肽-低聚脲折叠体化合物及其使用方法与流程

本申请要求于2016年4月19日提交的名称为“peptide-oligoureafoldamercompoundsandmethodsoftheiruse(肽-低聚脲折叠体化合物及其使用方法)”的美国临时申请号62/324,414的权益，其针对所有目的通过引用整体并入本文。通过引用并入本文本文引用的所有参考、公开物、专利和专利公开物针对所有目的均通过引用整体并入本文。本说明书涉及基于肽的化合物、其合成以及治疗疾病或病症的用途。特别地，说明书提供化合物，其包含多肽部分，例如包括或连接至一个脲残基或多个非连续的脲残基的α-氨基酸多肽(例如具有n,n’-连接的脲桥接单元的氨基酸)。
背景技术：
：蛋白和/或其底物或配体之间的相互作用对于正常的细胞功能、生理信号转导以及在许多病理生理过程或疾病相关的过程中进行治疗干预非常重要。蛋白和肽能够采用紧凑有序的构型，并进行复杂的化学作用，例如催化、高度选择性识别等。三维结构是控制蛋白-蛋白和/或蛋白-底物相互作用中的特异性的主要决定因素。因此，肽和蛋白的构型是其生物功能、药物效力以及它们的治疗剂的关键。由于产生“活性位点”需要反应性基团处于适当的位置，因此蛋白折叠密不可分地与蛋白和肽的功能相关联。因此，长期以来一直需要找到会显示出不同和可预见的(即，稳定的)折叠和低聚倾向性(以下称作“折叠体”)的合成聚合物或低聚物以模拟天然生物系统。目前由于这些非天然骨架对蛋白酶和肽酶的作用具有抗性，因此它们可用作具有受限的构形柔韧性的探针或用作具有改善的药学特性的治疗剂，药学特性是例如如效力和/或半衰期这样的药代动力学(pk)和/或药效学(pd)特性。完全由α-氨基酸残基构成的天然存在的多肽会容易地通过任何数量的蛋白酶和肽酶降解，而包括天然肽和合成氨基酸衍生物的嵌合体、拟肽或伪肽在内的折叠体则不会。如以上所述，对折叠体的兴趣部分源自其对酶降解的抗性。它们之所以是令人感兴趣的分子还由于其构型特性。对其分离的构形倾向性与天然蛋白类似的折叠体的阐明促使对由β-氨基酸、γ-氨基酸或δ-氨基酸构建的肽进行研究。含有带有γ-取代或α、γ-二取代或α、β、γ-三取代的残基的γ-肽显示采取由14元转角(14-memberturn)界定的螺旋状构型，其被c＝o(i)→nh(i+3)氢键稳定化(参见图1a和图1b)。发现314和2.512螺旋状骨架均适合设计可用于治疗目的的稳定化的螺旋状肽。例如，为了将极性残基集中在螺旋的一个面上，从疏水性-阳离子-疏水性残基三单元组或疏水性-疏水性-阳离子残基三元组(triads)构建了两亲性的314-螺旋状β-肽。尽管已经进行了许多结构活性研究，但是由于α-肽的序列修饰通常会同时影响几个参数，因此对先导的优化仍然具有挑战性。因此，在本领域中对于具有改善特性的治疗肽持续存在需求。技术实现要素：本说明书涉及令人意外和出乎意料的发现：α-肽/修饰的或拟肽的化合物(即，包含具有至少一个脲氨基酸取代的天然氨基酸(多)肽或α氨基酸(多)肽化合物)相对于亲本肽或同源“天然”肽具有增强的或改善的特性。特别地，说明书提供这样的肽化合物或折叠体，其包含包括脲氨基酸残基(例如具有n,n’-连接的脲桥接单元的1,2-乙二胺残基)的α氨基酸部分或序列(即，“α-肽”)，并包括具有多个非连续的脲氨基酸残基取代(例如具有n,n’-连接的脲桥接单元的1,2-乙二胺残基)的化合物或折叠体。照此，本说明书提供α-肽/低聚脲化合物，以及制备和使用其的方法。氨基酸脲代表一类令人感兴趣的拟肽折叠体，其在以前受到的关注很少。如本文所述的化合物改善天然肽的至少一种药代动力学(pk)和/或药效学(pd)特性。由于如本文所述的化合物可采用期望的与天然肽类似的二级结构，例如包括线性、环状或螺旋形结构，因此它们可充当(例如)受体配体、效应分子、激动剂、拮抗剂、蛋白-蛋白相互作用调节剂、有机催化剂或酶。在一个方面，说明书提供肽-低聚脲化合物，其包含亲本肽序列的至少一个α-氨基酸被脲氨基酸残基取代。在某些实施方式中，化合物包含多个取代。在其他实施例中，多个取代包括至少一个非连续的单取代。在本文所描述的任何方面或实施方式中，低聚脲残基被相同或同源的(即，保守的改变)蛋白原氨基酸侧链取代。在另外的方面，说明书提供肽-低聚脲化合物，其中亲本肽序列的多个非连续的α-氨基酸被脲氨基酸残基取代。在一个进一步的方面，说明书提供肽-低聚脲化合物(例如折叠体)，其包含多个氨基酸被选自脲(例如取代的或未取代的n-2-氨基乙基氨基甲酰基残基)、硫脲(例如取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)氨基硫代甲酰基)和胍(例如取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)甲脒基)的残基取代，其中至少一个非连续的氨基酸被氨基脲、硫脲或胍单取代。在本文所描述的任何方面或实施方式中，一个或多个取代可位于亲本多肽或拟肽链内的任何位置。因此，一个或多个脲氨基酸残基与α-肽氨基酸骨架偶联、连接或相邻。在某些实施方式中，脲氨基酸残基与肽(例如α-氨基酸肽)或拟肽的末端(例如氨基端、羧基端或者氨基端和羧基端)融合。在某些实施方式中，脲氨基酸残基被相同或同源的(即，保守的改变)蛋白原氨基酸侧链取代。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)位于肽或拟肽的前4个氨基酸(n-端)中。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)位于肽或拟肽的最后4个氨基酸(c-端)中。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)位于肽或拟肽的肽酶降解位点处或其3个氨基酸范围内。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)位于与对于蛋白与受体、配体或其他多肽或肽之间的相互作用关键的氨基酸处或其3个氨基酸范围内，该受体、配体或其他多肽或肽是与天然/亲本蛋白相互作用的。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)位于与对于蛋白的至少一种药代动力学特性关键的氨基酸处或其3个氨基酸范围内。