晚。在反应液中添加氯仿50ml，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣用二乙醚结晶化，得到标记化合物210mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ0.83(3h,t,j＝7hz),1.23(3h,t,j＝7hz),1.30-1.37(2h,m),1.78(3h,s),2.35-2.38(2h,m),3.53-3.61(3h,m),4.04-4.09(2h,m),4.17(2h,q,j＝7hz),4.53(1h,d,j＝12hz),4.68(1h,d,j＝12hz),5.52(1h,d,j＝8hz),5.80(2h,s),6.83(1h,d,j＝8hz),7.37(1h,d,j＝12hz),7.70(1h,d,j＝13hz),8.21(1h,s)
[实施例81]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-4-氧代-7-[3-(丙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6-氟-4-氧代-7-[3-(丙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯210mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，在60℃搅拌30分钟。放冷后，添加6mol/l盐酸0.33ml进行中和，将析出的结晶过滤分离，用水、接着用乙腈清洗后，进行干燥，得到标记化合物120mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ0.83(3h,t,j＝7hz),1.31-1.38(2h,m),2.36-2.39(2h,m),3.59-3.67(3h,m),3.93-4.04(2h,m),4.13(2h,br),5.01(1h,t,j＝5hz),5.61(2h,s),5.62(1h,d,j＝8hz),6.81(1h,d,j＝8hz),7.27(1h,d,j＝12hz),7.85(1h,d,j＝13hz),8.44(1h,s)
[实施例82]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯220mg、3-氨基吡咯烷300mg在乙腈4ml中悬浊，在35℃搅拌一晚。在反应液中添加氯仿50ml，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣用乙酸乙酯结晶化，得到标记化合物128mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.23(3h,t,j＝7hz),1.58-1.70(2h,m),1.77(3h,s),1.89-1.96(1h,m),2.91-2.96(1h,m),3.23-3.49(3h,m),4.17(2h,q,j＝7hz),4.54(1h,d,j＝12hz),4.69(1h,d,j＝12hz),5.68(1h,d,j＝8hz),5.79(2h,s),6.84(1h,d,j＝8hz),7.37(1h,d,j＝12hz),7.69(1h,d,j＝13hz),8.21(1h,s)
[实施例83]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯128mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，在60℃搅拌20分钟。放冷后，添加6mol/l盐酸0.33ml，进行中和。将析出的粉末过滤分离，用水、接着用乙腈清洗并干燥，得到标记化合物95mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.78-1.85(1h,m),2.03-2.11(1h,m),3.17-3.69(5h,m),3.97(1h,d,j＝12hz),4.03(1h,d,j＝12hz),5.04(1h,brs),5.62(2h,s),5.83(0.4h,d,j＝8hz),5.84(0.6h,d,j＝8hz),6.83(0.6h,d,j＝8hz),6.83(0.4h,d,j＝8hz),7.28(1h,d,j＝12hz),7.87(1h,d,j＝14hz),8.45(0.4h,s),8.46(0.6h,s)
[实施例84]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯220mg、哌嗪300mg在乙腈4ml中悬浊，在40℃搅拌一晚。将析出的结晶过滤分离，用乙腈清洗后，进行干燥，得到标记化合物300mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.24(3h,t,j＝7hz),1.72(3h,s),2.76-2.78(4h,m),2.85-2.88(4h,m),4.19(2h,q,j＝7hz),4.55(1h,d,j＝12hz),4.69(1h,d,j＝12hz),5.81(2h,s),6.15(1h,d,j＝8hz),6.89(1h,d,j＝8hz),7.39(1h,d,j＝12hz),7.79(1h,d,j＝13hz),8.31(1h,s)
[实施例85]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯300mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，在60℃搅拌20分钟。放冷后，添加6mol/l盐酸0.33ml，进行中和。将析出的粉末过滤分离，用水、接着用乙腈清洗并干燥，得到标记化合物190mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ2.87-2.89(4h,m),2.96-3.05(4h,m),3.95-4.03(2h,m),5.00(1h,t,j＝5hz),5.63(2h,br),6.32(1h,d,j＝7hz),6.87(1h,d,j＝8hz),7.28(1h,d,j＝12hz),7.96(1h,d,j＝14hz),8.55(1h,s)
[实施例86]
(s)-1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯220mg、(s)-3-氨基吡咯烷300mg在乙腈4ml中悬浊，在40℃搅拌一晚。在反应液中添加氯仿50ml，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣用乙酸乙酯结晶化，得到标记化合物192mg。
[实施例87]
(s)-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将(s)-1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯192mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，在60℃搅拌20分钟。放冷后，添加6m盐酸0.33ml，进行中和。将析出的粉末过滤分离，用水、接着用乙腈清洗并干燥，得到标记化合物145mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.78-1.86(1h,m),2.03-2.11(1h,m),3.17-3.69(5h,m),3.97(1h,d,j＝13hz),4.03(1h,d,j＝13hz),5.04(1h,s),5.62(2h,s),5.83(0.5h,d,j＝8hz),5.84(0.5h,d,j＝8hz),6.83(0.5h,d,j＝8hz),6.83(0.5h,d,j＝8hz),7.28(1h,d,j＝12hz),7.87(1h,d,j＝14hz),8.45(0.5h,s),8.46(0.5h,s)
[参考例24]
3-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]氨基-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯
在3-氧代-3-(2,3,4,5-四氟苯基)丙酸乙酯10.0g中添加原甲酸乙酯8.5g、乙酸酐9.7g，加热回流4小时。将反应液减压蒸馏除去，将所得到的残渣在二氯甲烷30ml中溶解，制成粗制的乙氧基丙烯酸酯溶液。将2-氨基-5-氟苄醇5.4g在二氯甲烷80ml中悬浊，滴加之前得到的乙氧基丙烯酸酯溶液，在室温搅拌一晚。将溶剂减压蒸馏除去，所得到的残渣在二异丙醚中分散，进行过滤分离、干燥，得到13.31g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ0.97(0.9h,t,j＝7hz),1.06(2.1h,t,j＝7hz),4.00-4.08(2h,m),4.59(1.4h,s),4.60(0.6h,s),5.80-5.84(1h,m),7.21-7.68(4h,m),8.39(0.3h,d,j＝14hz),8.50(0.7h,d,j＝14hz),11.54(0.3h,d,j＝14hz),12.72(0.7h,d,j＝14hz)
[参考例25]
1-(4-氟-2-羟基甲基苯基)-4-氧代-6,7,8-三氟-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将3-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]氨基-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯12.9g、氯化锂2.6g在n-甲基吡咯烷-2-酮62ml中溶解，添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯5.0g，在80℃搅拌2小时。放冷后，向水620ml注入反应液，将析出的结晶过滤分离、干燥。将结晶在10％甲醇/氯仿1l中溶解，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣在二异丙醚中分散，进行过滤分离、干燥，得到标记化合物10.8g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.25(3h,t,j＝7hz),4.21(2h,q,j＝7hz),4.34(2h,d,j＝5hz),5.37(1h,t,j＝5hz),7.34(1h,dt,j＝8hz,3hz),7.42(1h,dd,j＝9hz,3hz),7.74(1h,dd,j＝9hz,5hz),8.02-8.06(1h,m),8.33(1h,s)
[参考例26]
1-(2-乙酰氧基甲基-4-氟-5-硝基苯基)-4-氧代-6,7,8-三氟-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(4-氟-2-羟基甲基苯基)-4-氧代-6,7,8-三氟-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯4.0g在硫酸50ml中溶解，添加硝酸钾2.4g，在60℃搅拌4小时。将反应液注入冰水1l，用乙酸乙酯1l萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去，得到油状物6.0g。将其溶解于乙酸(60ml)，在60℃搅拌3小时。将乙酸减压蒸馏除去，将残渣在氯仿(300ml)中溶解。将有机层用水、接着用饱和碳酸氢钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶柱(0～2％甲醇/氯仿)分离，得到标记化合物630mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.25(3h,t,j＝7hz),1.85(3h,s),4.22(2h,q,j＝7hz),5.07(2h,d,j＝2hz),7.95(1h,d,j＝11hz),8.05-8.09(1h,m),8.50(1h,s),8.78(1h,d,j＝7hz)
[参考例27]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-4-氧代-6,7,8-三氟-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-4-氟-5-硝基苯基)-4-氧代-6,7,8-三氟-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯2.5g在乙酸70ml中溶解，添加还原铁1.3g，在80℃搅拌90分钟。将不溶物用硅藻土滤去，将滤液减压蒸馏除去。将所得到的残渣在氯仿400ml中溶解，用水清洗，接着用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣用二异丙醚结晶化，得到标记化合物1.9g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.25(3h,t,j＝7hz),1.74(3h,s),4.21(2h,q,j＝7hz),4.74(2h,d,j＝4hz),5.77(2h,s),6.99(1h,d,j＝8hz),7.31(1h,d,j＝12hz),8.02-8.05(1h,m),8.30(1h,s)
[实施例88]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6,8-二氟-7-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-4-氧代-6,7,8-三氟-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯230mg、3-(甲基氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐240mg在乙腈4ml中悬浊，添加1,1,3,3-四甲基胍350mg，在室温搅拌90分钟。将析出的结晶过滤分离后，用乙腈清洗，进行干燥，得到标记化合物150mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.22(3h,t,j＝7hz),1.78(3h,s),2.17(3h,s),3.43-3.48(1h,m),3.86(2h,brs),4.17(2h,q,j＝7hz),4.30(2h,brs),4.70(2h,dd,j＝25hz,12hz),5.71(2h,s),6.89(1h,d,j＝8hz),7.27(1h,d,j＝12hz),7.61(1h,dd,j＝13hz,1hz),8.06(1h,s)
[实施例89]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,8-二氟-7-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6,8-二氟-7-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯150mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，在60℃搅拌5分钟。放冷后，添加6mol/l盐酸0.33ml，进行中和。将反应液减压浓缩，将析出的粉末过滤分离，用水、接着用乙腈清洗并干燥，得到标记化合物40mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ2.51(3h,s),3.97-4.04(1h,m),4.05-4.13(2h,m),4.37(2h,brs),4.50(2h,brs),5.03(1h,t,j＝5hz),5.54(2h,s),6.91(1h,d,j＝8hz),7.16(1h,d,j＝12hz),7.83(1h,d,j＝13hz),8.31(1h,s)
[实施例90]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6,8-二氟-7-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-4-氧代-6,7,8-三氟-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯230mg、3-(乙基氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐260mg在乙腈4ml中悬浊，添加1,1,3,3-四甲基胍350mg，在25℃搅拌90分钟。在反应液中添加氯仿50ml，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣用乙酸乙酯结晶化，得到标记化合物200mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ0.94(3h,t,j＝7hz),1.22(3h,t,j＝7hz),1.78(3h,s),2.44(2h,q,j＝7hz),3.52-3.57(1h,m),3.83-3.89(2h,m),4.17(2h,q,j＝7hz),4.30-4.33(2h,m),4.70(2h,q,j＝12hz),5.70(2h,s),6.89(1h,d,j＝8hz),7.27(1h,d,j＝12hz),7.61(1h,dd,j＝13hz,1hz),8.06(1h,s)
[实施例91]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,8-二氟-7-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟)苯基-6,8-二氟-7-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯200mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，在60℃搅拌5分钟。放冷后，添加6mol/l盐酸0.33ml，进行中和。将反应液减压浓缩，将析出的粉末过滤分离，用水、接着用乙腈清洗并干燥，得到标记化合物140mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ0.95(3h,t,j＝7hz),2.44(2h,q,j＝7hz),3.55-3.60(1h,m),3.92-3.97(2h,m),4.04-4.13(2h,m),4.36-4.42(2h,m),5.00(1h,t,j＝5hz),5.51(2h,s),6.88(1h,d,j＝8hz),7.15(1h,d,j＝12hz),7.77(1h,dd,j＝13hz,1hz),8.28(1h,s)
[实施例92]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6,8-二氟-4-氧代-7-[3-(丙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-4-氧代-6,7,8-三氟-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯230mg、3-(丙基氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐280mg在乙腈4ml中悬浊，添加1,1,3,3-四甲基胍350mg，在35℃搅拌2小时。在反应液中添加氯仿50ml，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的残渣用乙酸乙酯结晶化，得到标记化合物200mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ0.83(3h,t,j＝7hz),1.22(3h,t,j＝7hz),1.30-1.37(2h,m),1.78(3h,s),2.36(2h,t,j＝7hz),3.51-3.57(1h,m),3.84-3.90(2h,m),4.17(2h,q,j＝7hz),4.28-4.33(2h,m),4.68(1h,d,j＝12hz),4.73(1h,d,j＝12hz),5.70(2h,s),6.89(1h,d,j＝8hz),7.27(1h,d,j＝11hz),7.61(1h,dd,j＝13hz,1hz),8.06(1h,s)
[实施例93]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,8-二氟-4-氧代-7-[3-(丙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6,8-二氟-4-氧代-7-[3-(丙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯200mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，在60℃搅拌5分钟。放冷后，添加6mol/l盐酸0.33ml进行中和，将反应液减压浓缩。将残渣在20％甲醇/氯仿中溶解，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将残渣用乙醇结晶化，得到标记化合物45mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ0.89(3h,t,j＝7hz),1.54-1.62(2h,m),2.78-2.81(2h,m),4.02-4.13(3h,m),4.39-4.44(2h,m),4.49-4.53(2h,m),5.03(1h,t,j＝5hz),5.54(2h,s),6.91(1h,d,j＝8hz),7.16(1h,d,j＝12hz),7.83(1h,dd,j＝13hz,1hz),8.31(1h,s)
[实施例94]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6,8-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-4-氧代-6,7,8-三氟-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯230mg、3-氨基吡咯烷130mg在乙腈4ml中悬浊，添加1,1,3,3-四甲基胍350mg，在35℃搅拌17小时。将析出的结晶过滤分离后，用乙腈清洗，进行干燥，得到标记化合物210mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.23(3h,t,j＝7hz),1.51-1.58(1h,m),1.76(3h,s),1.84-1.90(1h,m),3.10-3.15(1h,m),3.36-3.42(1h,m),3.48-3.66(3h,m),4.18(2h,q,j＝7hz),4.67-4.74(2h,m),5.69(2h,s),6.91(1h,d,j＝8hz),7.27(1h,d,j＝11hz),7.62(1h,dd,j＝14hz,1hz),8.08(1h,s)
[实施例95]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6,8-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6,8-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯210mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，在60℃搅拌20分钟。放冷后，添加6mol/l盐酸0.33ml进行中和。将析出的粉末过滤分离，用水、接着用乙醇清洗，进行干燥，得到标记化合物180mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.67-1.76(1h,m),1.95-2.03(1h,m),3.37-3.75(5h,m),4.06-4.13(2h,m),5.00(1h,t,j＝5hz),5.51(2h,s),6.89(1h,d,j＝8hz),7.15(1h,d,j＝12hz),7.80(1h,d,j＝14hz),8.31(1h,s)
[实施例96]
1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6,8-二氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-4-氧代-6,7,8-三氟-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯230mg、哌嗪130mg在乙腈4ml中悬浊，添加1,1,3,3-四甲基胍350mg，在35℃搅拌20小时。在反应液中添加氯仿50ml，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。将所得到的结晶在乙醇中分散，进行过滤分离、干燥，得到标记化合物170mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.23(3h,t,j＝7hz),1.72(3h,s),2.71-2.73(4h,m),3.04(4h,brs),4.19(2h,q,j＝7hz),4.71(2h,q,j＝13hz),5.72(2h,s),6.93(1h,d,j＝8hz),7.28(1h,d,j＝12hz),7.72(1h,dd,j＝12hz,1hz),8.16(1h,s)