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)位于与对于蛋白的至少一种物理或生物特性关键的氨基酸处或其3个氨基酸范围内。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)，其中3个或更多个氨基酸被残基取代。在本文所描述的任何方面或实施方式中，肽或拟肽为4个或更多个(例如5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个)氨基酸。在本文所描述的任何方面或实施方式中，肽或拟肽是一种b类gpcr配体或其衍生物，例如利西拉肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、它们的衍生物或它们的组合。在本文所描述的任何方面或实施方式中，化合物的取代残基包含拟肽脲残基，例如具有n,n’-连接的脲桥接单元的1,2-乙二胺残基。在本文所描述的任何方面或实施方式中，化合物包含至少一种其他修饰的或拟肽的氨基酸残基，例如氨基酸类似物，例如一种或多种γ-氨基酸残基，以及γ-肽超家族的其他成员，包括γ-肽和寡氨基甲酸酯或它们的组合。在某些实施方式中，所述至少一种其他修饰的或拟肽的氨基酸残基为n-(2-氨基乙基)氨基甲酰基残基、取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)氨基硫代甲酰基残基、取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)甲脒基残基、取代的或未取代的2-氨基乙氧基羰基残基或它们的组合或低聚物。在本文所描述的任何方面或实施方式中，肽-低聚脲包含至少两个非连续的修饰的或拟肽的氨基酸残基，其具有n,n’-连接的脲桥接单元。在本文所描述的任何方面或实施方式中，至少一个修饰的氨基酸残基或伪氨基酸残基为n-(2-氨基乙基)氨基甲酰基残基、取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)氨基硫代甲酰基残基、取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)甲脒基残基、取代的或未取代的2-氨基乙氧基羰基残基或它们的组合。在某些方面，说明书提供含有脲氨基酸的肽，其采取稳定的二级结构(例如包括线性、环状或螺旋形)、三级结构和/或四级结构。在某些实施方式中，脲氨基酸(即，拟肽残基)包括取代的或未取代的n-2-氨基乙基氨基甲酰基残基、γ-氨基酸残基、取代的和未取代的n-(2-氨基乙基)氨基硫代甲酰基残基、取代的和未取代的n-(2-氨基乙基)甲脒基残基以及取代的和未取代的2-氨基乙氧基羰基残基。在某些实施方式中，肽包含两个或更多个非连续的拟肽残基。在另外的实施方式中，脲氨基酸被蛋白原(proteinogenic)氨基酸侧链取代。在某些方面，说明书提供如本文所描述的化合物，其能够类似于原生(native)肽或天然(natural)肽那样与靶点(例如蛋白如受体、配体或者其他多肽或肽或者小分子)特异性结合。在某些实施方式中，肽-低聚脲配体化合物包含一种肽，其包括多个n,n’-连接的脲n-2-氨基乙基残基作为γ-氨基酸残基类似物，其中至少一个残基是非连续的单取代。在某些实施方式中，肽包含α-氨基酸。在本文所描述的任何方面或实施方式中，肽-低聚脲配体化合物包含与一个或多个低聚脲拟肽残基相邻或偶联的氨基酸序列，其中拟肽残基选自由以下各项组成的群组：取代的和未取代的n-2-氨基乙基氨基甲酰基残基和电子等排残基(例如γ-氨基酸残基)、取代的和未取代的n-(2-氨基乙基)氨基硫代甲酰基(n-(2-aminoethyl)carbamothioyl)残基、取代的和未取代的n-(2-氨基乙基)甲脒基(n-(2-aminoethyl)formamidinyl)残基以及取代的和未取代的2-氨基乙氧基羰基残基以及它们的组合。在某些实施方式中，肽-低聚脲配体化合物包含两个或多个脲拟肽残基，其中至少一个脲拟肽残基不与另一个脲拟肽残基相邻(即，至少一个拟肽残基与另一个拟肽残基是非连续的)。在另外的实施方式中，脲氨基酸残基或脲拟肽残基包含非环状γ-氨基酸残基。在另外的实施方式中，脲氨基酸残基或脲拟肽残基包含n-(2-氨基乙基)氨基甲酰基残基、非环状γ-氨基酸残基或它们的组合。在本文所描述的任何方面或实施方式中，脲氨基酸残基或脲拟肽残基包含电子等排残基，例如γ-氨基酸残基、取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)氨基硫代甲酰基残基、取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)甲脒基残基、取代的或未取代的2-氨基乙氧基羰基残基或它们的组合。在某些方面，说明书提供包含肽的化合物，该肽包含至少一个(例如至少2个、3个或4个)非连续的脲氨基酸残基或脲拟肽残基，其包含n,n’-连接的脲1,2-乙二胺残基。令人意外和出乎意料的是，如本文所描述的包含至少一个脲氨基酸残基或者脲/γ-肽氨基酸残基或者脲/寡氨基甲酸酯氨基酸残基的化合物采取充分确认的类似于α-多肽的螺旋状二级结构，并证实增强或改善了同源或亲本“天然”肽的有益特性。在本文所描述的任何实施方式中，脲氨基酸包括具有n,n’-连接的脲桥接单元的拟肽1,2-乙二胺残基。在一个优选实施方式中，拟肽残基为取代的或未取代的n-2-氨基乙基氨基甲酰基残基。在本文所描述的任何实施方式中，化合物多肽包括至少一个α-氨基酸、γ-氨基酸、δ-氨基酸、它们的衍生物或组合，其与一个或多个(例如至少1个、2个、3个、4个、5个或6个)非连续的具有n,n’-连接的脲桥接单元的拟肽1,2-乙二胺残基相邻或偶联。在一个优选实施方式中，肽化合物包含取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)氨基甲酰基残基。在本文所描述的任何实施方式中，化合物包含至少一个非连续的脲氨基酸残基或拟肽残基(例如单取代的脲氨基酸残基或拟肽残基)与肽序列内的氨基端(n’)和羧基端(c’)中的至少一个或它们的组合相邻或共价连接或结合。在某些实施方式中，化合物包含多个脲氨基酸残基或拟肽残基。