[实施例97]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,8-二氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-(2-乙酰氧基甲基-5-氨基-4-氟苯基)-6,8-二氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯170mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液2ml，在50℃搅拌15分钟。放冷后，添加6mol/l盐酸0.33ml进行中和。将反应液减压浓缩，将析出的粉末过滤分离，用水清洗，进行干燥，得到标记化合物80mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ3.03-3.05(4h,m),3.28-3.31(4h,m),4.08(2h,d,j＝5hz),4.97(1h,t,j＝5hz),5.55(2h,s),6.93(1h,d,j＝8hz),7.17(1h,d,j＝12hz),7.92(1h,dd,j＝12hz,1hz),8.40(1h,s)
[参考例28]
3-[5-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]氨基-2-(3,6-二甲基-2,4,5-三氟)苯甲酰基丙烯酸乙酯
将2-(3,6-二甲基-2,4,5-三氟)苯甲酰基乙酸乙酯0.563g在乙酸酐0.58ml和原甲酸乙酯0.51ml中溶解，在130℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸馏除去之后，用甲苯共沸，将所得到的残渣在二氯甲烷5ml中溶解，用于下一反应。将2-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-5-氟苯甲酸甲酯0.684g在甲苯20ml和四氢呋喃5ml中悬浊，添加硼氢化锂89mg，在加热回流下搅拌1.5小时。将反应液冷却到室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠后，向滤液添加之前调整的3-乙氧基丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液，在室温搅拌1小时。减压下蒸馏除去溶剂，将残渣交给硅胶柱色谱层析(正己烷﹕乙酸乙酯＝5-40％梯度)，以e/z＝2/1得到标记化合物0.685g。
1h-nmr(cdcl3):δ0.90(1h,t,j＝7.0hz),1.03(2h,t,j＝7.0hz),1.89(0.33h,t,j＝5.5hz),2.03(0.67h,t,j＝5.5hz),2.18(3h,d,j＝2.0hz),2.20(3h,m),3.82(3h,s),3.87(2h,s),3.89(1h,s),4.02-4.08(2h,m),4.36(2h,d,j＝5.5hz),4.53-4.57(1h,m),4.65-4.71(2h,m),6.47-6.52(1h,m),6.51-6.53(1h,m),6.72(0.67h,d,j＝7.5hz),6.74(0.33h,d,j＝7.5hz),6.88(0.33h,d,j＝11.0hz),6.94(0.67h,d,j＝11.0hz),7.20(0.67h,d,j＝8.5hz),7.22(0.33h,d,j＝8.5hz),8.51(0.67h,d,j＝13.0hz),8.61(0.33h,d,j＝14.5hz),11.75(0.33h,brd,j＝14.5hz),13.17(0.67h,brd,j＝13.0hz)
[参考例29]
6,7-二氟-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5,8-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将3-[5-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]氨基-2-(3,6-二甲基-2,4,5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯0.685g在n-甲基吡咯烷-2-酮5.8ml中溶解，在室温添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯0.194g和氯化锂98mg，在50℃搅拌3.5小时。冷却至室温后，添加水，将析出物过滤分离，得到标记化合物0.652g。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.23(3h,t,j＝7.0hz),1.37(3h,d,j＝2.0hz),2.71(3h,d,j＝2.0hz),3.56(3h,s),3.71(3h,s),4.11-4.21(6h,m),5.10(1h,t,j＝5.5hz),6.35-6.37(1h,m),6.39-6.42(2h,m),6.55(1h,d,j＝8.0hz),7.07(1h,d,j＝8.0hz),7.18(1h,d,j＝12.5hz),8.17(1h,s)
[参考例30]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,7-二氟-5,8-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将6,7-二氟-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5,8-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.652g在二氯甲烷25ml中悬浊，添加苯甲醚0.51ml、三氟乙酸1.5ml，在室温搅拌15分钟。在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液50ml并搅拌，将生成的沉淀物过滤分离。将所得到的固体用热氯仿/甲醇(1/1)溶液进行热过滤。将滤液浓缩，将残渣用水过滤分离，得到标记化合物0.327g。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.24(3h,t,j＝7.0hz),1.67(3h,d,j＝2.5hz),2.72(3h,d,j＝2.5hz),4.07(1h,d,j＝13.0hz),4.10(1h,d,j＝13.0hz),4.18(2h,q,j＝7.0hz),5.09(1h,brs),5.52(2h,s),6.77(1h,d,j＝8.0hz),7.17(1h,d,j＝11.5hz),8.22(1h,s)
[参考例31]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,7-二氟-5,8-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
向1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,7-二氟-5,8-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯80mg添加乙醇3.8ml、1mol/l氢氧化钠水溶液0.571ml，在55℃搅拌3小时。在冰冷下添加1mol/l盐酸0.571ml，将析出物过滤分离，得到标记化合物72mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.73(3h,d,j＝2.5hz),2.83(3h,d,j＝2.0hz),4.02(1h,dd,j＝5.5hz,13.0hz),4.08(1h,dd,j＝4.5hz,13.0hz),5.04(1h,t,j＝5.0hz),5.61(2h,s),6.87(1h,d,j＝8.0hz),7.19(1h,d,j＝12.0hz),8.49(1h,s)
[实施例98]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5,8-二甲基-6-氟-7-甲基氨基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,7-二氟-5,8-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸72mg溶解于二甲基亚砜0.92ml，在室温添加33％甲胺乙醇溶液0.087ml，在封管中在50℃搅拌2天。将反应液在二乙醚中悬浊后静置，将通过倾析除去上清的操作重复5次，在所得到的残渣中添加水，制成悬浊液。将悬浊液的ph使用10％柠檬酸水溶液调整为4，将生成的沉淀物过滤分离，得到标记化合物44mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.58(3h,s),2.75(3h,d,j＝3.0hz),2.96(3h,t,j＝5.5hz),4.00(1h,dd,j＝5.5hz,13.0hz),4.07(1h,dd,j＝5.0hz,13.0hz),5.10(1h,t,j＝5.0hz),5.50(2h,s),5.90(1h,brm),6.72(1h,d,j＝8.5hz),7.18(1h,d,j＝12.0hz),8.43(1h,s)
[实施例99]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5,8-二甲基-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,7-二氟-5,8-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸78mg在二甲基亚砜1ml中悬浊，在室温添加3-羟基氮杂环丁烷酒石酸盐89mg、氯化锂17mg、1,1,3,3-四甲基胍0.115g，在封管中在50℃搅拌24小时。将反应液在二乙醚中悬浊后静置，将通过倾析除去上清的操作重复6次，向所得到的残渣添加水，制成悬浊液。将悬浊液的ph用10％柠檬酸水溶液调整为4，将生成的沉淀物过滤分离。将所得到的固体用热乙醇再结晶，得到标记化合物41mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.51(3h,s),2.72(3h,d,j＝3.0hz),3.86(1h,brm),3.91(1h,brm),3.97(1h,dd,j＝5.5hz,13.0hz),4.08(1h,dd,j＝5.0hz,13.0hz),4.42(3h,brm),5.07(1h,t,j＝5.0hz),5.52(2h,s),5.64(1h,d,j＝5.0hz),6.84(1h,d,j＝8.5hz),7.17(1h,d,j＝12.0hz),8.43(1h,s)
[实施例100]
7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5,8-二甲基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,7-二氟-5,8-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸78mg在二甲基亚砜1ml中悬浊，在室温添加3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐58mg、氯化锂17mg、1,1,3,3-四甲基胍0.115g，在封管中在50℃搅拌2天。将反应液在二乙醚中悬浊后静置，将通过倾析除去上清的操作重复6次，向所得到的残渣添加水，制成悬浊液。将悬浊液的ph使用10％柠檬酸水溶液调整为4，将生成的沉淀物过滤分离。将所得到的固体用热乙醇再结晶，得到标记化合物23mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.51(3h,s),2.72(3h,d,j＝3.0hz),3.77-3.84(2h,m),3.91(1h,dd,j＝5.0hz,12.5hz),3.91-3.97(1h,m),4.05(1h,dd,j＝4.5hz,13.0hz),4.37-4.42(2h,m),5.02(1h,t,j＝5.5hz),5.53(2h,s),6.87(1h,d,j＝8.0hz),7.16(1h,d,j＝12.0hz),8.41(1h,s)
[实施例101]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5,8-二甲基-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将3-甲基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐0.486g在2-丙醇6ml中悬浊，在冰冷下添加6mol/l氢氧化钠水溶液1.02ml并搅拌。将不溶物滤去后，将溶剂在减压下蒸馏除去。再次添加2-丙醇6ml，将不溶物滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的游离的3-甲基氨基氮杂环丁烷用于以下的反应。
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,7-二氟-5,8-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸200mg在二甲基亚砜2.5ml中悬浊，在室温添加上述制备的中的一半量的3-甲基氨基氮杂环丁烷、氯化锂43mg、1,1,3,3-四甲基胍0.117g，在50℃搅拌1天。将剩余的一半量的3-甲基氨基氮杂环丁烷溶解在二甲基亚砜0.5ml中后添加，再次在50℃搅拌1天。将反应液交给逆相快速柱色谱层析(0.1％七氟丁酸水溶液﹕0.1％七氟丁酸/乙腈＝10-80％梯度)，将含有目标物的组分冻结干燥。将所得到的粉末在水2ml中悬浊，添加6mol/l氢氧化钠水溶液0.083ml并搅拌，将生成的析出物过滤分离，得到标记化合物0.152g。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.52(3h,s),2.20(3h,s),2.72(3h,d,j＝2.5hz),3.44(1h,brm),3.81(1h,brm),3.90(1h,brm),3.94(1h,dd,j＝5.5hz,13.0hz),4.07(1h,dd,j＝5.0hz,13.0hz),4.31-4.37(2h,m),5.04(1h,t,j＝5.0hz),5.51(2h,s),6.85(1h,d,j＝8.0hz),7.16(1h,d,j＝12.0hz),8.41(1h,s)
[实施例102]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5,8-二甲基-7-(3-乙基氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸七氟丁酸盐
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,7-二氟-5,8-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸78mg在二甲基亚砜1ml中悬浊，在室温添加3-乙基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐69mg、氯化锂17mg、1,1,3,3-四甲基胍0.115g，在封管中在50℃搅拌2天。将反应液在二乙醚中悬浊后静置，将通过倾析除去上清的操作重复6次，向所得到的残渣添加水，制成悬浊液。将悬浊液的ph使用10％柠檬酸水溶液调整为4，滤取生成的沉淀物。将滤液交给逆相快速柱色谱层析(0.1％七氟丁酸水溶液﹕0.1％七氟丁酸/乙腈＝20-80％梯度)，将含有目标物的组分冻结干燥，得到标记化合物63mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.16(1h,d,j＝12.5hz),1.55(3h,s),2.74(3h,d,j＝3.0hz),2.94-2.98(2h,m),3.87(1h,d,j＝12.5hz),4.01(1h,d,j＝12.5hz),4.00-4.05(1h,m),4.13-4.17(1h,m),4.29-4.33(1h,m),4.40-4.45(1h,m),4.47-4.51(1h,m),5.56(2h,brm),6.92(1h,d,j＝8.0hz),7.16(1h,d,j＝12.0hz),8.42(1h,s),8.95(2h,m)
[参考例32]
2-(3-氯-6-甲基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-[5-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-4-氟-2-羟基甲基苯基]氨基丙烯酸乙酯
将2-(3-氯-6-甲基-2,4,5-三氟苯甲酰基)乙酸乙酯2.49g在乙酸酐2.4ml和原甲酸乙酯2.1ml中溶解，在130℃搅拌18小时。将溶剂减压蒸馏除去之后，用甲苯共沸，将所得到的2-(3-氯-6-甲基-2,4,5-三氟)苯甲酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(顺式/反式混合物)在二氯甲烷1ml中溶解，用于下一反应。
将2-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-5-氟苯甲酸甲酯0.668g在甲苯20ml和四氢呋喃5ml中悬浊，添加硼氢化锂87mg，在80℃搅拌2小时。在反应液中追加硼氢化锂87mg，再次在80℃搅拌1.5小时。将反应液冷却到室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸后，向滤液添加上述的二氯甲烷溶液，在室温搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣交给硅胶柱色谱层析(正己烷﹕乙酸乙酯＝20-50％梯度)，以e/z＝2/1得到标记化合物1.03g。
1h-nmr(dmso-d6):δ0.85(1h,t,j＝7.0hz),0.95(2h,t,j＝7.0hz),2.11(2h,d,j＝3.0hz),2.14(1h,d,j＝3.0hz),3.72(3h,s),3.82(2h,s),3.83(1h,s),3.93-3.99(2h,m),4.29-4.31(2h,m),4.41(0.67h,d,j＝4.0hz),4.43(1.33h,d,j＝4.0hz),5.45(0.67h,t,j＝4.5hz),5.48(0.33h,t,j＝4.5hz),6.14(0.67h,t,j＝5.5hz),6.20(0.33h,t,j＝5.5hz),6.47(0.67h,dd,j＝2.5hz,8.5hz),6.48(0.33h,dd,j＝2.5hz,8.5hz),6.56(0.67h,d,j＝2.5hz),6.57(0.33h,d,j＝2.5hz),6.72(0.33h,d,j＝8.5hz),6.77(0.67h,d,j＝8.5hz),7.02(0.33h,d,j＝12.0hz),7.06(0.67h,d,j＝12.0hz),7.18(0.67h,d,j＝8.0hz),7.22(0.33h,d,j＝8.0hz),8.36(0.67h,d,j＝14.5hz),8.44(0.33h,d,j＝14.5hz),11.66(0.33h,d,j＝14.5hz),12.88(0.67h,d,j＝14.5hz)
[参考例33]
8-氯-6,7-二氟-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将2-(3-氯-6-甲基-2,4,5-三氟)苯甲酰基-3-[5-(2,4-二甲氧基苄基氨基]-4-氟-2-羟基甲基苯基]氨基丙烯酸乙酯1.03g在n-甲基吡咯烷-2-酮中溶解，在室温添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯0.286g和氯化锂0.143g，在60℃搅拌2小时。冷却至室温后，添加水，将析出物过滤分离。将所得到的固体用氯仿－异丙醚再结晶，得到标记化合物0.851g。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.23(3h,t,j＝7.0hz),2.72(3h,d,j＝3.0hz),3.64(3h,s),3.70(3h,s),4.12(2h,d,j＝5.5hz),4.15(2h,d,j＝6.0hz),4.19(2h,q,j＝7.0hz),5.06(1h,t,j＝5.5hz),6.19(1h,t,j＝6.0hz),6.39(1h,dd,j＝2.0hz,8.0hz),6.43(1h,d,j＝2.0hz),6.61(1h,d,j＝8.0hz),7.06(1h,d,j＝9.0hz),7.16(1h,d,j＝12.5hz),8.19(1h,s)
[参考例34]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将8-氯-6,7-二氟-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基氨基]-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯4.0g在二氯甲烷134ml中溶解，添加苯甲醚3.0ml、三氟乙酸8.8ml，在室温搅拌10分钟。向反应液添加饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性后，将不溶物用水过滤分离。将所得到的结晶性的残渣在60℃在氯仿240ml和甲醇240ml中悬浊，滤去不溶物。将母液减压蒸馏除去，将所得到的残渣在水中分散并过滤分离，进行干燥，得到标记化合物1.8g。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.25(3h,q,j＝7.0hz),2.74(3h,d,j＝2.5hz),4.12(2h,d,j＝4.5hz),4.20(2h,q,j＝7.0hz),5.06(1h,t,j＝4.5hz),5.46(2h,s),6.76(1h,d,j＝8.2hz),7.15(1h,d,j＝12.0hz),8.24(1h,s).
[实施例103]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯50mg在二甲基亚砜0.57ml中溶解，在室温添加3-甲基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐27mg和n-甲基吡咯烷48mg，在60℃搅拌7小时。冷却至室温后，添加水，将析出物过滤分离，得到标记化合物48mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.22(3h,t,j＝7.0hz),2.18(3h,s),2.61(3h,d,j＝3.5hz),3.36-3.41(1h,m),3.92-4.00(2h,m),4.14-4.18(2h,m),4.44-4.52(2h,m),5.11(1h,t,j＝5.0hz),5.35(2h,s),6.57(1h,d,j＝8.0hz),7.12(1h,d,j＝12.0hz),8.14(1h,s)
[实施例104]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
向1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯48mg添加乙醇0.5ml、1mol/l氢氧化钠水溶液0.284ml，在50℃搅拌15分钟。添加1mol/l盐酸0.284ml之后，将乙醇在减压下蒸馏除去。将析出物过滤分离，得到标记化合物32mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ2.41(3h,s),2.72(3h,d,j＝3.5hz),3.75(1h,brm),4.05(1h,dd,j＝5.5hz,13.0hz),4.12(1h,dd,j＝5.5hz,13.0hz),4.29-4.34(2h,m),4.61-4.66(2h,m),5.05(1h,t,j＝5.0hz),5.46(2h,s),6.72(1h,d,j＝8.5hz),7.14(1h,d,j＝12.0hz),8.39(1h,s)
[实施例105]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-7-(3-[n-甲基-n-[(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]氨基]氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-7-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸48mg在n,n-二甲基甲酰胺1.2ml中悬浊，添加碳酸钾13.8mg、碘化钾3.3mg、4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮12.1μl，在45℃搅拌1小时。在反应液中添加乙酸乙酯10ml，添加饱和碳酸氢钠水溶液10ml，用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣交给硅胶柱色谱层析(氯仿﹕甲醇＝0-5％梯度)，将溶剂蒸馏除去。滤取析出物，得到标记化合物14.9mg。
1h-nmr(500mhz,cdcl3)δ2.11(3h,s),2.18(3h,s),2.22(3h,s),2.75(3h,d,j＝3.4hz),3.27(2h,s),3.35-3.29(1h,m),3.91(2h,s),4.21-4.10(2h,m),4.46-4.37(2h,m),4.55-4.48(2h,m),5.00(2h,d,j＝2.5hz),6.57(1h,d,j＝7.8hz),7.22(1h,d,j＝11.3hz),8.25(1h,s).