在本文所描述的任何方面或实施方式中，化合物包含1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个、50个、51个、52个、53个、54个、55个、56个、57个、58个、59个、60个、61个、62个、63个、64个、65个、66个、67个、68个、69个、70个、71个、72个、73个、74个、75个、76个、77个、78个、79个、80个、81个、82个、83个、84个、85个、86个、87个、88个、89个、90个、91个、92个、93个、94个、95个、96个、97个、98个、99个、100个或更多个氨基甲酰基或脲取代的氨基残基(例如具有n,n’-连接的脲桥接单元的氨基酸衍生物)。在本文所描述的任何方面或实施方式中，残基为γ-氨基酸残基、取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)氨基硫代甲酰基残基、取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)甲脒基残基、取代的或未取代的2-氨基乙氧基羰基残基中的至少一个或它们的组合。在一个优选实施方式中，脲氨基酸为取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)氨基甲酰基残基。在某些实施方式中，氨基乙基氨基甲酰基残基被蛋白原氨基酸侧链取代。在本文所描述的任何方面或实施方式中，化合物可进一步包含至少一个另外的化学修饰。在某些实施方式中，所述化学修饰例如包括乙酰化、磷酸化、甲基化、糖基化、异戊二烯化(prenylation)、异戊二烯化(isoprenylation)、法尼基化、香叶基化、聚乙二醇化、二硫键中的至少一种或它们的组合。在本文所描述的任何方面或实施方式中，说明书提供本文所描述的肽-低聚脲化合物的药学上可接受的酸盐形式或碱盐形式。如本文所描述的折叠体(包括其药学上可接受的盐)可以用来制备药物和/或治疗受试者中疾病。本公开的化合物可以可选地与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体、药理学活性剂或它们的组合一起施用。照此，在一个另外的方面，本公开提供组合物，其包含有效量的如本文所描述的化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。说明书还提供治疗疾病或病症或者改善疾病或病症的影响的方法，其包含向需要其的受试者施用包含有效量的如本文所描述的化合物或其盐形式以及药学上可接受的载体或赋形剂的组合物的步骤，其中组合物有效治疗、预防或缓解疾病或病症的影响。在某些实施方式中，疾病或病症选自由以下各项组成的群组：糖尿病(如1型糖尿病或2型糖尿病)、神经退行性疾病或病症(例如末梢神经病变、阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿氏病、肌萎缩性硬化、多发性硬化、创伤性脑损伤或脊髓损伤)，或它们的组合。在另一个方面，本说明书提供制备和使用如本文所描述的化合物的方法。例如，如本文所描述的化合物可以被用作治疗疾病或病况的诊断剂或治疗剂。在一个另外的方面，本说明书提供制备如本文所描述的化合物的方法。因此，在一个方面，本说明书提供被宽范围的r官能团(包括蛋白原侧链)取代的非天然氨基酸的合成。在另一个方面，说明书提供化合物，其包含非天然低聚脲氨基酸(即，具有n,n’-连接的脲桥接单元的氨基酸)和/或其拟肽形式以及天然氨基酸，其中修饰的肽或折叠体形成功能生物聚合物。在一个进一步的方面，本说明书提供改善肽或拟肽的至少一种生物特性如疗效的方法，方法包括：将肽或拟肽的多个氨基酸用选自氨基脲、硫脲和胍的残基取代，其中至少一个非连续的氨基酸被氨基脲、硫脲或胍单取代。前述一般应用领域仅以实例的方式给出，并非旨在限制本公开和所附权利要求书的范围。本领域普通技术人员根据本发明的权利要求书、说明书和实例会理解与本公开的组合物、方法和过程相关的其他目的和优点。例如，本公开的各个方面和实施例可以各种组合应用，其全部明确地考虑在本说明书中。这些其他的优点、目的和实施例明确地包括在本发明的范围内。本文中用来说明本发明背景以及在特定情况下用来提供关于实施的更多详情的公开物和其他材料通过引用并入本文，并且为了方便起见列于所附参考文献列表中。附图说明专利或申请文件含有至少一个彩色附图。在提交请求并缴纳必须的费用后可从办事处获得具有彩色附图的该专利或专利申请公开物的副本。结合到说明书中并成为其一部分的附图对本发明的几个实施方式进行说明，并与说明书一起用来解释本发明的基本原理。附图仅用于说明本发明的一些实施例的目的，不能理解为对本发明进行限制。本发明进一步的目的、特征和优点从以下详述连同显示本发明说明性实施例的附图将变得显而易见，其中：图1a和图1b.(a)n,n’-连接的低聚脲(底部)内示例性的低聚脲单体(顶部)的共价结构。骨架二面角标记为弯箭头。r表示任何蛋白原氨基酸侧链。(b)低聚脲六聚体1和抗菌的低聚脲八聚体1a的化学式和x射线结构(右侧)。图2.n-boc保护的活化单体m1-m3的化学式。图3a、图3b和图3c.如本文所描述的示例性的肽折叠体与艾塞那肽的对比。图3a显示在静脉注射(iv)治疗之前和之后对血糖的影响。图3b显示在葡萄糖负荷之前和之后对血糖的影响。图3c显示对于其的曲线下的面积(auc)。图4a，图4b和图4c.如本文所描述的示例性的肽折叠体与利西拉肽的对比。图4a显示在静脉注射(iv)治疗之前和之后对血糖的影响。图4b显示在葡萄糖负荷之前和之后对血糖的影响。图4c显示对于其的曲线下的面积(auc)。图5和图6.如本文所描述的示例性化合物与化合物71(exendin-4；图5)和化合物66(图6)的对比。图7.如本文所描述的示例性折叠体与艾塞那肽的对比。如本文所描述的几种示例性的肽折叠体显示更佳的降低葡萄糖的能力。图8a和图8b.图8a图示说明化合物77-79，图8b图示说明化合物80-83。图9.图示说明脲、γ-氨基酸和n,n’-连接的氨基甲酰基的化学结构。照此，本领域技术人员会理解，氨基酸缩写后面跟着上标“u”表示脲被指定的氨基酸侧链取代(例如如图9所示，au表示脲被丙氨酸侧链取代)；氨基酸缩写后面跟着上标“c”表示具有指定的氨基酸侧链的n,n’-连接的氨基甲酰基(例如如图9所示，ac表示具有丙氨酸侧链的n,n’-连接的氨基甲酰基)；“γ”后面跟着氨基酸缩写表示γ-氨基酸为指定的氨基酸(例如，γa表示γ丙氨酸)。具体实施方式以下是本发明的详述，提供详述是为了帮助本领域技术人员实施本公开。本领域普通技术人员可在不偏离本发明的精神和范围的情况下在本文所描述的实施例中进行修改和变更。除非另有规定，否则本文使用的所有科技术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。本公开的本发明的说明书中使用的术语在本文中仅仅是为了描述特定的实施例，而不是为了限制本发明。本文述及的所有公开物、专利申请、专利、附图和其他参考均明确地通过引用整体并入本文。例如，于2014年8月21日提交的名称为“peptide-oligoureachimericcompoundsandmethodsoftheiruse(肽-低聚脲嵌合化合物及其使用方法)”的美国专利申请号14/465,680针对所有目的通过引用整体并入本文。在一个方面，说明书提供了肽-低聚脲化合物，其包含亲本肽序列的至少一个氨基酸(例如α-氨基酸)被低聚脲残基(例如脲、硫脲或胍)取代(例如至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、113个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个取代)。在本文的任何实施方式中，至少一个取代是非连续的单取代。在某些实施方式中，低聚脲残基被相同或同源的(即，保守的改变)蛋白原氨基酸侧链取代。在另外的方面，说明书提供肽-低聚脲化合物，其中低聚脲残基替代羧基端、氨基端、末端之间或它们的组合中的至少一个氨基酸。因此，低聚脲残基与α-肽氨基酸骨架偶联、连接或相邻，并且至少一个取代是非连续的单取代。在某些实施方式中，低聚脲残基与α-氨基酸肽的末端“融合”，例如与氨基端、羧基端或者氨基端和羧基端融合。在本文所描述的任何方面或实施方式中，低聚脲残基被相同或同源的(即，保守的改变)蛋白原氨基酸侧链取代。在本文所描述的任何方面或实施方式中，亲本肽序列的氨基酸(例如α-氨基酸)的取代包括至少一个非连续的氨基酸被如本文所描述的脲残基(例如脲、硫脲或胍)单取代。在一个进一步的方面，说明书提供一种肽-低聚脲化合物(例如折叠体)，其包含多个氨基酸被选自脲(例如取代的或未取代的n-2-氨基乙基氨基甲酰基残基)、硫脲(例如取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)氨基硫代甲酰基)和胍(例如取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)甲脒基)的残基取代，其中至少一个非连续的氨基酸被氨基脲、硫脲或胍单取代。脂肪族γ-肽，即包含一些或所有γ-氨基酸残基的低聚酰胺，代表一类令人感兴趣的拟肽残基，其在以前受到的关注很少。与α-氨基酸相比，γ-氨基酸的特征是具有更大的化学多样性(7个取代位置相对于α-氨基酸的3个)和构形多样性。γ-肽骨架可以被看作拟肽骨架及其组合的更大家族(即，γ-肽超家族或谱系)的原型(prototypic)成员，全部共享电子等排关系(例如寡氨基甲酸酯、n,n’-连接的寡(硫)脲、寡胍、β-氨基氧基酸的低聚物、磺酰胺基肽)。尽管这些骨架中的组成单元具有不同的特性，但是其组合可代表一个机会来产生新的具有确定的二级结构的异质骨架低聚物，从而进一步扩展折叠体在γ-肽超家族中的化学空间。在γ-肽超家族内，不同骨架的组成单元(即，酰胺单元(对于γ-肽而言)、氨基甲酸酯单元(对于寡氨基甲酸酯而言)和脲单元(对于低聚脲而言))可以各种方式结合，以产生具有充分确定的螺旋状二级结构的新的异质低聚物。例如，由以1:1的方式排列的脲和氨基甲酸酯或者脲和酰胺连接组成的低聚物采取类似于脲低聚均聚物和γ-肽折叠体的螺旋状构型。在这一情况下，螺旋的形成主要由脲单元(其折叠倾向性超过酰胺和氨基甲酸酯单元)的存在驱动。当提供一个值的范围时，理解的是该范围的上限与下限之间的每个中间值(精确到下限的单位的十分之一，除非上下文明确地另外规定)(例如，在含有多个碳原子的基团的情况下，在该情况下落入该范围内的每个碳原子数量均被提供)和该所述范围内任何其他所述的值或介于其间的值均包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在所述较小范围内，也包括在本发明内，可在所述范围内明确排除任一极限。在所述范围包括一个或两个极限时，不包括所包括的那些极限中的任一个的范围也包括在本发明中。以下术语用来描述本发明。在一个术语未明确定义的情况下，该术语由在其用来描述本发明的用途的上下文中应用该术语的普通技术人员给出本领域认可的含义。如本文说明书和所附权利要求书中所使用的冠词“a(一个)”和“an(一种)”在本文中用来指一个或者一个以上(即，至少一个)的该冠词的语法宾语，除非上下文明确地另有规定。例如，“一种元素”意思是一种元素或者一种以上的元素。如本文说明书和权利要求书中所使用的短语“和/或”应被理解为意思是如此连接的各元素中的“任一种或两种”，即在一些情况下结合存在和在其他情况下分开存在的元素。通过“和/或”列出的多种元素应以相同的方式理解，即一种或多种如此连接的元素。由“和/或”条款明确确定的元素之外的其他元素可以可选地存在，不管是否与明确确定的那些元素相关。因此，作为一个非限制性的实例，提及“a和/或b”在与开放式语言(例如“包含(comprising)”)一起使用时在一个实施例中可以指仅仅a(可选地包括除了b以外的元素)；在另一个实施例中可以指仅仅b(可选地包括除了a以外的元素)；在又一个实施例中可以指a和b(可选地包括其他元素)；等。如本文说明书和权利要求书中所使用，“或”应被理解为具有与如上所定义的“和/或”相同的含义。例如，在将列表中的各项分开时，“或”或者“和/或”应被理解为包括性的，即不仅包括许多元素或一系列元素中的至少一种，而且还包括其中的一种以上，以及可选的另外未列出的各项。只有明确相反指示的术语，例如“…中的仅一种”或“...中的恰好一种”或者(当用于权利要求时)“由…组成”将会指包括许多元素或者一系列元素中的恰好一种。总之，如本文所使用的术语“或”只有在前面带有排他性的术语(例如“任一种”、“…中的一种”、“…中仅有的一种”或者“…中的恰好一种”)时才能被理解为表示排他性的替代物(即“一种或另一种但不是两者”)。