[实施例106]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-7-(3-乙基氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯80mg在二甲基亚砜0.57ml中溶解，在室温添加3-乙基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐47mg和n-甲基吡咯烷77mg，在40℃搅拌24小时。冷却至室温后，添加水，将析出物过滤分离，得到标记化合物25mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ0.96(3h,t,j＝7.0hz),1.22(3h,t,j＝7.0hz),2.44(2h,q,j＝7.0hz),2.61(3h,d,j＝3.5hz),3.45-3.50(1h,m),3.91-3.99(2h,m),4.14-4.18(4h,m),4.46-4.54(2h,m),5.11(1h,t,j＝5.0hz),5.35(2h,s),6.57(1h,d,j＝8.0hz),7.12(1h,d,j＝12.0hz),8.14(1h,s)
[实施例107]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-7-(3-乙基氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
向1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-7-(3-乙基氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯25mg添加乙醇1.9ml、1mol/l氢氧化钠水溶液0.374ml，在60℃搅拌1小时。添加1mol/l盐酸0.284ml之后，将乙醇在减压下蒸馏除去。将析出物过滤分离，得到标记化合物40mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.16(3h,t,j＝7.0hz),2.73(3h,d,j＝3.5hz),2.92(2h,q,j＝7.0hz),4.02(1h,brm),4.04(1h,dd,j＝6.0hz,13.0hz),4.11(1h,dd,j＝4.5hz,13.0hz),4.47-4.54(2h,m),4.66-4.72(2h,m),5.06(1h,t,j＝5.5hz),5.48(2h,s),6.74(1h,d,j＝8.0hz),7.14(1h,d,j＝12.0hz),8.40(1h,s),9.33(2h,brs)
[实施例108]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯100mg在二甲基亚砜2.0ml中溶解，在室温添加n-甲基吡咯烷0.21ml和3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷二乙酸盐56mg，在50℃搅拌1天。在反应液中添加水后，将析出物用水滤去。在母液添加饱和碳酸氢钠水溶液使其呈中性。将析出物用水过滤分离，得到标记化合物71mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.23(3h,t,j＝7.1hz),1.31(3h,s),2.62(3h,d,j＝3.5hz),3.96-4.02(2h,m),4.12-4.19(6h,m),5.12(1h,brs),5.36(2h,s),6.57(1h,d,j＝8.1hz),7.13(1h,d,j＝12.0hz),8.15(1h,s).
[实施例109]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯71mg在乙醇1.4ml中悬浊，在室温添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.16ml，在40℃搅拌1.5小时。恢复至室温后，用盐酸进行中和。将析出物用水过滤分离，得到标记化合物46mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.32(3h,s),2.71(3h,d,j＝3.2hz),4.07-4.15(4h,m),4.22-4.26(2h,m),5.07(1h,t,j＝6.0hz),5.44(2h,s),6.59(1h,d,j＝8.2hz),7.14(1h,d,j＝12.0hz),8.37(1h,s).
[实施例110]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-7-[3-(二甲基氨基甲基]氮杂环丁烷-1-基]-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯100mg在二甲基亚砜2.0ml中溶解，在室温添加n-甲基吡咯烷0.13ml和3-(二甲基氨基)甲基氮杂环丁烷二盐酸盐66mg，在50℃搅拌1天。在反应液中添加水后，将析出物用水过滤分离，得到标记化合物110mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.23(3h,t,j＝7.1hz),2.17(6h,brs),2.62(3h,d,j＝3.5hz),2.74-2.78(1h,m),3.93-3.96(1h,m),3.98-4.02(1h,m),4.15-4.19(4h,m),4.39-4.50(2h,m),5.12(1h,t,j＝5.5hz),5.36(2h,s),6.57(1h,d,j＝8.2hz),7.13(1h,d,j＝12.1hz),8.15(1h,s).
[实施例111]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-7-[3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-7-[3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯110mg在乙醇2.1ml中悬浊，在室温添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.63ml，在50℃搅拌1.5小时。将反应液用1mol/l盐酸中和。将析出物用水过滤分离，得到标记化合物83mg。
1h-nmr(meoh-d4):δ2.78(3h,d,j＝3.5hz),2.85(6h,s),3.08-3.13(1h,m),3.42(2h,d,j＝7.1hz),4.23(2h,d,j＝1.8hz),4.27-4.31(2h,m),4.69-4.86(2h,m),6.73(1h,d,j＝7.9hz),7.15(1h,d,j＝11.7hz),8.53(1h,s).
[实施例112]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯100mg在二甲基亚砜2.0ml中溶解，在室温添加n-甲基吡咯烷0.13ml和3-羟基氮杂环丁烷酒石酸盐78mg，在50℃搅拌1天。在反应液中添加水后，将析出物用水过滤分离，得到标记化合物96mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.23(3h,q,j＝7.0hz),2.62(3h,d,j＝3.3hz),3.96-4.00(1h,m),4.02-4.06(1h,m),4.15-4.19(4h,m),4.37-4.43(1h,m),4.52-4.65(2h,m),5.13(1h,t,j＝5.5hz),5.36(2h,s),5.63(1h,d,j＝5.5hz),6.58(1h,d,j＝8.1hz),7.13(1h,d,j＝11.9hz),8.16(1h,s).
[实施例113]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯96mg在乙醇2.0ml中悬浊，在室温添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.57ml，在50℃搅拌1小时。将反应液用1mol/l盐酸中和。将析出物用水过滤分离，得到标记化合物66mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ2.71(3h,d,j＝3.0hz),4.06-4.15(4h,m),4.39-4.45(1h,m),4.62-4.67(2h,m),5.09(1h,t,j＝5.5hz),5.44(2h,s),5.68(1h,d,j＝5.5hz),6.69(1h,d,j＝8.1hz),7.14(1h,d,j＝11.9hz),8.38(1h,s).
[实施例114]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸47mg、碳酸钾15mg、碘化钾8mg添加到二甲基甲酰胺1.2ml中。向其中添加4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮16mg，在40℃搅拌2.5小时。冷却后，在反应液中添加乙酸乙酯40ml，用1％柠檬酸水溶液30ml清洗3次。有机层在干燥后在减压下浓缩。添加己烷并过滤分离，得到淡黄色粉末的标记化合物35mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ2.17(3h,s),2.71(3h,d,j＝3.4hz),3.96-4.05(2h,m),4.12-4.16(2h,m),4.38-4.42(1h,m),4.52-4.68(2h,m),5.05(2h,s),5.10(1h,t,j＝5.5hz),5.36(2h,s),5.61(1h,d,j＝5.9hz),6.59(1h,d,j＝8.0hz),7.12(1h,d,j＝12.0hz),8.20(1h,s).
[实施例115]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-[3-(2-羟基乙基)氨基氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯88mg在二甲基亚砜1.7ml中溶解，在室温添加n-甲基吡咯烷0.11ml和3-(2-羟基乙基)氨基氮杂环丁烷二盐酸盐57mg，在50℃搅拌1天。在反应液中添加二乙醚，混合并静置。通过倾析除去上清，将该操作重复4次。添加水后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，将析出物用水过滤分离，得到标记化合物80mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.22(3h,t,j＝7.1hz),2.62(3h,d,j＝3.4hz),2.74-2.78(1h,m),3.38(2h,dt,j＝11.2,5.5hz),3.47-3.53(1h,m),3.92-4.00(2h,m),4.14-4.19(4h,m),4.45-4.54(3h,m),5.12(1h,t,j＝5.5hz),5.36(2h,s),6.57(1h,d,j＝8.1hz),7.13(1h,d,j＝12.1hz),8.15(1h,s).
[实施例116]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-[3-(2-羟基乙基)氨基氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-[3-(2-羟基乙基)氨基氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯80mg在乙醇1.5ml中悬浊，在室温添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.45ml，在50℃搅拌1小时。将反应液用1mol/l盐酸中和。将析出物用水过滤分离，得到标记化合物58mg。
1h-nmr(meoh-d4):δ2.67(2h,t,j＝5.5hz),2.77(3h,d,j＝3.4hz),3.60-3.65(3h,m),4.17-4.22(2h,m),4.25(2h,s),4.65-4.71(2h,m),6.70(1h,d,j＝8.0hz),7.15(1h,d,j＝11.7hz),8.46(1h,s).
[实施例117]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-[3-(1-羟基丙烷-2-基)氨基氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯88mg在二甲基亚砜1.7ml中溶解，在室温添加n-甲基吡咯烷0.11ml和3-(1-羟基丙烷-2-基)氨基氮杂环丁烷二盐酸盐57mg，在50℃搅拌1天。在反应液中添加二乙醚，混合并静置。通过倾析除去上清，将该操作重复4次。添加水后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，将析出物用水过滤分离，得到标记化合物57mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ0.86-0.88(3h,m),1.23(3h,t,j＝7.2hz),2.62(3h,d,j＝3.5hz),3.19(1h,t,j＝5.6hz),3.59-3.62(1h,m),3.88-3.98(2h,m),4.14-4.19(4h,m),4.48-4.56(3h,m),5.12(1h,t,j＝5.6hz),5.36(2h,s),6.56-6.58(1h,m),7.13(1h,d,j＝11.9hz),8.14(0.5h,s),8.15(0.5h,s).
[实施例118]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-[3-(1-羟基丙烷-2-基)氨基氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-[3-(1-羟基丙烷-2-基)氨基氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯57mg在乙醇1.0ml中悬浊，在室温添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.30ml，在40℃搅拌1.5小时。将反应液用1mol/l盐酸中和。将析出物用水过滤分离，得到标记化合物16mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ0.87-0.88(3h,m),2.55-2.59(1h,m),2.71(3h,d,j＝3.4hz),3.19(1h,t,j＝5.7hz),3.61-3.66(1h,m),4.02-4.15(4h,m),4.49-4.52(1h,m),4.58-4.65(2h,m),5.07(1h,t,j＝5.0hz),5.44(2h,brs),6.68-6.70(1h,m),7.14(1h,d,j＝12.1hz),8.38(1h,s).
[实施例119]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯89mg在二甲基亚砜1ml中溶解，添加3-氨基氮杂环丁烷盐酸盐44mg、n-甲基吡咯烷0.14ml，在50℃搅拌15小时。在反应液中添加水2ml。将所得到的析出物过滤分离，得到标记化合物58mg。
1h-nmr(dmso-d6)：δ1.22(3h,t,j＝7.1hz),2.61(3h,d,j＝3.1hz),3.61-3.66(1h,m),3.85-3.92(2h,m),4.10-4.20(4h,m),4.49-4.57(2h,m),5.09-5.15(1h,m),5.36(2h,brs),6.57(1h,d,j＝8.1hz),7.13(1h,d,j＝11.9hz),8.15(1h,s).
[实施例120]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯58mg在乙醇1.0ml中溶解，添加3mol/l氢氧化钠水溶液0.5ml，在50℃搅拌30分钟。在反应液中添加1mol/l盐酸，进行中和。将所得到的析出物用水过滤分离，得到标记化合物47mg。
1h-nmr(dmso-d6)：δ2.71(3h,d,j＝3.1hz),3.65-3.71(1h,m),3.98-4.04(2h,m),4.07(1h,d,j＝11.8hz),4.13(1h,d,j＝11.8hz),4.59-4.65(2h,m),5.07(1h,brs),5.45(2h,brs),6.70(1h,d,j＝8.0hz),7.14(1h,d,j＝11.8hz),8.38(1h,s).
[实施例121]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-[6-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯265mg在二甲基亚砜2.5ml中溶解，在室温添加2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯1/2草酸盐219mg和n-甲基吡咯烷255mg，在60℃搅拌23小时。放冷后，添加乙酸乙酯60ml，用1％柠檬酸水溶液60ml清洗。有机层在干燥后在减压下浓缩。添加己烷并过滤分离，得到淡黄色粉末的标记化合物365mg。
1h-nmr(cdcl3):δ1.36(3h,t,j＝7.1hz),1.44(9h,s),2.75(3h,d,j＝3.4hz),4.04(4h,s),4.32-4.52(8h,m),6.55(1h,d,j＝7.8hz),7.21(1h,d,j＝11.2hz),8.19(1h,s).
[实施例122]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-7-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸三氟乙酸盐
在乙醇3ml中添加1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-[6-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯62mg，添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.4ml，在60℃搅拌1小时。放冷后，添加5％柠檬酸水溶液20ml，用二氯甲烷30ml萃取。有机层在干燥后浓缩。向残渣添加二氯甲烷5ml和三氟乙酸1ml，在室温搅拌30分钟。在减压下浓缩。添加二乙醚并过滤分离，得到淡黄色粉末的标记化合物42mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ2.72(3h,d,j＝3.2hz),4.03-4.16(6h,m),4.56-4.64(4h,m),5.06(1h,brs),5.46(2h,brs),6.70(1h,d,j＝8.0hz),7.14(1h,d,j＝11.7hz),8.39(1h,s),8.42(2h,brs).
[实施例123]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-[1-(叔丁氧基羰基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯265mg在二甲基亚砜2.5ml中溶解，在室温添加1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-羧酸叔丁酯1/2草酸盐219mg和n-甲基吡咯烷255mg，在60℃搅拌23小时。放冷后，添加乙酸乙酯60ml，用1％柠檬酸水溶液60ml清洗。有机层在干燥后在减压下浓缩。添加己烷并过滤分离，得到淡黄色粉末的标记化合物333mg。
1h-nmr(cdcl3):δ1.36(3h,t,j＝7.1hz),1.55(9h,s),2.43(2h,s),2.76(3h,d,j＝3.04hz),3.77(2h,t,j＝7.6hz),4.35-4.52(6h,m),4.82和4.98(共2h,brs),6.53和6.61(共1h,brs),7.23和7.25(共1h,d,j＝11.5hz),8.19(1h,s).
[实施例124]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-7-(1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸三氟乙酸盐
在乙醇3ml中添加1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-[1-(叔丁氧基羰基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯62mg，添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.4ml，在60℃搅拌1小时。放冷后，添加5％柠檬酸水溶液20ml，用二氯甲烷30ml萃取。有机层在干燥后浓缩。在残渣中添加二氯甲烷5ml和三氟乙酸1ml，在室温搅拌30分钟。在减压下进行了浓缩。添加二乙醚进行过滤分离，得到淡黄色粉末的标记化合物41mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ2.62-2.68(2h,m),2.72(3h,d,j＝3.2hz),3.74(2h,s),4.02-4.12(2h,m),4.62-4.68(2h,m),4.78-4.88(2h,m),5.03(1h,brs),5.47(2h,brs),6.72(1h,d,j＝8.0hz),7.13(1h,d,j＝12.0hz),8.39(1h,s),9.15(2h,brs).
[实施例125]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-7-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯89mg在二甲基亚砜1.0ml中溶解，添加n-甲基吡咯烷0.14ml和甲胺盐酸盐40mg，在50℃搅拌16小时。在反应液添加水2ml。将所得到的析出物过滤分离，得到标记化合物76mg。
1h-nmr(dmso-d6)δ1.23(3h,t,j＝7.1hz),2.66(3h,d,j＝3.4hz),3.04(3h,dd,j＝5.2hz,j＝7.3hz),4.11-4.20(4h,m),5.14(1h,t,j＝5.3hz),5.36(2h,brs),5.97-6.03(1h,m),6.55(1h,d,j＝8.1hz),7.14(1h,d,j＝11.9hz),8.13(1h,s).
[实施例126]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-7-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-7-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯66mg在乙醇1.0ml中溶解，添加3mol/l氢氧化钠水溶液0.5ml，在50℃搅拌15分钟。在反应液中添加1mol/l盐酸进行中和。将所得到的析出物用水过滤分离，得到标记化合物28mg。
1h-nmr(dmso-d6)δ2.76(3h,d,j＝3.2hz),3.10(3h,dd,j＝5.1hz,j＝7.8hz),4.09(1h,d,j＝4.7hz),4.10(1h,d,j＝4.7hz),5.09(1h,dd,j＝4.9hz,j＝5.8hz),5.45(2h,brs),6.44(1h,brs),6.68(1h,d,j＝8.1hz),7.15(1h,d,j＝11.9hz),8.37(1h,s).
[实施例127]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯89mg在二甲基亚砜1.0ml中溶解，添加n-甲基吡咯烷0.14ml和3-氨基吡咯烷26μl，在50℃搅拌20小时。在反应液中添加水2ml。将所得到的析出物过滤分离，得到标记化合物42mg。
1h-nmr(dmso-d6)δ1.24(3h,t,j＝7.1hz),1.87-1.84(2h,m),2.67-2.71(3h,m),2.84(2h,brm),3.10(2h,brm),4.09-4.24(5h,m),5.08-5.14(1h,m),5.39(2h,brs),6.62(1h,d,j＝8.1hz),7.14(1h,d,j＝11.7hz),8.25(1h,s).
[实施例128]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯82mg在乙醇1.0ml中溶解，添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.5ml，在50℃搅拌20分钟。在反应液中添加1mol/l盐酸进行中和。将所得到的析出物用水过滤分离，得到标记化合物37mg。
1h-nmr(dmso-d6)δ1.82-1.89(2h,m),2.76-2.82(4h,m),2.90-2.95(1h,m),3.19-3.22(1h,m),3.48-3.54(1h,m),4.00-4.13(3h,m),5.08(1h,t,j＝5.3hz),5.44(2h,brs),6.71(1h,d,j＝8.1hz),7.16(1h,d,j＝11.7hz),8.50(1h,s).