在权利要求书以及以上说明中，所有过渡性短语(例如“包含(comprising)”、“包括(including)”、“带有(carring)”、“具有(having)”、“涉及(involving)”、“持有(holding)”、“包括(composedof)”等)应被理解为是开放性的，即意思是包括但不限于。10如《美国专利局专利审查程序手册(unitedstatespatentofficemanualofpatentexaminingprocedures)》的2111.03部分所规定，只有过渡性术语“由…组成(consistingof)”和“基本上由…组成(consistingessentiallyof)”才分别是封闭式的或半封闭式的过渡性术语。如本文说明书和权利要求书中所使用，关于一种或多种元素的列表的短语“至少一种”应被理解为意思是至少一种选自元素列表中的任何一种或多种元素的元素，但不一定包括元素列表内明确列出的各种元素和每种元素中的至少一种，并且不排除元素列表中的各元素的任意组合。该定义还容许可以可选地存在除了短语“至少一种”所指的元素列表内明确确定的元素之外的元素，不管其是否与明确确定的那些元素相关。因此，作为一个非限制性的实例，“a和b中的至少一个”(或者等价的“a或b中的至少一个”，或者等价的“a和/或b中的至少一个”)在一个实施例中可以指至少一个a，可选包括一个以上的a，b不存在(并可选地包括除了b之外的元素)；在另一个实施例中可以指至少一个b，可选包括一个以上的b，a不存在(并且可选地包括除了a之外的元素)；在又一个实施例中可以指至少一个a(可选包括一个以上的a)和至少一个b(可选包括一个以上的b)(并且可选地包括其他元素)；等。还应理解的是，除非明确地相反指出，否则在本文要求保护的包括一个以上的步骤或动作的任何方法中，方法的各个步骤或动作的顺序并非必须限制为所提及的方法的步骤或动作的顺序。术语“共施用(co-administration)”和“共同施用(co-administering)”或“组合治疗(combinationtherapy)”是指同时给药(同时施用两种或多种治疗剂)和不同时间给药(一种或多种治疗剂的给药时间与另外一种或多种治疗剂的给药时间不同)，只要各治疗剂在同一时间在一定程度上在患者中存在即可，优选以有效量存在。在本公开的某些优选方面，本文所描述的本发明化合物中的一种或多种与至少一种另外的生物活性剂组合共施用。在本公开特别优选的方面，化合物的共施用会引起协同性的活性和/或治疗。“肽”通常是通过肽(酰胺)键连接的氨基酸单体的短链，肽(酰胺)键是当一个氨基酸的羧基与另一个氨基酸的氨基反应时形成的共价化学键。最短的肽是由通过单个肽键连接的2个氨基酸组成的二肽，然后是三肽、四肽等。多肽是长的连续的并且未支化的肽链。如本文所使用的术语“氨基”或“胺”是指-nh2及其取代衍生物，其中一个或两个氢独立地被选自由以下各项组成的群组的取代基取代：以上所定义的烷基、卤代烷基、氟代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、碳环基羰基、氟代烷基羰基、烯基羰基、杂环基羰基、芳基羰基、炔基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基和磺酰基和亚磺酰基；或者两个氢一起被亚烷基替代(形成一个含氮环)。代表性的实例包括但不限于甲基氨基、乙酰基氨基和二甲基氨基。“氨基酸”是指含有氨基和羧酸官能团的任何分子，并且包括任何天然存在的d形、l形或dl形氨基酸(例如ala、arg、asn、asp、cys、glu、gln、gly、his、hyl、hyp、ile、leu、lys、met、phe、pro、ser、thr、trp、tyr和val)。天然存在的氨基酸的侧链在本领域中是众所周知的，并且例如包括氢(例如在甘氨酸中)、烷基(例如在丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)、取代的烷基(例如在苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天门冬氨酸、天门冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸中)、烷芳基(例如在苯基丙氨酸和色氨酸中)、取代的芳基烷基(例如在酪氨酸中)以及杂芳基烷基(例如在组氨酸中)。该术语包括各种类型的氨基酸，包括α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸或δ-氨基酸，以以及它们的类似物和衍生物，除非上下文明确地另有规定。术语“氨基酸侧链”或“氨基酸残基”在上下文中应该是指d-氨基酸或l-氨基酸的侧链基团(衍生自氨基酸)，其充当另一个基团(通常是如本文中他处所述的r2’或r3’上的亚烷基(通常是亚甲基)基团)上的取代基。用于本公开的优选氨基酸侧链衍生自天然氨基酸和非天然氨基酸的侧链，所述天然氨基酸和非天然氨基酸优选例如包括丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天门冬氨酸、环己基丙氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯基丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、萘基丙氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸等。除非上下文明确地另有规定，否则术语“任何氨基酸”可以指任何天然氨基酸或合成氨基酸，包括α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸或δ-氨基酸(其可能被一个或多个取代基修饰)或它们的组合，包括其类似物、衍生物、模拟物和拟肽形式。更精确的术语α-氨基酸是指α氨基化的氨基酸，其具有以下一般结构：其中r表示氨基酸的侧链。因此在本公开的上下文中，r表示侧链氨基酸或非侧链氨基酸的侧链。术语“天然氨基酸”是指在活体体内存在的任何氨基酸。因此天然氨基酸包括翻译过程中由mrna编码而引入至蛋白质中的氨基酸，而且还包括在体内天然存在的、作为代谢过程的产物或副产物的其他氨基酸，例如通过脲产生过程通过精氨酸酶从l-精氨酸产生的鸟氨酸。