[实施例129]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯89mg在二甲基亚砜1.0ml中溶解，添加n-甲基吡咯烷0.14ml和哌嗪26mg，在60℃搅拌31小时。在反应液添加水2ml。将所得到的析出物过滤分离，得到标记化合物84mg。
1h-nmr(dmso-d6)：δ1.24(3h,t,j＝7.1hz),2.59-2.63(6h,m),2.72-2.78(2h,m),3.0-3.07(2h,m),4.09-4.16(2h,m),4.17(1h,d,j＝7.1hz),4.20(1h,d,j＝7.1hz),5.09(1h,t,j＝5.1hz),5.38(2h,brs),6.60(1h,d,j＝8.1hz),7.13(1h,d,j＝11.9hz),8.25(1h,s).
[实施例130]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基)-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯58mg在乙醇1.0ml中溶解，添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.5ml，在50℃搅拌30分钟。在反应液中添加1mol/l盐酸进行中和。将析出物用水过滤，将滤液静置后，将析出物用水过滤分离，得到标记化合物13mg。
1h-nmr(cd3od):δ1.99(3h,d,j＝3.1hz),2.31-2.37(4h,m),2.52-2.58(4h,m),3.27(1h,d,j＝12.9hz),3.32(1h,d,j＝12.9hz),5.89(1h,d,j＝8.0hz),6.26(1h,d,j＝11.6hz),7.75(1h,s).
[参考例35]
6,7-二氟-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-4-氟-2-羟基甲基]苯基-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在四氢呋喃5ml、甲苯20ml混合液添加2-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-5-氟苯甲酸甲酯334mg、硼氢化锂50mg并加热回流5小时。在反应液添加乙酸乙酯25ml，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗3次。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，制成粗制的[2-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-5-氟苯基]甲醇的溶液。
在上述溶液(5mmol)中滴加1mol/l的3-乙氧基-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液(5ml)，在室温搅拌一晚，将溶剂减压蒸馏除去。将所得到的3-[5-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基氨基]-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸乙酯在n-甲基吡咯烷-2-酮9ml中溶解，添加氯化锂400mg、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯680mg，在室温搅拌一晚。在反应液添加水50ml，将析出的结晶过滤分离、干燥。用硅胶柱(0～8％甲醇/氯仿)进行精制，得到标记化合物1.40g。
1h-nmr(cdcl3):δ1.38(3h,t,j＝7hz),2.22(1h,t,j＝5hz),3.22(3h,d,j＝1hz),3.76(3h,s),3.79(3h,s),4.23-4.39(6h,m),4.65-4.68(1h,m),6.38-6.43(2h,m),6.61(1h,d,j＝8hz),7.11(1h,d,j＝8hz),7.20(1h,d,j＝12hz),8.03(1h,dd,j＝10hz,8hz),8.27(1h,s)
[参考例36]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在6,7-二氟-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-4-氟-2-羟基甲基苯基]-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.28g添加二氯甲烷5.0ml、苯甲醚54μl、三氟乙酸0.10ml，在室温搅拌30分钟。在反应液添加饱和碳酸氢钠水溶液15ml，用二氯甲烷10ml萃取。将萃取液用饱和盐水20ml清洗后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸馏除去，得到标记化合物0.17g。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.26(3h,t,j＝7.1hz),3.38(3h,s),4.04-4.14(2h,m),4.17-4.25(2h,m),5.01(1h,t,j＝5.0hz),5.44(2h,brs),6.86(1h,d,j＝8.2hz),7.16(1h,d,j＝11.9hz),7.94(1h,t,j＝8.6hz),8.20(1h,s).
[实施例131]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯84mg中添加二甲基亚砜1.0ml、3-甲基氨基氮杂环丁烷盐酸盐95mg、1,1,3,3-四甲基胍0.30ml，在室温搅拌一晚。在反应液添加异丙醚5.0ml，利用超声波分散后，进行静置，将上清通过倾析除去。进行3次本操作后，在残渣中添加水2.0ml。将析出物过滤分离，得到标记化合物39mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.24(3h,t,j＝7.1hz),2.20(3h,brs),3.02(3h,s),4.00(1h,dd,j＝5.4hz,12.9hz),4.10(1h,dd,j＝4.8hz,13.1hz),4.12-4.20(4h,m),4.23-4.30(2h,m),4.99(1h,t,j＝5.2hz),5.37(2h,brs),6.89(1h,d,j＝8.2hz),7.10(1h,d,j＝12.0hz),7.63(1h,d,j＝13.5hz),8.07(1h,s).
[实施例132]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯39mg中添加乙醇0.50ml、10mol/l氢氧化钠水溶液0.10ml、水0.50ml，在50℃搅拌6小时。添加1mol/l盐酸，使溶液呈酸性(ph6～7)。将析出物过滤分离，得到标记化合物33mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ2.31(3h,s),3.12(3h,s),4.03(1h,dd,j＝5.3hz,13.0hz),4.20(1h,dd,j＝5.1hz,13.1hz),4.16-4.22(2h,m),5.02(1h,t,j＝5.3hz),4.30-4.34(2h,m),5.50(2h,brs),6.94(1h,d,j＝8.2hz),7.22(1h,d,j＝11.9hz),7.71(1h,d,j＝10.9hz),8.12(1h,s).
[实施例133]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯40mg中添加二甲基亚砜1.0ml、3-羟基氮杂环丁烷酒石酸盐31mg、1,1,3,3-四甲基胍0.11ml，在50℃搅拌3天。在反应液中添加异丙醚5.0ml进行搅拌，将上清倾析。进行3次本操作后，在残渣中添加水2.0ml。将析出物过滤分离，得到标记化合物23mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.24(3h,t,j＝7.1hz),3.14(3h,s),3.99-4.01(1h,m),4.03-4.05(1h,m),4.08-4.10(4h,m),4.18-4.20(1h,m),4.50-4.60(2h,m),5.05(1h,t,j＝5.2hz),5.38(2h,brs),5.65(1h,d,j＝5.8hz),6.85(1h,d,j＝8.1hz),7.10(1h,d,j＝11.9hz),7.73(1h,d,j＝13.3hz),8.09(1h,s).
[实施例134]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯23mg中添加乙醇1.0ml、10mol/l氢氧化钠水溶液0.10ml、水1.0ml，在50℃搅拌一晚。将乙醇在减压下蒸馏除去后，添加1mol/l盐酸，使溶液呈酸性(ph6～7)。将析出物过滤分离，得到标记化合物12mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ3.12(3h,s),4.05-4.18(4h,m),4.20-4.22(1h,m),4.60-4.66(2h,m),5.02(1h,t,j＝5.3hz),5.50(2h,brs),5.68(1h,d,j＝5.7hz),6.94(1h,d,j＝8.2hz),7.14(1h,d,j＝11.9hz),7.71(1h,d,j＝13.3hz),8.18(1h,s).
[实施例135]
7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯30mg中添加二甲基亚砜0.60ml、3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐31mg、1,1,3,3-四甲基胍0.10ml，在室温搅拌一晚。将反应液过滤，在滤液中添加异丙醚5.0ml进行搅拌，将上清倾析。进行5次本操作后，向残渣添加水1.0ml。将析出物过滤分离，得到标记化合物7.3mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.24(3h,t,j＝7.1hz),3.05(3h,s),3.96-4.14(4h,m),4.20(2h,q,j＝7.1hz),4.33-4.40(2h,m),5.42(2h,brs),6.92(1h,d,j＝8.2hz),7.11(1h,d,j＝11.9hz),7.69(1h,d,j＝13.5hz),8.53(1h,s).
[实施例136]
7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯7.3mg中添加乙醇0.50ml、10mol/l氢氧化钠水溶液5.0μl、水0.20ml，在50℃搅拌3小时。将乙醇在减压下蒸馏除去后，添加5％柠檬酸水溶液，使溶液呈酸性(ph5～6)。将析出物过滤分离，得到标记化合物3.5mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ3.07(3h,s),3.37-3.40(1h,m),3.91-4.14(4h,m),4.38-4.45(2h,m),4.94(1h,t,j＝5.5hz),5.45(2h,brs),6.98(1h,d,j＝8.1hz),7.12(1h,d,j＝11.9hz),7.82(1h,d,j＝13.2hz),8.28(1h,s).
[参考例37]
2-(3-氯-6-硝基-2,4,5-三氟苯甲酰基)乙酸乙酯
将3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸6.31g在硫酸35ml中溶解，在冰冷下以90分钟添加硝酸钾9.10g。在室温搅拌1小时，进一步在40℃搅拌15小时。在冷却后将反应液倒在600ml的冰上。用二乙醚700ml萃取。将萃取液用200ml的水清洗后，用无水硫酸钠干燥，将溶剂在减压下减压蒸馏除去。向残渣添加己烷进行过滤分离，得到3-氯-6-硝基-2,4,5-三氟苯甲酸4.91g。
在冰冷下向丙二酸单乙酯钾6.11g添加乙腈70ml、氯化镁4.01g、三乙胺4.25g，在室温搅拌24小时，制成悬浊液。向3-氯-6-硝基-2,4,5-三氟苯甲酸7.67g添加二氯甲烷25ml、dmf300μl、草酰氯7.62g，在室温搅拌18小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在四氢呋喃40ml中悬浊，在室温添加到之前的悬浊液中，直接搅拌过夜。添加1mol/l盐酸180ml之后，将溶液用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣交给硅胶柱色谱层析(正己烷﹕二氯甲烷＝50-80％梯度)，得到标记化合物7.12g。
1h-nmr(cdcl3):δ1.27(1.8h,t,j＝7.1hz),1.35(1.2h,t,j＝7.1hz),3.92(1.2h,d,j＝2.0hz),4.20(1.2h,q,j＝7.1hz),4.29(0.8h,q,j＝7.1hz),5.30(0.4h,s),12.40(0.4h,s)
[参考例38]
2-(3-氯-6-硝基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-[5-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]氨基丙烯酸乙酯
将2-(3-氯-6-硝基-2,4,5-三氟苯甲酰基)乙酸乙酯6.50g、乙酸酐5.67ml、原甲酸三乙酯4.99ml在120℃搅拌17小时。在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用甲苯共沸，得到2-(3-氯-6-硝基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯。
在甲苯100ml和四氢呋喃25ml添加2-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-5-氟苯甲酸乙酯3.44g。添加硼氢化锂897mg，在100℃搅拌90分钟。在冰冷下添加水100ml，搅拌20分钟。将水溶液用乙酸乙酯100ml萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。在该有机层中添加2-(3-氯-6-硝基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯，在室温搅拌3小时。将反应液在减压下进行了浓缩。将残渣交给硅胶柱色谱层析(二氯甲烷﹕乙酸乙酯＝10-30％梯度)，得到标记化合物1.19g。
1h-nmr(cdcl3):δ1.17和1.00(共3h,t,j＝7.1hz),3.81(3h,s),3.87(3h,s),4.10-4.18(2h,m),4.37(2h,d,j＝5.8hz),4.56-4.71(3h,m),6.47-6.53(2h,m),6.75和6.70(共,1hd,j＝7.5hz),6.93和6.89(共1h,d,j＝11.3hz),7.23和7.20(共1h,d,j＝8.0hz),8.63和8.48(共1h,d,j＝14.0hz),12.8和11.8(共1h,d,j＝3.5hz).
[参考例39]
8-氯-6,7-二氟-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在n-甲基-2-吡咯烷酮40ml添加2-(3-氯-6-硝基-2,4,5-三氟-苯甲酰基)-3-[5-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]氨基丙烯酸乙酯4.99g、氯化锂661mg、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯1.28ml，在55℃搅拌6小时。放冷后，在反应溶液中添加乙酸乙酯250ml，用1％柠檬酸水溶液200ml清洗3次。将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣交给硅胶柱色谱层析(二氯甲烷﹕乙酸乙酯＝0-30％梯度)，得到标记化合物2.51g。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.23(3h,t,j＝7.1hz),3.69(3h,s),3.70(3h,s),4.15-4.21(6h,m),5.07(1h,t,j＝5.1hz),6.20(1h,t,j＝4.1hz),6.40(1h,dd,j＝8.3,3.4hz),6.47(1h,d,j＝3.4hz),6.80(1h,d,j＝8.0hz),7.06(1h,d,j＝8.3hz),7.19(1h,d,j＝12.2hz),8.32(1h,s).
[参考例40]
5-氨基-8-氯-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-4-氟-2-羟基甲基苯基]-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在铁粉1.68g、水5ml和乙醇10ml的混合液添加浓盐酸0.5ml，在60℃搅拌20分钟。在其中添加溶解于四氢呋喃30ml的8-氯-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基氨基]-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,7-二氟-5-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯1.24g，在70℃搅拌2小时。使用硅藻土过滤不溶物。硅藻土用二氯甲烷30ml清洗3次。合并滤液，在减压下进行了浓缩。向残渣添加水70ml，用200ml的二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。向残渣添加己烷，进行过滤分离，得到淡黄色固体的标记化合物1.12g。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.23(3h,t,j＝7.1hz),3.67(3h,s),3.70(3h,s),4.08-4.20(6h,m),5.06(1h,t,j＝5.1hz),6.16(1h,t,j＝5.9hz),6.39(1h,dd,j＝8.3,2.2hz),6.44(1h,d,j＝2.2hz),6.63(1h,d,j＝8.0hz),7.06(1h,d,j＝8.3hz),7.13(1h,d,j＝12.2hz),7.80-7.30(2h,br),8.08(1h,s).
[参考例41]
5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将5-氨基-8-氯-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯1.18g在二氯甲烷40ml中溶解，在室温添加苯甲醚0.87ml，接着添加三氟乙酸2.60ml并搅拌10分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液100ml，搅拌20分钟。将生成的固体过滤分离，用水清洗。将该固体添加于氯仿225ml和甲醇225ml的混合液中，在加热回流下搅拌30分钟。将不溶物过滤除去，将滤液在减压下进行了浓缩。向残渣添加异丙醚进行过滤分离，得到标记化合物660mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.23(3h,t,j＝7.0hz),4.09(2h,dd,j＝4.9,2.0hz),4.17(2h,q,j＝7.0hz),5.05(1h,t,j＝4.9hz),5.43(2h,s),6.75(1h,d,j＝8.0hz),7.12(1h,d,j＝12.0hz),8.14(1h,s).
[实施例137]
5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在二甲基亚砜0.7ml中添加5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯88mg、n-甲基吡咯烷85mg、3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐44mg，在50℃搅拌28小时。添加二乙醚10ml并搅拌后，通过倾析除去上清。向残渣添加水3ml，用饱和碳酸氢钠水溶液使ph成为8。将所生成的固体过滤分离，得到标记化合物69mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.22(3h,t,j＝7.1hz),3.60-3.64(1h,m),3.81-3.84(2h,m),4.10-4.18(4h,m),4.40-4.49(2h,m),5.11(1h,brs),5.35(2h,s),6.62(1h,d,j＝8.0hz),7.11(1h,d,j＝12.0hz),8.06(1h,s).
[实施例138]
5-氨基-7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯65mg中添加乙醇3ml、1mol/l氢氧化钠水溶液0.4ml，在60℃搅拌2小时。将乙醇在减压下蒸馏除去。用1mol/l盐酸使ph成为5，将析出物过滤分离，得到标记化合物51mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ3.64-3.72(1h,m),3.90-4.00(2h,m),4.04-4.18(2h,m),4.55(2h,brs),5.06(1h,brs),5.43(2h,s),6.71(1h,d,j＝8.0hz),7.12(1h,d,j＝12.0hz),7.48(2h,brs),8.25(1h,s).
[实施例139]
5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在二甲基亚砜0.7ml中添加5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯86mg、n-甲基吡咯烷85mg、3-甲基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐48mg，在50℃搅拌28小时。添加二乙醚10ml并搅拌后，通过倾析除去上清。在残渣中添加水3ml，用饱和碳酸氢钠水溶液使ph成为9。将所生成的固体过滤分离，得到标记化合物50mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.22(3h,t,j＝7.1hz),2.18(3h,s),3.26-3.40(1h,m),3.90-3.94(2h,m),4.10-4.18(4h,m),4.40-4.45(2h,m),5.11(1h,brs),5.35(2h,s),6.61(1h,d,j＝8.0hz),7.11(1h,d,j＝12.0hz),8.06(1h,s).
[实施例140]
5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯45mg中添加乙醇3ml、1mol/l氢氧化钠水溶液0.4ml，在60℃搅拌2小时。将乙醇在减压下蒸馏除去。用1mol/l盐酸使ph为5，将析出物过滤分离，得到标记化合物31mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ2.24(3h,s),3.47(1h,brs),4.00-4.14(4h,m),4.51(2h,brs),5.06(1h,brs),5.42(2h,s),6.70(1h,d,j＝8.0hz),7.11(1h,d,j＝12.0hz),7.48(2h,brs),8.25(1h,s).