因此在本公开中，所用氨基酸可以是天然的或非天然的。也就是说，天然氨基酸通常具有l构型，但是氨基酸还可以具有l构型或d构型。此外，r当然并不限于天然氨基酸的侧链，而是可以自由选择。如本文所使用，“脲”或碳酰二胺是具有化学式co(nh2)2的有机化合物。该分子具有通过羰基(c＝o)官能团连接的两个-nh2基团。除非另外指出，术语“肽前体”或“亲本肽”是指(但绝不限于)亲本α-肽序列，其与低聚脲伪肽或拟肽子单元偶联，或者取代低聚脲伪肽子单元(即，将一个或多个低聚脲伪肽子单元替换为一个或多个α-氨基酸)。除非另外指出，否则术语“脲氨基酸”或“脲拟肽”是指(但绝不限于)含有n,n’-连接的脲残基的残基，包括取代的或未取代的n-2-乙基氨基氨基甲酰基或1,2-乙二胺残基的低聚物。除非另外指出，否则如本文所使用的术语“化合物”或“折叠体”是指本文公开的任何特定化学化合物，并且包括互变异构体、区域异构体、几何异构体以及(如果适用的话)立体异构体，包括其光学异构体(对映异构体)和其他立体异构体(非对映异构体)，以及(如果上下文适用的话)其药学上可接受的盐和衍生物(包括前药形式)。在上下文中使用时，术语化合物通常是指单一化合物，但是也可以包括其他化合物，例如立体异构体、区域异构体和/或光学异构体(包括外消旋混合物)，以及所公开的化合物的对映异构体或者对映异构体富集的混合物。该术语在上下文中还指化合物的前药形式，其被修饰以便有助于将化合物施用并递送至作用位点。注意在描述本发明化合物时会对许多取代基和与其相关的变量等进行描述。普通技术人员理解的是，本文所描述的分子是如下文中一般描述的稳定化合物。当显示键时，在所示化合物的上下文中表示双键和单键。术语“烃基”应该是指含有碳和氢的化合物，其可以是饱和的、部分不饱和的或者芳香的，并且包括芳基、烷基、烯基和炔基。如本文所使用的术语“酰氨基”意思是通过羰基与母分子基团连接的如本文所定义的氨基。如本文所使用的术语“氰基”意思是-c＝n基团。如本文所使用的术语“硝基”意思是-no2基团。如本文所使用的术语“叠氮基”意思是-n3基团。缩写me、et、ph、tf、nf、ts、ms、cbz以及boc分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、苄氧羰基以及叔丁氧羰基。本领域普通技术有机化学家所使用的缩写更全面的列表发表在journaloforganicchemistry各卷的首期中；该列表通常在名称为“标准缩写列表”的表格中给出，并通过引用并入本文。“烷基”是指具有1-6个碳原子的支化的或未支化的烷基、具有1-6个碳原子的支化的或未支化的烯基、具有1-6个碳原子的支化的或未支化的炔基。术语“烷基”在其上下文中应该是指完全饱和的直链、支链或环状烃基或烷基，优选为c1-c10烷基，更优选为c1-c6烷基，可替代地为c1-c3烷基，其可以是可选取代的。烷基的实例是甲基、乙基、正丁基、异丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基乙基、环己基乙基和环己基等。在某些优选实施例中，根据本公开的化合物可以用来与脱卤素酶共价结合。这些化合物通常含有以烷基为末端的侧链(通常通过聚乙二醇基团连接)，所述烷基在其远端具有卤素取代基(通常是氯和溴)，这会使含有这种基团的化合物与蛋白共价结合。术语“烯基”是指含有至少一个c＝c键的直链、支链或环状c2-c10(优选c2-c6)烃基团。术语“炔基”是指含有至少一个c≡c键的直链、支链或环状c2-c10(优选c2-c6)烃基团。术语“亚烷基”在使用时是指-(ch2)n-基团(n是通常从0到6的整数)，其可以是可选取代的。当被取代时，亚烷基优选在一个或多个亚甲基上被c1-c6烷基(包括环丙基或叔丁基)取代，更优选被甲基取代，但是还可以被一个或多个卤素取代，优选被1至3个卤素或一个或两个羟基或o-(c1-c6烷基)取代。在某些实施方式中，亚烷基可以被氨基甲酸酯或烷氧基(或者其他基团)取代，所述氨基甲酸酯或烷氧基(或者其他基团)进一步被(1至10个、优选1至6个、通常是1至4个乙二醇单元的)聚乙二醇链取代，聚乙二醇链(优选但并不仅仅在聚乙二醇链的远端上)被具有单一卤素、优选氯的烷基链取代。在再其他的实施例中，亚烷基可以被氨基酸侧链取代，例如从如(例如)以下这样的氨基酸(天然或非天然氨基酸)获得的基团：丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天门冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯基丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸。术语“未取代的”应该是指仅被氢原子取代。包括c0的碳原子数范围意味着碳不存在，而是替代为h。因此，c0-c6的碳原子数范围包括碳原子数1、2、3、4、5和6，对于c0而言，h替代碳。术语“取代的”或“可选取代的”应该是指在上下文中在分子任意的碳(或者氮)位置处独立的(即，在形成以上的取代基的情况下，每个取代基独立于另一个取代基)一个或多个取代基(独立地，根据本公开的化合物中的基团上高达5个取代基，优选高达3个取代基，通常是1个或2个取代基，并且可以包含其本身可以被进一步取代的取代基)，并且独立地包括以下取代基：羟基、硫醇、羧基、氰基(c≡n)、硝基(no2)、卤素(优选为1个、2个或3个卤素，特别在烷基上，特别是甲基，例如三氟甲基)、烷基(优选为c1-c10，更优选为c1-c6)、芳基(特别是苯基和取代的苯基，例如苄基或苯甲酰基)、烷氧基(优选为c1-c6烷基或芳基，包括苯基和取代的苯基)、硫醚(c1-c6烷基或芳基)、酰基(优选为c1-c6酰基)、酯或硫酯(优选为c1-c6烷基或芳基)，包括亚烷基酯(这样连接是在亚烷基上，而不是在酯官能团上，所述酯官能团优选被c1-c6烷基或芳基取代)，优选为c1-c6烷基或芳基、卤素(优选为f或cl)、胺(包括5元或6元环状亚烷基胺，进一步包括c1-c6烷基胺或c1-c6二烷基胺，其烷基可以被一个或两个羟基取代)或者可选取代的–n(c0-c6烷基)c(o)(o-c1-c6烷基)基团(其可以可选地被聚乙二醇链取代，所述聚乙二醇链进一步与含有单一卤素、优选氯取代基的烷基键连)、肼、优选被一个或两个c1-c6烷基取代的酰氨基(包括可选地被一个或两个c1-c6烷基取代的甲酰胺)、链烷醇(优选为c1-c6烷基或芳基)或链烷羧酸(优选为c1-c6烷基或芳基)。术语“取代的”(每个取代基独立于另一个取代基)在其使用的上下文中应该也是指c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素、酰氨基、甲酰氨基、砜，包括磺酰胺、酮、羧基、c1-c6酯(氧基酯或羰基酯)、c1-c6酮、氨基甲酸酯-o-c(o)-nr1r2或–n(r1)-c(o)-o-r1、硝基、氰基和胺(特别包括c1-c6亚烷基-nr1r2，单c1-c6烷基或二c1-c6烷基取代的胺，其可以可选地被一个或两个羟基取代)。除非上下文另外指出，否则这些基团各自含有1至6个碳原子。在某些实施方式中，优选的取代基根据取代基使用的上下文将例如包括：-nh-、-nhc(o)-、-o-、＝o、-(ch2)m-(在此，m和n在上下文中为1、2、3、4、5或6)、-s-、-s(o)-、so2-或-nh-c(o)-nh-、-(ch2)noh、-(ch2)nsh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)noc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)o-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(och2)noh、-(ch2o)ncooh、c1-c6烷基、-(och2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(och2)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2、-s(o)2-rs、-s(o)-rs(rs为c1-c6烷基或-(ch2)m-nr1r2)、no2、cn或卤素(f、cl、br、i，优选为f或cl)。r1和r2在上下文中各自为h或c1-c6烷基(其可以可选地被一个或两个羟基或高达3个卤素、优选氟取代)。术语“取代的”在所定义的化合物和所用取代基的化学情境下应该也是指如本文它处所述的可选取代的芳基或杂芳基或者可选取代的杂环基团。亚烷基也可以如本文它处所公开被取代，优选被可选取代的c1-c6烷基(甲基、乙基或羟甲基或羟乙基是优选的，从而提供一个手性中心)、如本文以上所述的酰氨基或者氨基甲酸酯o-c(o)-nr1r2(其中r1和r2如本文它处所述)取代，尽管许多其他基团也可以用作取代基。各种可选取代的基团可独立地被3个或更多个取代基、优选不超过3个取代基、优选1个或2个取代基取代。注意在化合物中分子的特定位置处需要被取代(主要由于价态)但又未表明被取代的情况下，那么该取代基应被解释为或理解为是h，除非取代情境另外表明。“羟基”在它是有机化合物中的取代基时是指官能团-oh。“杂环”是指具有4至9个碳原子和至少一个选自由n、o或s组成的群组的杂原子的杂环基团，并且可以是芳香的(杂芳基)或非芳香的。因此，根据其使用情境杂芳基基团包含在杂环定义下。示例性的杂芳基在本文以上进行了描述。用于本公开的示例性的非芳香杂环基团例如包括：吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、n-甲基哌嗪基、咪唑咻基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊烷基、吡啶酮、2-吡咯烷酮、亚乙基脲、1,3-二氧戊环、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、邻苯二甲酰亚胺和琥珀酰亚胺等。杂环基团可以可选地被1至5个、优选1至3个选自由以下各项组成的群组的取代基取代：烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰基氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫醇、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-取代的烷基、-so-芳基、-so-杂芳基、-so2-烷基、-so2-取代的烷基、-so2-芳基、氧代(═o)以及-so2-杂芳基。这种杂环基团可具有一个单环或者多个稠和的环。优选的杂环包括吗啉基，哌啶基等。氮杂环和杂芳基的实例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异哑唑、吩恶嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基等，以及含有n-烷氧基氮的杂环。“杂芳基”是指具有4至9个碳原子和至少一个选自由n、o或s组成的群组的杂原子的杂环基团，并且该基团的至少一个环是芳香性的。环(单环)中具有一个或多个氮原子、氧原子或硫原子的杂芳基(例如咪唑、呋喃基、吡咯、呋喃基、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三唑、恶唑)或者稠环系统(例如吲哚、喹啉、中氮茚、氮杂中氮茚、苯并呋咱等)可如上所述被可选地取代。在可能提到的杂芳基中包括：含氮杂芳基，例如吡咯、吡啶、吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、三嗪、四唑、吲哚、异吲哚、中氮茚、氮杂中氮茚、嘌呤、吲唑、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、异喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、喹嗪、酞嗪、二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉、呸啶、菲咯啉、phenacene、恶二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫芳香杂环，例如噻吩和苯并噻吩；含氧芳香杂环，例如呋喃、吡喃、环戊二烯并吡喃、苯并呋喃和异苯并呋喃；以及包含两个或更多个选自氮、硫和氧的杂原子的芳香杂环，例如噻唑、噻二唑、异噻唑、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、异恶唑、呋咱、吩恶嗪、吡唑并恶唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶和恶唑等，其全部可以可选地被取代。