[实施例141]
5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在二甲基亚砜0.7ml中添加5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯88mg、n-甲基吡咯烷85mg、3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷二盐酸盐48mg，在50℃搅拌28小时。添加二乙醚10ml并搅拌后，通过倾析除去上清。在残渣中添加水3ml，用饱和碳酸氢钠水溶液使ph为9。将所生成的固体过滤分离，得到标记化合物80mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.22(3h,t,j＝7.1hz),1.31(3h,s),3.32-3.40(2h,m),4.07-4.17(6h,m),5.10(1h,brs),5.35(2h,s),6.60(1h,d,j＝8.0hz),7.11(1h,d,j＝12.0hz),8.06(1h,s).
[实施例142]
5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯53mg中添加乙醇3ml、1mol/l氢氧化钠水溶液0.4ml，在60℃搅拌2小时。将乙醇在减压下蒸馏除去。用1mol/l盐酸使ph为5，将析出物过滤分离，得到标记化合物51mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.32(3h,s),4.02-4.20(6h,m),5.06(1h,brs),5.42(2h,s),6.69(1h,d,j＝7.5hz),7.11(1h,d,j＝11.5hz),7.51(2h,brs),8.24(1h,s).
[实施例143]
5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在二甲基亚砜0.7ml中添加5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯88mg、n-甲基吡咯烷119mg、3-羟基氮杂环丁烷酒石酸盐67mg，在50℃搅拌28小时。添加二乙醚10ml并搅拌后，通过倾析除去上清。在残渣中添加水3ml，用饱和碳酸氢钠水溶液使ph为8。将所生成的固体过滤分离，得到标记化合物80mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.22(3h,t,j＝7.1hz),3.93-3.99(2h,m),4.10-4.19(4h,m),4.39(1h,brs),4.47-4.54(2h,m),5.11(1h,t,j＝5.2hz),5.35(2h,s),5.58(1h,d,j＝5.8hz),6.61(1h,d,j＝8.3hz),7.11(1h,d,j＝12.2hz),8.08(1h,s).
[实施例144]
5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯75mg中添加乙醇3ml、1mol/l氢氧化钠水溶液0.4ml，在60℃搅拌2小时。将乙醇在减压下蒸馏除去。用1mol/l盐酸使ph为5，将析出物过滤分离，得到标记化合物53mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ4.02-4.15(4h,m),4.39(1h,brs),4.39(1h,brs),4.58(2h,brs),5.06(1h,t,j＝5.1hz),5.42(2h,s),5.62(1h,d,j＝5.9hz),6.71(1h,d,j＝8.1hz),7.11(1h,d,j＝11.7hz),7.49(2h,brs),8.26(1h,s).
[实施例145]
5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-甲基氨基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在二甲基亚砜0.7ml中添加5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯88mg、n-甲基吡咯烷170mg、甲胺盐酸盐77mg，在60℃搅拌18小时。添加二乙醚10ml并搅拌后，通过倾析除去上清。在残渣中添加水3ml，用饱和碳酸氢钠水溶液使ph为7。将所生成的固体过滤分离，得到标记化合物75mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.22(3h,t,j＝7.1hz),3.02(3h,dd,j＝5.1,7.1hz),4.10-4.19(4h,m),5.11(1h,t,j＝5.3hz),5.35(2h,s),5.73(1h,brs),6.59(1h,d,j＝8.3hz),7.10(1h,d,j＝12.0hz),8.03(1h,s).
[实施例146]
5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-甲基氨基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在5-氨基-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-甲基氨基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯70mg中添加乙醇3ml、1mol/l氢氧化钠水溶液0.4ml，在60℃搅拌2小时。将乙醇在减压下蒸馏除去。用1mol/l盐酸使ph为5，将析出物过滤分离，得到标记化合物57mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ3.02(3h,dd,j＝5.1,7.1hz),4.04-4.14(2h,m),5.07(1h,t,j＝5.0hz),5.42(2h,brs),6.10-6.15(1h,m),6.68(1h,d,j＝8.3hz),7.11(1h,d,j＝12.0hz),7.55(2h,s),8.21(1h,s).
[参考例42]
4-[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧-3-氯-2,5-二氟苯甲酸
将氢化钠(55％油性)在n,n-二甲基甲酰胺1ml中悬浊，在氮气氛下、冰冷下添加叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-基羧酸酯0.520g的n,n-二甲基甲酰胺1ml溶液，在室温搅拌10分钟。在冰冷下添加3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸0.210g的n,n-二甲基甲酰胺1ml溶液，在室温搅拌30分钟。添加10％柠檬酸水溶液30ml之后，用乙酸乙酯萃取，将萃取液用水清洗后，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂减压蒸馏除去，交给硅胶柱色谱层析(氯仿﹕甲醇＝3-30％梯度和己烷﹕乙酸乙酯40％等度)，得到标记化合物0.189g。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.45(9h,s),4.17(2h,dd,j＝4.0hz,10.0hz),4.32(2h,dd,j＝6.5hz,10.0hz),5.08-5.13(1h,m),7.65-7.69(1h,m),10.47(1h,brs)
[参考例43]
2-[4-[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基氧]-3-氯-2,5-二氟苯甲酰基]乙酸乙酯
在冰冷下向丙二酸单乙酯钾0.106g添加乙腈1.1ml、氯化镁69mg、三乙胺0.105g，在室温搅拌18小时，制成悬浊液。在4-[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧-3-氯-2,5-二氟苯甲酸0.189g中添加四氢呋喃1.9ml、羰基二咪唑0.120g，在室温搅拌18小时后，追加羰基二咪唑25mg，在室温搅拌30分钟，将该溶液在冰冷下添加于之前的悬浊液，在室温搅拌5小时。添加10％柠檬酸水溶液20ml之后，将溶液用乙酸乙酯萃取，将萃取液用饱和盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣交给硅胶柱色谱层析(正己烷﹕乙酸乙酯＝10-40％梯度)，得到标记化合物0.123g。
1h-nmr(cdcl3,酮/烯醇＝65/35):δ1.28(1.95h,t,j＝7.0hz),1.34(1.35h,t,j＝7.0hz),1.47(9h,s),3.96(1.3h,d,j＝4.0hz),4.14-4.18(2h,m),4.27-4.31(2h,m),5.04-5.09(0.35h,m),5.11-5.16(0.65h,m),5.85(0.35h,s),7.59(0.35h,dd,j＝7.0hz,12.5hz),7.66(0.65h,dd,j＝6.0hz,12.0hz),12.73(0.35h,s)
[参考例44]
2-[4-[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基氧]-3-氯-2,5-二氟苯甲酰基]-3-[5-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-4-氟-2-羟基甲基苯基]氨基丙烯酸乙酯
将2-[4-[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基氧]-3-氯-2,5-二氟苯甲酰基]乙酸乙酯0.123g在甲苯1.5ml中溶解，添加n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛0.169g，在100℃搅拌40分钟。将溶剂减压蒸馏除去之后，用甲苯共沸，将所得到的残渣溶解于二氯甲烷1ml，用于下一反应。将2-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-5-氟苯甲酸甲酯0.100g在甲苯4ml和四氢呋喃1ml中悬浊，添加硼氢化锂26mg，在80℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠后，向滤液添加上述的二氯甲烷溶液，在室温搅拌2天。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣交给硅胶柱色谱层析(正己烷﹕乙酸乙酯＝10-40％梯度)，以e/z＝2/1得到标记化合物0.147g。
1h-nmr(cdcl3):δ0.97(1h,t,j＝7.0hz),1.09(2h,t,j＝7.0hz),1.47(9h,s),2.15(0.33h,brm),2.24(0.67h,brm),2.18(3h,d,j＝2.0hz),3.80(1h,s),3.81(2h,s),3.86(1h,s),3.87(2h,s),4.08-4.15(2h,m),4.16-4.18(2h,m),4.24-4.28(2h,m),4.34-4.35(2h,m),4.55(1h,brs),4.64-4.65(0.67h,m),4.66-4.67(1.34h,m),4.99-5.05(1h,m),6.47-6.51(2h,m),6.71(1h,d,j＝7.0hz),6.87(0.33h,d,j＝11.0hz),6.91(0.67h,d,j＝11.5hz),7.16-7.26(2h,m),8.41(0.33h,d,j＝14.5hz),8.45(0.67h,d,j＝13.5hz),11.60(0.33h,d,j＝14.5hz),12.80(0.67h,d,j＝13.5hz)
[参考例45]
7-[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基氧]-8-氯-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-4-氟-2-羟基甲基苯基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将2-[4-[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基氧]-3-氯-2,5-二氟苯甲酰基]-3-[5-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-4-氟-2-羟基甲基苯基]氨基丙烯酸乙酯0.147g在n-甲基吡咯烷-2-酮1ml中溶解，在室温添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯33mg和氯化锂17mg，在室温搅拌20分钟。在反应液中添加冰水，将析出物过滤分离，得到标记化合物0.125g。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.24(3h,t,j＝7.5hz),1.37(9h,s),3.64(3h,s),3.70(3h,s),3.89-3.95(2h,brm),4.04(1h,dd,j＝5.5hz,13.0hz),4.07(1h,dd,j＝5.0hz,13.0hz),4.14-4.22(6h,m),4.96-5.00(1h,m),5.02(1h,t,j＝5.0hz),6.17(dt,j＝2.0hz,6.5hz),6.42(1h,dd,j＝2.5hz,8.5hz),6.46(1h,d,j＝2.0hz),6.73(1h,d,j＝8.0hz),7.09(1h,d,j＝8.5hz),7.15(1h,d,j＝12.0hz),8.05(1h,d,j＝11.0hz),8.23(1h,s)
[实施例147]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(氮杂环丁烷-3-基氧)-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酸盐
将7-[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基氧]-8-氯-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-4-氟-2-羟基甲基苯基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.115g在二氯甲烷2.3ml中悬浊，添加苯甲醚0.115ml、三氟乙酸2.3ml，在室温搅拌30分钟。在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液5ml之后，添加乙酸乙酯和水进行分配，将所生成的沉淀物滤去。将滤液用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂蒸馏除去。向残渣添加二异丙醚并搅拌后，将上清液通过倾析除去，将所得到的残渣用于下一反应。
将残渣在乙醇2ml中溶解，添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.157ml，在60℃搅拌2小时后，追加1mol/l氢氧化钠水溶液0.03ml，在60℃搅拌20分钟。将不溶物滤去后，用1mol/l盐酸调整为ph5，将不溶物滤去。将滤液的乙醇在减压下蒸馏除去，添加极少量的dmso，使不溶物溶解，交给逆相快速柱色谱层析(1％乙酸水溶液﹕1％乙酸/乙腈＝10-80％梯度)，将含有目标物的组分冻结干燥，将标记化合物以15mg乙酸盐的形式得到。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.89(3h,s,acoh),3.67(4h,brm),3.96-4.07(2h,m),5.03(2h,brm),5.51(2h,s),6.81(1h,d,j＝7.5hz),7.15(1h,d,j＝12.0hz),8.16(1h,brm),8.51(1h,s)
[参考例46]
4-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧-3-氯-2,5-二氟苯甲酸
在氮气氛下将氢化钠1.3g在二甲基甲酰胺2.0ml中悬浊后，在0℃添加溶解于二甲基甲酰胺5.0ml的叔丁基3-羟基吡咯烷甲酸酯3.9g，在室温搅拌30分钟。在反应液中追加地添加二甲基甲酰胺5ml，在室温搅拌10分钟后，在0℃添加溶解于二甲基甲酰胺5.0ml的3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸1.5g，在室温搅拌1小时。在反应液添加10％柠檬酸水溶液50ml，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣交给硅胶柱色谱层析(正己烷﹕乙酸乙酯＝10-40％梯度)，得到标记化合物0.28g。
1hnmrdmso-d6):δ1.41(9h,d,j＝14.4hz),2.12(2h,brm),3.40-3.51(4h,m),5.14(1h,m),7.77(1h,dd,j＝6.7hz,11.0hz)
[参考例47]
2-[4-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧]-3-氯-2,5-二氟苯甲酰基]乙酸乙酯
在丙二酸单乙酯钾0.15g中添加乙腈1.5ml、氯化镁99mg、三乙胺0.21ml，在室温搅拌过夜，制成悬浊液。另一方面，在4-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧-3-氯-2,5-二氟苯甲酸0.28g中添加thf2.5ml、羰基二咪唑0.18g，在室温搅拌过夜。将该溶液在室温添加于之前的悬浊液中，直接搅拌过夜。添加10％柠檬酸水溶液20ml后，溶液用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣交给硅胶柱色谱层析(正己烷﹕乙酸乙酯＝10-40％梯度)，得到标记化合物0.25g。
1hnmr(cdcl3):δ1.28(2.4h,t,j＝7.1hz),1.34(0.6h,t,j＝7.1hz),2.00-2.12(1h,m),2.22-2.29(1h,m),3.48-3.72(4h,m),3.95(1.6h,d,j＝3.8hz),4.25(1.6h,q,j＝7.1hz),4.29(0.4h,q,j＝7.1hz),5.10-5.21(1h,m),5.84(0.2h,brs),7.55-7.70(1h,m),12.7(0.2h,s).
[参考例48]
2-[4-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧-3-氯-2,5-二氟苯甲酰基]-3-[5-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-4-氟-2-羟基甲基苯基]氨基丙烯酸乙酯
在2-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-5-氟苯甲酸甲酯0.19g中添加四氢呋喃2.0ml、甲苯8.0ml、硼氢化锂37mg，加热回流3小时。将反应液冷却到室温后，用水清洗。用无水硫酸钠干燥、过滤。另一方面，在2-[4-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧]-3-氯-2,5-二氟苯甲酰基]乙酸乙酯0.25g中添加甲苯1.0ml、n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛0.38ml，在室温搅拌1小时后，在90℃搅拌1小时。将溶液浓缩，在残渣中添加二氯甲烷1ml后，在室温添加于之前的滤液，在30℃搅拌3天。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣交给硅胶柱色谱层析(正己烷﹕乙酸乙酯＝0-15％梯度)，得到标记化合物0.24g。
1hnmr(cdcl3):δ0.94-1.00(1h,m),1.08(2h,t,j＝7.1hz),1.44-1.49(9h,m),2.00-2.08(1h,m),2.20-2.29(1h,m),3.40-3.66(4h,m),3.802-3.808(3h,m),3.863-3.868(3h,m),4.08-4.14(2h,m),4.32-4.36(2h,m),4.66-4.68(2h,m),5.04-5.11(1h,m),6.46-6.51(2h,m),6.70-6.72(1h,m),6.86(0.33h,d,j＝11.3hz),6.92(0.66h,j＝11.3hz),7.19-7.21(1h,m),8.40-8.46(1h,m).
[参考例49]
7-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧]-8-氯-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-4-氟-2-羟基甲基苯基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在2-[4-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧-3-氯-2,5-二氟苯甲酰基]-3-[5-(2,4-二甲氧基苄基)氨基-4-氟-2-羟基甲基苯基]氨基丙烯酸乙酯0.24g中添加n-甲基吡咯烷-2-酮2.0ml、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯0.19ml、氯化锂54mg，在室温搅拌一晚。将反应液添加于水30ml中，将析出物过滤分离。将所得到的固体交给硅胶柱色谱层析(氯仿﹕乙酸乙酯＝0-50％梯度)，得到标记化合物0.12g。
1hnmr(cdcl3):δ1.35-1.42(7.5h,m),1.43(4.5h,s),1.96-2.24(1.5h,m),2.35-2.42(0.5h,m),3.05(1h,dd,j＝2.7hz,13.4hz),3.43-3.69(3.5h,m),3.76-3.82(6h,m),3.97-4.20(0.5h,m),4.18-4.35(3h,m),4.36-4.40(2h,m),4.51-4.56(1h,m),5.04-5.14(1h,m),6.40-6.46(2h,m),6.58-6.65(0.5h,m),6.77(0.5h,d,j＝7.7hz),7.06-7.14(1h,m),8.24-8.26(1h,m),8.32(0.5h,s),8.37(0.5h,s).
[实施例148]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-4-氧代-7-(吡咯烷-3-基氧)-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在7-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧]-8-氯-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基氨基]-4-氟-2-羟基甲基苯基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.12g中添加二氯甲烷2.4ml、苯甲醚70μl、tfa0.50ml，在室温搅拌2小时。在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液12ml，滤取析出物。将所得到的固体在氯仿﹕甲醇＝10％溶液10ml中悬浊，在60℃搅拌1小时。将溶液用膜过滤器过滤后，将滤液浓缩。
在所得到的残渣55mg中添加乙醇0.50ml、1mol/l氢氧化钠水溶液0.23ml，在50℃搅拌1.5小时。将析出物过滤后，在滤液中添加1mol/l盐酸使溶液呈酸性(ph5～6)后，将乙醇在减压下蒸馏除去。将残渣交给硅胶柱色谱层析(1％乙酸水溶液﹕1％乙酸乙腈溶液＝10-80％梯度)，将组分回收后冻结干燥，得到标记化合物7.3mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.23(2h,brm),1.83(6h,brs),2.78(1h,brm),2.94(3h,brm),3.90-4.05(2h,m),4.90-5.08(2h,m),5.49(2h,brs),6.80(1h,brm),7.15(1h,d,j＝11.7hz),8.08(1h,brm),8.53(1h,brm).
1h-nmr(cd3od):δ1.24-1.35(1h,m),1.38-1.46(1h,m),2.66-2.70(1h,m),3.24-3.28(2h,m),4.36(1h,brm),5.99(1h,brm),6.28(1h,d,j＝11.8hz),7.55(1h,d,j＝11.7hz),7.85(1h,brs).
[参考例50]
2-氯-3,6-二氟-4-甲氧基羰基苯基乙酸
在n,n-二甲基甲酰胺80ml中溶解氢化钠2.28g，在冰冷下滴加丙二酸二叔丁酯12.8ml，进一步在室温搅拌90分钟。在其中添加3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸乙酯6.40g并搅拌2小时。在反应液中添加二乙醚300ml，用5％柠檬酸水溶液300ml清洗2次。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下进行了浓缩。在油状残渣中添加三氟乙酸20ml，在室温搅拌17小时。将三氟乙酸在减压下蒸馏除去。在残渣中添加二乙醚100ml，用水100ml清洗。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下进行了浓缩。在残渣中添加甲苯50ml，在110℃搅拌3小时。将溶剂在减压下蒸馏除去，添加己烷50ml将固体过滤分离。得到标记化合物6.39g。
1h-nmr(cdcl3):δ3.95(2h,d,j＝1.0hz),3.96(3h,s),7.62(1h,dd,j＝9.1,5.3hz).
[参考例51]
4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯-2,5-二氟苯甲酸甲酯
将2-氯-3,6-二氟-4-甲氧基羰基苯基乙酸2.64g、叠氮化磷酸二苯酯2.59ml、三乙胺1.82ml在甲苯40ml中溶解，在室温搅拌3小时后，在100℃搅拌30分钟。在其中添加叔丁醇100ml，进一步搅拌15小时。添加乙酸乙酯100ml，以1％碳酸钾水溶液60ml、5％柠檬酸水溶液60ml、饱和盐水50ml的顺序进行清洗。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下进行了浓缩。将残渣交给硅胶柱色谱层析(二氯甲烷﹕乙酸乙酯＝0-5％梯度)，得到标记化合物2.16g。
1h-nmr(cdcl3):δ1.43(9h,s),3.95(3h,s),4.52(2h,brs),4.98(1h,s),7.57(1h,dd,j＝9.2,5.4hz).
[参考例52]
4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯-2,5-二氟苯甲酸
将4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯-2,5-二氟苯甲酸甲酯3.96g在1,4-二噁烷15ml和乙醇19ml中溶解，添加1mol/l氢氧化钠水溶液23ml，在室温搅拌1小时。将有机溶剂在减压下蒸馏除去后，在残渣中添加5％柠檬酸水溶液50ml，用乙酸乙酯60ml萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下进行了浓缩。在残渣中添加己烷，将固体过滤分离，得到标记化合物3.55g。
1h-nmr(dmso-d6):δ1.36(9h,s),4.29(2h,dd,j＝4.9hz),7.33(1h,s),7.60(1h,dd,j＝5.9,9.5hz),13.8(1h,brs).
[参考例53]
3-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯-2,5-二氟苯基]-3-氧代丙酸乙酯
在冰冷下向丙二酸单乙酯钾1.43g添加乙腈15ml、氯化镁0.93g、三乙胺1.42g，在室温搅拌24小时，制成悬浊液。将4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯-2,5-二氟苯甲酸2.25g和羰基二咪唑1.62g在四氢呋喃25ml中溶解，在室温搅拌20小时。将该溶液在室温添加于之前的悬浊液中，直接搅拌过夜。将溶剂蒸馏除去，在残渣中添加二氯甲烷50ml和5％柠檬酸水溶液50ml，在室温搅拌1小时。将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣交给硅胶柱色谱(二氯甲烷﹕乙酸乙酯＝0-10％梯度)，得到标记化合物2.53g。
1h-nmr(cdcl3):δ1.27(1.8h,t,j＝7.0hz),1.35(1.2h,t,j＝7.0hz),1.44(s,9h),3.97(1.2h,d,j＝3.5hz),4.24(1.2h,q,j＝7.0hz),4.30(0.8h,q,j＝7.0hz),4.54(2h,s),4.98(1h,brs),5.87(0.4h,s),7.52-7.59(1h,m),12.67(0.4h,s)
[参考例54]
2-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯-2,5-二氟苯甲酰基]-3-[5-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-4-氟-2-羟基甲基苯基]氨基丙烯酸乙酯
在甲苯20ml中添加3-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯-2,5-二氟苯基]-3-氧代丙酸乙酯1.96g和二甲基甲酰胺二甲基缩醛2.66ml，在90℃搅拌15小时。将反应液在减压下浓缩，得到油状物。
在甲苯50ml和四氢呋喃15ml中添加2-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-5-氟苯甲酸甲酯1.77g。添加硼氢化锂462mg，在100℃搅拌1.5小时。在冰冷下添加水75ml并搅拌20分钟。将水溶液用乙酸乙酯100ml萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。
在该有机层添加之前的油状物，在室温搅拌24小时。将反应液在减压下进行了浓缩。将残渣交给硅胶柱色谱层析(二氯甲烷﹕乙酸乙酯＝0-40％梯度)，得到标记化合物2.56g。
1hnmr(cdcl3):δ0.93和1.06(total3h,t,j＝7.1hz),1.45(9h,s),3.81(3h,s),3.87(3h,s),4.06-4.16(4h,m),4.35(2h,d,j＝5.8hz),4.54(2h,brs),4.65和4.68(total2h,d,j＝4.6hz),4.96(1h,brs),6.47-6.52(2h,m),6.71和6.72(total1h,d,j＝7.6hz),6.88和6.91(total1h,d,j＝11.2hz),7.10和7.16(total1h,dd,j＝8.8,5.1hz),7.21和7.22(total1h,d,j＝8.3hz),8.46(1h,d,j＝13.5hz),11.7and12.9(total1h,d,j＝13.5hz).
[参考例55]
7-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-8-氯-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-4-氟-2-羟基甲基苯基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在n-甲基-2-吡咯烷酮15ml中添加2-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯-2,5-二氟苯甲酰基]-3-[5-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-4-氟-2-羟基甲基苯基]氨基丙烯酸乙酯2.56g、氯化锂307mg、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯594μl，在60℃搅拌5小时。冷却后，将反应溶液用乙酸乙酯150ml萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣交给硅胶柱色谱层析(二氯甲烷﹕乙酸乙酯＝0-60％梯度)，得到标记化合物1.30g。
1hnmr(cdcl3):δ1.39(3h,t,j＝7.1hz),1.41(9h,s),3.78(3h,s),3.80(3h,s),4.21-4.33(4h,m),4.38(2h,q,j＝7.1hz),4.46-4.62(3h,m),4.97(1h,brs),6.40-6.45(2h,m),6.61(1h,d,j＝8.6hz),7.12(1h,d,j＝8.1hz),7.16(1h,d,j＝11.7hz),8.22(1h,d,j＝9.3hz),8.42(1h,s).
[实施例149]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-氨基甲基-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将7-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-8-氯-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯688mg在二氯甲烷15ml中溶解，在室温添加苯甲醚0.435ml，接着添加三氟乙酸3.0ml，搅拌40分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液45ml并搅拌20分钟。将所生成的固体过滤分离，用水清洗。将该固体添加于氯仿100ml和甲醇100ml的混合液中，在加热回流下搅拌20分钟。将不溶物过滤除去，将滤液在减压下进行了浓缩。在残渣中添加水10ml，进行过滤分离，得到标记化合物400mg。
1hnmr(dmso-d6):δ1.25(3h,t,j＝7.1hz),3.83(2h,s),4.06-4.13(2h,m),4.21(2h,t,j＝7.1hz),5.06(1h,brs),5.46(2h,s),6.76(1h,d,j＝8.1hz),7.15(1h,d,j＝12.0hz),7.97(1h,d,j＝9.5hz),8.32(1h,s).
[实施例150]
1[5-氨基-4-氟(羟基甲基)苯基]-7-氨基甲基-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1[5-氨基-4-氟羟基甲基)苯基]-7-氨基甲基-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯400mg中添加乙醇7ml、1mol/l氢氧化钠水溶液2.6ml，在60℃搅拌2小时。将乙醇在减压下蒸馏除去。用1mol/l盐酸使ph为5，滤取析出物，得到标记化合物22mg。
1hnmr(dmso-d6):δ3.90(2h,d,j＝2.0hz),4.02-4.13(2h,m),5.01(1h,t,j＝4.6hz),5.53(2h,brs),6.85(1hd,j＝8.1hz),7.17(1h,d,j＝11.8hz),8.14(1h,d,j＝9.0hz),8.53(1h,s).
[参考例56]
3-溴-6-甲基-2,4,5-三氟苯甲酸
将2-甲基-3,4,6-三氟苯甲酸2.51g在浓硫酸15ml中溶解，添加1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑啉二酮3.77g，在室温搅拌3天。将反应液加到冰水中，用二乙醚萃取，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将残渣交给硅胶柱色谱层析(氯仿﹕甲醇＝4﹕1)，得到黑色固体的标记化合物3.0g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ2.27(3h,d,j＝2.5hz).
[参考例57]
2-(3-溴-6-甲基-2,4,5-三氟苯甲酰基)乙酸乙酯
将3-溴-6-甲基-2,4,5-三氟苯甲酸3.0g在二氯甲烷55ml中溶解，添加草酰氯1.5ml、n,n-二甲基甲酰胺30μl，在室温搅拌3小时。将反应液浓缩，在四氢呋喃25ml中溶解。将丙二酸乙酯钾2.29g在乙腈55ml中悬浊，添加氯化镁1.49g，在0℃添加三乙胺3.1ml在0℃搅拌15分钟，在室温搅拌3.5小时。在0℃向其滴加之前制备的四氢呋喃溶液，室温搅拌18小时。在反应液中添加2mol/l盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将残渣交给硅胶柱色谱层析(己烷﹕乙酸乙酯＝20﹕1)，得到淡褐色固体的标记化合物2.03g。
1h-nmr(cdcl3)；δ1.24(1.2h,t,j＝7.0hz),1.34(1.8h,t,j＝7.0hz),2.30(1.2h,d,j＝2.0hz),2.31(1.8h,d,j＝2.0hz),3.88(0.8h,s),4.18(0.8h,q,j＝7.0hz),4.29(1.2h,q,j＝7.0hz),5.25(0.6h,s),12.34(0.6h,s).
[参考例58]
8-溴-6,7-二氟-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将2-(3-溴-6-甲基-2,4,5-三氟苯甲酰基)乙酸乙酯2.03g在乙酸酐1.7ml和原甲酸三乙酯1.5ml中溶解，在120℃搅拌7小时。将溶剂减压蒸馏除去之后，用甲苯共沸，将所得到的2-(3-溴-6-甲基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(顺式/反式混合物)在二氯甲烷10ml中溶解，用于下一反应。
将2-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-5-氟苯甲酸甲酯2.01g在甲苯50ml和四氢呋喃15ml中悬浊，添加硼氢化锂0.26g，回流1小时。将反应液添加于冰水中，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。将无水硫酸镁滤去后，在滤液中添加上述的二氯甲烷溶液，在室温搅拌20小时。将溶剂减压蒸馏除去，将残渣交给硅胶柱色谱层析(己烷﹕乙酸乙酯＝4﹕1)，得到黄色的无定形状固体。
将所得到的无定形状固体在n-甲基吡咯烷-2-酮30ml中溶解，在室温添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯0.99ml和氯化锂0.51g，在60℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应液添加于水中，将析出物过滤分离。将所得到的固体交给硅胶柱色谱层析(二氯甲烷﹕甲醇＝50﹕1)，得到黄色粉末的标记化合物1.68g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.24(3h,t,j＝7.0hz),2.71(3h,t,j＝2.0hz),3.63(3h,s),3.71(3h,s),4.11(2h,d,j＝2.0hz),4.13-4.16(2h,m),4.19(2h,q,j＝7.0hz),5.08(1h,brs),6.23(1h,brs),6.39(1h,dd,j＝8.5hz,2.5hz),6.42(1h,d,j＝2.5hz),6.52(1h,d,j＝8.5hz),7.06(1h,d,j＝8.5hz),7.17(1h,d,j＝12.5hz),8.25(1h,s).
[参考例59]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将8-溴-6,7-二氟-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯1.68g在二氯甲烷25ml中悬浊，添加苯甲醚1.2ml、三氟乙酸3.5ml，在室温搅拌20分钟。在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液使成为碱性后，将不溶物用水过滤分离。将所得到的结晶性的残渣在氯仿/甲醇混合液(1:1)中悬浊后在60℃搅拌20分钟，将不溶物滤去。将滤液减压蒸馏除去后，将残渣用氯仿清洗，由此，得到无色粉末的标记化合物0.8g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.24(3h,t,j＝7.0hz),2.72(3h,d,j＝3.0hz),4.12(2h,t,j＝5.0hz),4.20(2h,q,j＝7.0hz),5.09(1h,t,j＝5.0hz),5.45(2h,s),6.70(1h,d,j＝8.0hz),7.15(1h,d,j＝12hz),8.30(1h,s).
[实施例151]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-5-甲基-7-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯73mg在二甲基亚砜1ml中溶解，添加n-甲基吡咯烷96μl和甲胺盐酸盐21mg，在50℃搅拌19小时。将反应液冷却到室温后，添加水。将所得到的析出物过滤分离，得到无色粉末的标记化合物70mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.23(3h,t,j＝7.0hz),2.65(3h,d,j＝3.0hz),3.04(3h,dd,j＝7.5hz,5.0hz),4.17(2h,q,j＝7.0hz),4.20-4.23(2h,m),5.16(1h,brs),5.34(2h,s),5.84-5.88(1h,m),6.46(1h,d,j＝8.0hz),7.15(1h,d,j＝12hz),8.21(1h,s).
[实施例152]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-5-甲基-7-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-5-甲基-7-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯70mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.42ml，在50℃搅拌1小时。在反应液中添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.42ml，进一步搅拌20分钟。在反应液中添加1mol/l盐酸使ph为约5。将所得到的析出物用水过滤分离，得到淡褐色粉末的标记化合物6mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ2.74(3h,d,j＝3.5hz),3.11(3h,dd,j＝8.0hz,5.5hz),4.11(1h,dd,j＝13hz,4.5hz),4.15(1h,dd,j＝13hz,4.5hz),5.12(1h,dd,j＝6.0hz,4.5hz),5.43(2h,s),6.59(1h,d,j＝8.0hz),7.16(1h,d,j＝12hz),8.45(1h,s),15.34(1h,s).
[实施例153]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯73mg在二甲基亚砜1ml中溶解，添加n-甲基吡咯烷48μl和3-羟基氮杂环丁烷酒石酸盐50mg，在50℃搅拌19小时。在反应液中添加n-甲基吡咯烷48μl和3-羟基氮杂环丁烷酒石酸盐50mg，在50℃进一步搅拌9小时。将反应液冷却到室温后添加水。将所得到的析出物过滤分离，得到无色粉末的标记化合物53mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.23(3h,t,j＝7.0hz),2.60(3h,d,j＝3.0hz),3.85-3.94(1h,m),4.04-4.08(1h,m),4.17(2h,q,j＝7.0hz),4.20-4.22(2h,m),4.36-4.43(1h,m),4.47-4.52(1h,m),4.60-4.66(1h,m),5.14(1h,t,j＝5.0hz),5.34(2h,s),5.64(1h,d,j＝5.5hz),6.51(1h,d,j＝8.0hz),7.15(1h,d,j＝12hz),8.25(1h,s).
[实施例154]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯53mg在乙醇2.5ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.3ml，在50℃搅拌15分钟。在反应液添加1mol/l盐酸，使ph为约5，将溶剂减压蒸馏除去。将所得到的析出物用水过滤分离，得到黄褐色粉末的标记化合物51mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ2.69(3h,brs),4.02-4.08(1h,m),4.09-4.15(2h,m),4.17(1h,dd,j＝13hz,4.5hz),4.39-4.45(1h,m),4.58-4.64(1h,m),4.64-4.70(1h,m),5.11(1h,dd,j＝6.0hz,4.5hz).5.42(2h,s),5.69(1h,d,j＝5.5hz),6.64(1h,d,j＝8.0hz),7.16(1h,d,j＝12hz),8.47(1h,s),15.28(1h,s).
[实施例155]
7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯73mg在二甲基亚砜1ml中溶解，添加n-甲基吡咯烷48μl和3-氨基氮杂环丁烷盐酸盐33mg，在50℃搅拌19小时。在反应液中添加n-甲基吡咯烷48μl和3-氨基氮杂环丁烷盐酸盐33mg，在50℃进一步搅拌9小时。将反应液冷却到室温后添加水。将所得到的析出物用二异丙醚过滤分离，得到淡黄色粉末的标记化合物31mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.23(3h,t,j＝7.0hz),2.60(3h,d,j＝3.0hz),3.59-3.66(1h,m),3.75-3.80(1h,m),3.87-3.92(1h,m),4.14-4.23(4h,m),4.45-4.51(1h,m),4.56-4.62(1h,m),5.13(1h,t,j＝5.0hz),5.34(2h,s),6.51(1h,d,j＝8.0hz),7.15(1h,d,j＝12hz),8.23(1h,s).
[实施例156]
7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯31mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.18ml，在50℃搅拌15分钟。在反应液中添加1mol/l盐酸，使ph为约5，将溶剂减压蒸馏除去。将所得到的析出物用水过滤分离，得到淡褐色粉末的标记化合物51mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ2.70(3h,d,j＝3.0hz),3.63-3.69(1h,m),3.90-3.98(2h,m),4.09(1h,dd,j＝8.0hz,6.0hz),4.16(1h,dd,j＝13hz,4.5hz),4.56-4.66(2h,m),5.09(1h,dd,j＝6.0hz,4.5hz),5.43(2h,s),6.65(1h,d,j＝8.0hz),7.16(1h,d,j＝12hz),8.47(1h,s).
[实施例157]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-5-甲基-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯73mg在二甲基亚砜1ml中溶解，添加n-甲基吡咯烷48μl和3-甲基氨基氮杂环丁烷盐酸盐37mg，在50℃搅拌6小时。在反应液中添加n-甲基吡咯烷48μl和3-甲基氨基氮杂环丁烷盐酸盐37mg，在50℃进一步搅拌3小时。将反应液冷却到室温后添加水。将所得到的析出物用二异丙醚过滤分离，得到淡黄色粉末的标记化合物55mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.23(3h,t,j＝7.0hz),2.19(3h,s),2.60(3h,d,j＝3.5hz),3.85-3.90(1h,m),3.98-4.03(1h,m),4.14-4.24(4h,m),4.39-4.44(1h,m),4.52-4.57(1h,m),5.14(1h,dd,j＝5.5hz,5.0hz),5.34(2h,s),6.51(1h,d,j＝8.0hz),7.15(1h,d,j＝12hz),8.24(1h,s).
[实施例158]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-5-甲基-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-溴-6-氟-5-甲基-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯54mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.3ml，在50℃搅拌30分钟。在反应液中添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.15ml，进一步搅拌30分钟。在反应液中添加1mol/l盐酸，使ph为约5，将溶剂减压蒸馏除去。将所得到的析出物用水过滤分离，得到淡褐色粉末的标记化合物39mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ2.20(3h,s),2.70(3h,d,j＝3.0hz),3.99-4.04(1h,m),4.04-4.13(2h,m),4.17(1h,dd,j＝13hz,4.5hz),4.50-4.56(1h,m),4.56-4.62(1h,m),5.10(1h,dd,j＝6.0hz,4.5hz).5.43(2h,s),6.65(1h,d,j＝8.0hz),7.16(1h,d,j＝12hz),8.47(1h,s).
[参考例60]
2-溴-5-甲基-3,4,6-三氟苯甲酸
在二异丙胺4.8ml中添加无水四氢呋喃24ml，在氮气氛下在-78℃搅拌。在-78℃花45分钟向其中滴加1.6mol/l的正丁基锂的正己烷溶液22ml，在相同温度搅拌10分钟。在-78℃花20分钟向反应液滴加3-溴-2,4,5-三氟苯甲酸4.1g的无水四氢呋喃24ml溶液，在同温度搅拌45分钟。向反应液中添加碘甲烷1.5ml，在室温搅拌3小时。在反应液中添加1mol/l盐酸100ml使ph为约5后，用乙酸乙酯100ml萃取3次。将萃取液用1mol/l盐酸100ml、饱和盐水100ml清洗后，用无水硫酸钠干燥。将无水硫酸钠过滤除去后，将溶剂减压蒸馏除去。将所得到的结晶性的残渣用甲苯过滤分离，得到淡褐色固体的标记化合物2.1g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ2.19(3h,t,j＝1.9hz).
[参考例61]
2-(2-溴-5-甲基-3,4,6-三氟苯甲酰基)乙酸乙酯
将2-溴-5-甲基-3,4,6-三氟苯甲酸2.94g在二氯甲烷55ml中溶解，添加草酰氯1.4ml、n,n-二甲基甲酰胺31μl，在室温搅拌3小时。将反应液浓缩，在四氢呋喃24ml中溶解。将丙二酸乙酯钾2.23g在乙腈55ml中悬浊，添加氯化镁1.45g，在0℃添加三乙胺3ml，在室温搅拌4小时。在0℃向其中添加之前制备的四氢呋喃溶液，在室温搅拌19小时。在反应液中添加2mol/l盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将残渣交给硅胶柱色谱层析(己烷﹕乙酸乙酯＝20﹕1)，得到淡褐色油状物的标记化合物2.71g。
1h-nmr(cdcl3)；δ1.25(1.5h,t,j＝7.0hz),1.34(1.5h,t,j＝7.0hz),2.23(1.5h,d,j＝2.0hz),2.24(1.5h,d,j＝2.0hz),3.89(1h,d,j＝1.5hz),4.19(1h,q,j＝7.0hz),4.29(1h,q,j＝7.0hz),5.25(0.5h,s),12.26(0.5h,s).
[参考例62]
5-溴-6,7-二氟-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在2-(2-溴-5-甲基-3,4,6-三氟苯甲酰基)乙酸乙酯2.71g添加乙酸酐2.3ml、原甲酸三乙酯2ml，在120℃搅拌5.5小时。将反应液浓缩，用甲苯共沸3次，由此，得到褐色油状物的2-(2-溴-5-甲基-3,4,6-三氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯。
将2-氨基-4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-5-氟苯甲酸乙酯2.67g在四氢呋喃20ml、甲苯80ml中悬浊，添加硼氢化锂0.35g，回流5小时。追加硼氢化锂0.17g，进一步回流1小时。将反应液添加到冰水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后过滤。在滤液添加之前制备的2-(2-溴-5-甲基-3,4,6-三氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液8ml，在室温搅拌40小时。将反应液浓缩，将残渣交给硅胶柱色谱层析(己烷﹕乙酸乙酯＝3﹕1)，得到黄色无定形物。
将所得到的无定形物在n-甲基-2-吡咯烷酮40ml中溶解，添加氯化锂0.68g,1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯1.32ml，在60℃搅拌2小时。将反应液添加于水中，滤取析出物。将所得到的析出物交给硅胶柱色谱层析(二氯甲烷﹕甲醇＝25﹕1)，得到无色粉末的标记化合物1.95g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.24(3h,t,j＝7.0hz),1.39(3h,d,j＝2.5hz),3.60(3h,s),3.72(3h,s),4.13-4.22(6h,m),5.10(1h,t,j＝5.0hz),6.36(1h,t,j＝5.0hz),6.39-6.43(2h,m),6.60(1h,d,j＝8.0hz),7.06(1h,d,j＝9.0hz),7.20(1h,d,j＝12.5hz),8.22(1h,s).
[参考例63]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5-溴-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
将5-溴-6,7-二氟-1-[5-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯1.94g在二氯甲烷25ml中悬浊，添加苯甲醚1.4ml、三氟乙酸4ml，在室温搅拌20分钟。在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，滤取析出物。在所得到的析出物中添加氯仿/甲醇混合液(1:1)，在60℃搅拌20分钟，进行热过滤。将滤液浓缩，用氯仿清洗，由此得到无色粉末的标记化合物1.16g。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.25(3h,t,j＝7.0hz),1.68(3h,d,j＝3.0hz),4.07(1h,dd,j＝13hz,5.0hz),4.11(1h,dd,j＝13hz,5.0hz),4.21(2h,q,j＝7.0hz),5.07(1h,t,j＝5.0hz),5.55(2h,s),6.83(1h,d,j＝8.0hz),7.18(1h,d,j＝12hz),8.26(1h,s).
[实施例159]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5-溴-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在二甲基亚砜2ml中添加1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5-溴-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.1g、3-羟基氮杂环丁烷酒石酸盐70mg、n-甲基吡咯烷67μl，在50℃搅拌1天，在70℃搅拌3.5小时。添加3-羟基氮杂环丁烷酒石酸盐70mg、n-甲基吡咯烷67μl，在70℃进一步搅拌4天。添加3-羟基氮杂环丁烷酒石酸盐140mg、n-甲基吡咯烷155μl，在70℃进一步搅拌16小时。在反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将残渣交给硅胶柱色谱层析(氯仿﹕甲醇＝50﹕1→10﹕1)，得到褐色粉末的标记化合物43mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.24(3h,t,j＝7.0hz),1.45(3h,s),3.79-3.85(1h,m),4.02-4.14(2h,m),4.34-4.40(2h,m),4.40-4.45(1h,m),5.12(1h,brs),5.46(2h,s),5.63(1h,d,j＝5.5hz),6.76(1h,d,j＝8.0hz),7.15(1h,d,j＝12hz),8.24(1h,s).
[实施例160]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5-溴-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5-溴-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯43mg在乙醇2ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液80μl，在50℃搅拌1小时。追加1mol/l氢氧化钠水溶液160μl，在50℃搅拌30分钟。在反应液中添加2mol/l盐酸120μl、水，进行浓缩。滤取析出物，进行水洗，由此得到褐色粉末的标记化合物20mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.52(3h,s),3.88-3.93(1h,m),3.93-4.02(2h,m),4.08(1h,dd,j＝13hz,5.0hz),4.41-4.49(3h,m),5.06(1h,t,j＝5.0hz),5.53(2h,s),5.68(1h,d,j＝4.0hz),6.87(1h,d,j＝8.5hz),7.17(1h,d,j＝12hz),8.46(1h,s),15.20(1h,s).
[参考例64]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5-溴-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5-溴-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯0.1g在乙醇5ml中悬浊，添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.63ml，在50℃搅拌30分钟。在反应液中添加2mol/l盐酸，使其为酸性。滤取析出物，进行水洗，由此得到淡黄色粉末的标记化合物81mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.74(3h,d,j＝2.5hz),4.05(1h,dd,j＝13hz,5.0hz),4.10(1h,dd,j＝13hz,5.0hz),5.04(1h,t,j＝5.0hz),5.63(2h,s),6.90(1h,d,j＝8.5hz),7.20(1h,d,j＝12hz),8.52(1h,s),14.53(1h,s).
[参考例65]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5-溴-6-氟-8-甲基-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在二甲基亚砜1ml中添加1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5-溴-6,7-二氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸81mg、3-甲基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐29mg、1,1,3,3-四甲基胍90μl、氯化锂61mg，在50℃搅拌31小时。在反应液中添加二乙醚，除去上层。添加水，用5％柠檬酸水溶液使ph为约4，滤取析出物。将所得到的析出物用二异丙醚、氯仿清洗，由此得到无色粉末的标记化合物65mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.53(3h,s),2.21(3h,s),3.42-3.49(1h,m),3.82-3.87(1h,m),3.92-3.99(2h,m),4.07(1h,dd,j＝13hz,5.0hz),4.34-4.42(2h,m),5.04(1h,t,j＝5.0hz),5.54(2h,s),6.89(1h,d,j＝8.0hz),7.17(1h,d,j＝12hz),8.45(1h,s).
[参考例66]
7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸460mg中添加n,n-二甲基甲酰胺5ml、二异丙基乙胺0.35ml，在室温搅拌15分钟。在其中添加氯甲酸烯丙酯0.11ml的n,n-二甲基甲酰胺2ml溶液，在室温搅拌2小时。在反应液中添加1％乙酸水溶液20ml，用乙酸乙酯20ml萃取3次。萃取液用水50ml清洗6次，用1％乙酸水溶液50ml、饱和盐水50ml清洗后，用无水硫酸钠干燥。将无水硫酸钠过滤除去后，将溶剂减压蒸馏除去，得到淡黄色固体的标记化合物440mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ2.94(3h,s),4.02-4.12(2h,m),4.45-4.54(4h,m),4.62-4.70(2h,m),4.73-4.83(1h,m),5.03(1h,t,j＝4.8hz),5.17(1h,d,j＝10.6hz),5.25(1h,d,j＝17.4hz),5.50(2h,brs),5.85-5.96(1h,m),6.78(1h,d,j＝8.2hz),7.13(1h,d,j＝12.0hz),7.89(1h,d,j＝13.8hz),8.38(1h,s).
[参考例67]
7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基)氨基氮杂环丁烷-1-基]-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
在7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸220mg中添加n,n-二甲基甲酰胺5ml、碳酸钾110mg，在40℃搅拌15分钟。在其中添加碘化钾66mg、4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮70mg，在40℃搅拌一晚。冷却后，在反应液中添加水50ml，将析出物过滤分离。将所得到的固体交给硅胶柱色谱层析(甲醇﹕二氯甲烷＝0﹕100-7﹕93梯度)，得到淡黄色固体的标记化合物150mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ2.18(3h,s),2.93(3h,s),4.05-4.15(2h,m),4.34-4.41(2h,m),4.49-4.53(2h,m),4.55-4.62(2h,m),4.70-4.78(1h,m),5.081-5.087(3h,m),5.16(1h,d,j＝10.6hz),5.25(1h,d,j＝18.2hz),5.44(2h,brs),5.84-5.95(1h,m),6.71(1h,d,j＝8.1hz),7.12(1h,d,j＝12.0hz),7.76(1h,d,j＝14.1hz),8.23(1h,s).
[实施例161]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
在二氯甲烷2ml中添加7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯60mg、1,3-二甲基巴比妥酸42mg。在其中添加四(三苯基膦)钯(0)2mg，在氮气氛下、在35℃搅拌8小时。将析出物过滤分离，用二氯甲烷清洗后，使其悬浊于乙酸乙酯30ml。将其用饱和碳酸氢钠水溶液20ml清洗5次，用饱和盐水30ml清洗后，用无水硫酸钠干燥。将无水硫酸钠滤去后，将溶剂减压蒸馏除去，得到白色固体的标记化合物31mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ2.18(6h,s),3.37-3.42(1h,m),3.97-4.03(2h,m),4.06(1h,dd,j＝6.6hz,13.5hz),4.11(1h,dd,j＝4.9hz,13.3hz),4.48-4.55(2h,m),5.06-5.09(3h,m),5.44(2h,brs),6.69(1h,d,j＝8.2hz),7.12(1h,d,j＝12.0hz),7.73(1h,d,j＝14.2hz),8.23(1h,s).
[参考例68]
7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸240mg中添加n,n-二甲基甲酰胺2ml、二异丙基乙胺0.18ml，在室温搅拌15分钟。在其中添加氯甲酸烯丙酯0.053ml的n,n-二甲基甲酰胺2ml溶液，在室温搅拌3小时。在反应液中添加1％乙酸水溶液20ml，用乙酸乙酯10ml萃取3次。萃取液用水30ml清洗5次，用饱和盐水50ml清洗后，用无水硫酸钠干燥。将无水硫酸钠滤去后，将溶剂减压蒸馏除去，得到淡黄色固体的标记化合物200mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ2.71(3h,d,j＝3.3hz),2.93(3h,s),4.03-4.14(2h,m),4.37-4.54(4h,m),4.56-4.68(2h,m),4.70-4.80(1h,m),5.05(1h,t,j＝4.9hz),5.17(1h,d,j＝10.6hz),5.25(1h,d,j＝16.9hz),5.45(2h,brs),5.83-5.96(1h,m),6.70(1h,d,j＝8.1hz),7.12(1h,d,j＝11.9hz),8.38(1h,s).
[参考例69]
7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
在7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸100mg中添加n,n-二甲基甲酰胺1ml、碳酸钾25mg，在45℃搅拌15分钟。在其中添加碘化钾15mg、4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮27mg，在45℃搅拌一晚。冷却后，在反应液中添加水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取4次。萃取液用饱和盐水50ml清洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠后，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣交给硅胶柱色谱层析(甲醇﹕氯仿＝0-5％梯度)，得到淡黄色固体的标记化合物62mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ2.17(3h,s),2.62(3h,d,j＝3.4hz),2.92(3h,s),4.11-4.15(2h,m),4.26-4.39(2h,m),4.46-4.60(4h,m),4.68-4.77(1h,m),5.06(2h,s),5.08(1h,t,j＝5.1hz),5.16(1h,d,j＝10.6hz),5.25(1h,d,j＝16.1hz),5.38(2h,brs),5.85-5.95(1h,m),6.60(1h,d,j＝8.1hz),7.11(1h,d,j＝12.0hz),8.20(1h,s).
[实施例162]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
在二氯甲烷2ml中添加7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯38mg、1,3-二甲基巴比妥酸25mg。在其中添加四(三苯基膦)钯(0)1mg，在氮气氛下、在室温搅拌2小时。将析出物过滤分离，用二氯甲烷清洗后，使其悬浊于乙酸乙酯30ml。将其用饱和碳酸氢钠水溶液30ml清洗2次，用饱和盐水30ml清洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠后，将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣用二异丙醚过滤分离，得到白色固体的标记化合物19mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ2.17(6h,s),2.62(3h,d,j＝3.4hz),3.39-3.45(1h,m),3.96-4.00(2h,m),4.04(1h,dd,j＝6.7hz,13.5hz),4.13(1h,dd,j＝4.9hz,13.5hz),4.50-4.55(2h,m),5.06(2h,s),5.09(1h,t,j＝5.1hz),5.38(2h,s),6.60(1h,d,j＝8.1hz),7.13(1h,d,j＝12.0hz),8.19(1h,s).
[参考例70]
7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5,8-二甲基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5,8-二甲基-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸92mg中添加n,n-二甲基甲酰胺0.6ml、二异丙基乙胺0.042ml，在室温搅拌15分钟。在其中添加氯甲酸烯丙酯0.021ml的n,n-二甲基甲酰胺0.4ml溶液，在室温搅拌3小时。在反应液中添加1％乙酸水溶液20ml，用乙酸乙酯10ml萃取3次。萃取液用水30ml清洗5次，用饱和盐水50ml清洗后，用无水硫酸钠干燥。将无水硫酸钠滤去后，将溶剂减压蒸馏除去，得到淡黄色固体的标记化合物53mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.53(3h,s),2.72(3h,d,j＝3.1hz),2.93(3h,s),4.10-4.18(2h,m),4.32-4.48(4h,m),4.50-4.54(2h,m),4.70-4.80(1h,m),5.03(1h,t,j＝5.3hz),5.17(1h,d,j＝11.7hz),5.25(1h,d,j＝15.1hz),5.53(2h,brs),5.81-5.96(1h,m),6.86(1h,d,j＝8.1hz),7.15(1h,d,j＝12.1hz),8.43(1h,s).
[参考例71]
1-[2-(乙酰氧基甲基)-5-氨基-4-氟苯基]-7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸110mg中添加二氯甲烷3ml、4-二甲基氨基吡啶12mg、二异丙基乙胺0.084ml，在室温搅拌。在其中添加乙酸酐0.019ml，在室温搅拌1小时。在反应液中添加二氯甲烷30ml，用1％乙酸水溶液30ml、饱和盐水30ml清洗后，用无水硫酸钠干燥。将无水硫酸钠过滤除去后，将溶剂减压蒸馏除去，得到淡黄色固体的标记化合物54mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.83(3h,s),2.94(3h,s),4.39-4.56(4h,m),4.58-4.85(5h,m),5.17(1h,d,j＝10.8hz),5.25(1h,d,j＝17.1hz),5.76(2h,s),5.83-5.96(1h,m),6.83(1h,d,j＝8.2hz),7.26(1h,d,j＝11.7hz),7.89(1h,d,j＝13.8hz),8.36(1h,s).
[实施例163]
1-[2-(乙酰氧基甲基)-5-氨基-4-氟苯基]-8-氯-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在二氯甲烷2ml中添加1-[2-(乙酰氧基甲基)-5-氨基-4-氟苯基]-7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸54mg、1,3-二甲基巴比妥酸39mg。在其中添加四(三苯基膦)钯(0)2mg，在氮气氛下、在室温搅拌1小时。将析出物过滤分离，用二氯甲烷清洗后，使其在乙酸乙酯30ml中悬浊。将其用饱和碳酸氢钠水溶液20ml清洗5次，用饱和盐水30ml清洗后，用无水硫酸钠干燥。将无水硫酸钠过滤除去后，将溶剂减压蒸馏除去，得到白色固体的标记化合物22mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.85(3h,s),2.18(3h,s),3.37-3.43(1h,m),4.04-4.13(2h,m),4.55-4.63(2h,m),4.66(1h,d,j＝12.5hz),4.71(1h,d,j＝12.5hz),5.73(2h,brs),6.80(1h,d,j＝8.1hz),7.26(1h,d,j＝11.7hz),7.84(1h,d,j＝14.0hz),8.29(1h,s).
[参考例72]
1-[2-(乙酰氧基甲基)-5-氨基-4-氟苯基]-7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸25mg中添加二氯甲烷1ml、1mol/ln,n-二甲基氨基吡啶的二氯甲烷溶液(8.8μl)、二异丙基乙胺16μl，在室温搅拌。在其中添加乙酸酐4.2μl，在室温搅拌1小时。将反应液浓缩后，在10％柠檬酸水溶液10ml中悬浊，将固体过滤分离，由此得到淡黄色固体的标记化合物25mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.89(3h,s),2.70(3h,d,j＝3.4hz),2.93(3h,s),4.39-4.57(4h,m),4.60-4.82(5h,m),5.17(1h,d,j＝10.6hz),5.25(1h,d,j＝18.7hz),5.72(2h,s),5.86-5.95(1h,m),6.75(1h,d,j＝8.1hz),7.25(1h,d,j＝11.7hz),8.35(1h,s).
[实施例164]
1-[2-(乙酰氧基甲基)-5-氨基-4-氟苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在二氯甲烷1ml中添加1-[2-(乙酰氧基甲基)-5-氨基-4-氟苯基]-7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸25mg、1,3-二甲基巴比妥酸16mg。在其中添加四(三苯基膦)钯(0)2mg，在氮气氛下、在室温搅拌1小时。将析出物过滤分离，用二氯甲烷清洗后，使其悬浊于乙酸乙酯30ml。将其用饱和碳酸氢钠水溶液20ml清洗5次，用饱和盐水30ml清洗后，用无水硫酸钠干燥。将无水硫酸钠过滤除去后，将溶剂减压蒸馏除去，得到白色固体的标记化合物13mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.84(3h,s,),2.19(3h,s),2.70(3h,d,j＝3.4hz),3.38-3.45(1h,m),3.98-4.11(2h,m),4.58-4.72(4h,m),5.70(2h,brs),6.78(1h,d,j＝8.1hz),7.26(1h,d,j＝11.7hz),8.28(1h,s).
[参考例73]
1-[2-(乙酰氧基甲基)-5-氨基-4-氟苯基]-7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-8-氯-5,8-二甲基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5,8-二甲基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸25mg中添加二氯甲烷1ml、1mol/l4-二甲基氨基吡啶的二氯甲烷溶液(5μl)、二异丙基乙胺15μl，在室温搅拌。在其中添加乙酸酐4.5μl，在室温搅拌1小时。将反应液浓缩后，在10％柠檬酸水溶液10ml中悬浊，将固体过滤分离，由此得到淡黄色固体的标记化合物22mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.52(3h,s),1.88(3h,s),2.70(3h,d,j＝3.2hz),2.93(3h,s),4.41-4.54(4h,m),4.59-4.81(5h,m),5.17(1h,d,j＝10.6hz),5.25(1h,d,j＝17.2hz),5.71(2h,s),5.85-5.95(1h,m),6.75(1h,d,j＝8.1hz),7.25(1h,d,j＝11.7hz),8.34(1h,s).
[实施例165]
1-[2-(乙酰氧基甲基)-5-氨基-4-氟苯基]-5,8-二甲基-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在二氯甲烷1ml中添加1-[2-(乙酰氧基甲基)-5-氨基-4-氟苯基]-7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5,8-二甲基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸22mg、1,3-二甲基巴比妥酸14mg。在其中添加四(三苯基膦)钯(0)2mg，在氮气氛下、在室温搅拌1小时。将析出物过滤分离，用二氯甲烷清洗后，使其悬浊于乙酸乙酯30ml。将其用饱和碳酸氢钠水溶液20ml清洗5次，用饱和盐水30ml清洗后，用无水硫酸钠干燥。将无水硫酸钠过滤除去后，将溶剂减压蒸馏除去，得到淡黄固体的标记化合物7mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.53(3h,s),1.82(3h,s),2.18(3h,s),2.77(3h,d,j＝3.2hz),3.99-4.14(2h,m),4.58-4.68(4h,m),5.70(2h,brs),6.81(1h,d,j＝8.3hz),7.33(1h,d,j＝11.7hz),8.28(1h,s).
[实施例166]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5,8-二甲基-6-氟-7-{3-[n-甲基-n-(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基氨基]氮杂环丁烷-1-基}-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
在1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5,8-二甲基-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸46mg中添加n,n-二甲基甲酰胺1.2ml、碳酸钾14mg，在45℃搅拌15分钟。在其中添加碘化钾3.4mg、4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮11μl，在45℃搅拌3小时。冷却后，将反应液用乙酸乙酯10ml稀释，用5％碳酸氢钠水溶液10ml清洗3次后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠后，将溶剂减压蒸馏除去，得到淡褐色固体的标记化合物31mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.54(3h,s),2.10(3h,s),2.17(3h,s),2.72(3h,d,j＝3.0hz),3.98-4.05(5h,m),4.24-4.32(2h,m),5.06(1h,t,j＝5.2hz),5.52(2h,s),6.83(1h,d,j＝8.1hz),7.15(1h,d,j＝11.9hz),8.43(1h,s).
1h-nmr(cdcl3)；δ1.59(3h,s),2.11(3h,s),2.18(3h,s),2.79(3h,d,j＝3.2hz),3.27(2h,s),3.31-3.39(1h,m),3.91-4.08(4h,m),4.10-4.37(2h,m),4.28-4.37(2h,m),6.72(1h,d,j＝7.9hz),8.53(1h,s).
[实施例167]
7-(3-氨基-3-乙基氮杂环丁烷-1-基)-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在二甲基亚砜1.0ml中溶解1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯44mg，在室温中添加n-甲基吡咯烷0.52ml和3-氨基-3-乙基氮杂环丁烷二盐酸盐26mg，在50℃搅拌16小时。在反应液中添加二乙醚8ml并搅拌后，通过倾析除去上清。向残渣添加添加水后，用饱和碳酸氢钠水溶液使ph为9。将析出物过滤分离，得到标记化合物36mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ0.87(3h,t,j＝7.5hz),1.22(3h,t,j＝7.5hz),1.59(2h,q,j＝7.5hz),2.61(3h,d,j＝3.5hz),3.90-3.98(2h,m),4.13-4.21(6h,m),5.12(1h,t,j＝5.0hz),5.37(2h,s),6.56(1h,d,j＝8.5hz),7.13(1h,d,j＝12.0hz),8.15(1h,s).
[实施例168]
7-(3-氨基-3-乙基氮杂环丁烷-1-基)-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将7-(3-氨基-3-乙基氮杂环丁烷-1-基)-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯35mg在乙醇1.4ml中悬浊，在室温添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.156ml，在60℃搅拌4小时。恢复室温后，用盐酸中和。将析出物用水过滤分离，得到标记化合物19mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ0.89(3h,t,j＝7.5hz),1.66(2h,q,j＝7.5hz),2.71(3h,d,j＝3.0hz),4.41-4.47(6h,m),5.07(1h,s),5.47(2h,s),6.70(1h,d,j＝8.0hz),7.14(1h,d,j＝12.0hz),8.38(1h,s).
[实施例169]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基-3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯
在二甲基亚砜1.0ml中溶解1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-氯-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯44mg，在室温添加n-甲基吡咯烷0.52ml和3-氨基-3-异丙基氮杂环丁烷二盐酸盐28mg，在50℃搅拌16小时。在反应液中添加二乙醚8ml并搅拌后，通过倾析除去上清。向残渣添加添加水后，用饱和碳酸氢钠水溶液使ph为9。将析出物过滤分离，得到标记化合物40mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ0.83(6h,d,j＝7.0hz),1.22(3h,t,j＝7.5hz),1.82-1.88(1h,m),2.61(3h,d,j＝3.0hz),3.89-3.97(2h,m),4.14-4.25(6h,m),5.12(1h,t,j＝5.0hz),5.37(2h,s),6.57(1h,d,j＝8.5hz),7.13(1h,d,j＝12.0hz),8.14(1h,s).
[实施例170]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基-3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸
将1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-7-(3-氨基-3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸乙酯39mg在乙醇1.0ml中悬浊，在室温添加1mol/l氢氧化钠水溶液0.16ml，在60℃搅拌4小时。恢复室温后，用盐酸中和。将析出物用水过滤分离，得到标记化合物29mg。
1h-nmr(dmso-d6):δ0.88(6h,d,j＝7.0hz),1.95-2.00(1h,m),2.71(3h,d,j＝3.5hz),4.03-4.23(4h,m),4.36-4.42(2h,m),5.06(1h,t,j＝5.0hz),5.47(2h,s),6.72(1h,d,j＝8.5hz),7.13(1h,d,j＝12.0hz),8.39(1h,s).
[参考例74]
7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5,8-二甲基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
在7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5,8-二甲基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸162mg中添加n,n-二甲基甲酰胺2ml、碳酸钾83mg，在45℃搅拌30分钟。在其中添加碘化钾29mg、4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮39ml，在45℃搅拌一晚。冷却后，在反应液中添加水20ml，将析出物过滤分离。将所得到的固体交给硅胶柱色谱层析(甲醇﹕二氯甲烷＝0﹕1→20﹕1梯度)，得到褐色固体的标记化合物122mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.53(3h,s),2.19(3h,s),2.64(3h,d,j＝3.4hz),2.90(3h,s),3.92-4.06(2h,m),4.15-4.24(2h,m),4.35-4.45(2h,m),4.50-4.52(2h,m),4.70-4.78(1h,m),5.06-5.09(3h,m),5.17(1h,d,j＝10.6hz),5.26(1h,d,j＝16.1hz),5.40(2h,brs),5.85-5.96(1h,m),6.84(1h,d,j＝8.1hz),7.11(1h,d,j＝12.0hz),8.30(1h,s).
[实施例171]
1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5,8-二甲基-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
在二氯甲烷3ml中添加7-[3-(n-烯丙氧基羰基-n-甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1-[5-氨基-4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5,8-二甲基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯122mg、1,3-二甲基巴比妥酸87mg。在其中添加四(三苯基膦)钯(0)4mg，在氮气氛下在室温搅拌2小时。将析出物过滤分离，用二氯甲烷清洗后，悬浊于乙酸乙酯30ml。将其用饱和碳酸氢钠水溶液30ml清洗2次，用饱和盐水30ml清洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠后，将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣用异丙醚过滤分离，得到淡褐色固体的标记化合物53mg。
1h-nmr(dmso-d6)；δ1.52(3h,s),2.16-2.19(6h,m),2.63(3h,d,j＝3.3hz),3.38-3.44(1h,m),3.97-4.18(5h,m),4.50-4.55(2h,m),5.04-5.11(3h,m),5.43(2h,brs),6.83(1h,d,j＝8.2hz),7.12(1h,d,j＝12.0hz),8.28(1h,s).
〔试验例〕
对于本发明的化合物，在试验例1、2中表示抗菌作用、并用药剂释放泵抑制剂的抗菌作用的结果。作为比较化合物，使用国际公开wo96/23775号公报(专利文献6)中记载的下述化合物。
比较化合物1：7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-8-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸，专利文献6实施例152的化合物
比较化合物2：1-(5-氨基-2,4-二氟苯基)-8-氯-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉基-3-甲酸，专利文献6实施例157的化合物
试验例1抗菌作用
对于表1所示的化合物，根据日本化学疗法学会标准法(日本化学疗法学会杂志，56(1),49，2008)，测定最小发育阻止浓度(mic：μg/ml)。另外，对于作为现有抗菌剂的环丙沙星和左氧氟沙星同样地测定最小发育阻止浓度(mic：μg/ml)。p.aeruginosa(绿脓杆菌)是从龟田综合医院分让得到的临床分离株。c.difficile(难辨梭状芽孢杆菌)是从internationalhealthmanagementassociates,inc.(ihma)购买的临床分离株。在表1中表示结果。
[表1]
根据表1的结果，可以认为本发明化合物具有比现有抗菌剂和比较化合物更优异的抗菌活性。
试验例2并用药剂释放泵抑制剂的抗菌作用
对于表2所示的化合物，测定并用药剂释放泵抑制剂的抗菌作用。作为方法，根据日本化学疗法学会标准法(chemotherapy，38(1)，102，1990)，通过微量液体稀释法进行。在添加作为药剂释放泵抑制剂的h－phe－arg－βna·2hcl(paβn)(50μg/ml)的条件下，测定最小发育阻止浓度(mic：μg/ml)。另外，对于作为评价的阳性对照化合物和阴性对照化合物的现有抗菌剂的左氧氟沙星和头孢吡肟也分别同样地测定最小发育阻止浓度(mic：μg/ml)。p.aeruginosa(绿脓杆菌)是从龟田综合医院分让得到的临床分离株。在表2表示结果。
[表2]
根据表2的结果，可以认为本发明化合物具有比现有喹诺酮系抗菌剂和比较化合物不易受药剂释放泵的影响的性质。