“取代的杂芳基”是指具有4至9个碳原子和至少一个选自由n、o或s组成的群组的杂原子的杂环基团，该基团的至少一个环为芳香环，并且该基团被一个或多个选自由以下各项组成的群组的取代基取代：卤素、烷基、烃氧基、烃巯基、烷基氨基、酰氨基、羧基、羟基、硝基、巯基或磺基，而这些一般取代基则具有与如该说明中所定义的相应的基团的定义相同的含义。术语“硫醇”是指基团–sh。术语“硫代烷氧基”是指基团-s-烷基。“脒”是指具有与同一碳原子相连的两个胺基团并具有一个碳-氮双键的官能团：hn＝cr'-nh"2。“烷氧基”是指与氧连接的烷基，如下：r-o-，其中r为烷基。“取代的烷基”是指具有1-10个碳原子并被一个或多个选自由以下各项组成的群组的取代基取代的支化的或未支化的烷基、烯基或炔基：羟基、巯基、烃巯基、卤素、烃氧基、氨基、酰氨基、羧基、环烷基、磺基或酰基。这些取代基一般基团具有与如本文所定义的相应的基团的定义相同的含义。“卤素”是指氟原子、溴原子、氯原子和碘原子。“酰基”表示基团-c(o)re，其中re为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基，其中这些一般基团具有与如本说明所定义的相应的基团的定义相同的含义。“酰氧基”表示基团-oac，其中ac为酰基、取代的酰基、杂酰基或取代的杂酰基，其中这些一般基团具有与如本说明所定义的相应的基团的定义相同的含义。“烷基氨基”表示基团-nrfrg，其中rf和rg彼此独立地表示氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中这些一般取代基具有与如本文所定义的相应的基团的定义相同的含义。“芳基”是指具有1至18个碳原子的芳香碳环基团，并且是取代的(如本文它处所述)或未取代的单价芳香基团，其具有单环(例如苯、苯基、苄基)或稠(稠和)环，其中至少一个环为芳香环(例如萘基、蒽基、菲基等)，并且可在环上的任何可用稳定位置或者如本文它处所表明的所给出的化学结构中的任何可用稳定位置与根据本公开的化合物键连。芳基的其他实例在上下文中可以包含杂环芳香环系统。“取代的芳基”是指具有1至18个碳原子并且由至少一个芳香环或者多个稠和的环(其中至少一个为芳香环)构成的芳香碳环基团。所述环可选地被一个或多个选自由以下各项组成的群组的取代基取代：卤素、烷基、羟基、烃巯基、烷基氨基、烃氧基、氨基、酰氨基、羧基、硝基、巯基或磺基，其中这些一般取代基具有与如本说明所定义的相应的基团的定义相同的含义。“羧基”表示基团-c(o)or，其中r为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中这些一般取代基具有与如本文所定义的相应的基团的定义相同的含义。“环烷基”是指含有3至15个碳原子的单环或多环烷基。“取代的环烷基”是指含有3至15个碳原子并且被一个或多个选自由以下各项组成的群组的取代基取代的单环或多环烷基：卤素、烷基、取代的烷基、烃氧基、烃巯基、芳基、硝基、巯基或磺基，其中这些一般取代基具有与如本说明所定义的相应的基团的定义相同的含义。“杂环烷基”是指含有3至15个碳原子的单环或多环烷基，其环状结构的至少一个环碳原子被选自由n、o、s或p组成的群组的杂原子替代。“取代的杂环烷基”是指含有3至15个碳原子的单环或多环烷基，其环状结构的至少一个环碳原子被选自由n、o、s或p组成的群组的杂原子替代，并且该基团含有一个或多个选自由以下各项组成的群组的取代基：卤素、烷基、取代的烷基、烃氧基、烃巯基、芳基、硝基、巯基或磺基，其中这些一般取代基具有与如本说明所定义的相应的基团的定义相同的含义。术语“烯基”是指支化的或未支化的不饱和烃基团单价基团，其优选具有2至40个碳原子，更优选具有2至10个碳原子，甚至更优选具有2至6个碳原子。优选的烯基包括乙烯基(-ch═ch2)、正丙烯基(-ch2ch═ch2)、异丙烯基(-c(ch3)═ch2)等。“咪唑”是指通式为c3h4n2的一种杂环碱。“芳烷基”是指(例如)与1或2个具有6至10个碳原子的芳香烃环连接的c1-c6烷基，并具有总共7至14个碳原子，例如苄基、α-萘基甲基、茚基甲基、二苯基甲基、2-苯乙基、2-α-萘基乙基、3-苯基丙基、3-α-萘基丙基、苯基丁基、4-α-萘基丁基或5-苯基戊基。“胍”总体上是指酰氨基碳酸的脒，通式为c(nh2)3.术语“受体”不是限制性的，包括会与肽(例如天然肽或未修饰的肽)相互作用的任何蛋白，包括受体、配体等。术语“芳基烷基”和“杂芳基烷基”是指分别包含芳基或杂芳基并包含根据以上定义的烷基和/或杂烷基和/或碳环和/或杂环烷基环系统的基团。本说明书描述了令人意外和出乎意料的发现：包含肽-低聚脲化合物(例如具有多肽部分的化合物，所述多肽部分与具有n,n’-连接的脲桥接单元的氨基酸类似物(即，n-2-氨基乙基氨基甲酰基残基)的低聚物相邻或共价偶联(即，“偶联的”))的折叠体相对于亲本肽或同源“天然”肽显示增强的或改善的特性(例如生物特性)。低聚脲部分还可含有电子等排残基(例如γ-氨基酸残基、取代的和未取代的n-(2-氨基乙基)氨基硫代甲酰基残基、取代的和未取代的n-(2-氨基乙基)甲脒基残基以及取代的和未取代的2-氨基乙氧基羰基残基)的各种组合。如本文所描述的折叠体或肽-低聚脲化合物会改善天然肽的至少一种生物特性，例如pk特性和/或pd特性。由于本公开的化合物可采取期望的类似于天然肽的二级结构，例如包括线性、环状或螺旋形结构，因此它们可充当(例如)受体配体、效应分子、激动剂、拮抗剂、蛋白-蛋白相互作用调节剂、有机催化剂或酶。因此，在某些方面，本说明书提供肽-低聚脲化合物，以及制备和使用其的方法。肽-低聚脲化合物本说明书涉及令人意外和出乎意料的发现：α-肽/修饰的或拟肽的化合物(即，天然氨基酸(多)肽或α氨基酸(多)肽部分包括至少一个(例如至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)脲氨基酸取代的化合物)相对于亲本或同源“天然”肽显示出增强的或改善的特性。特别地，说明书提供肽化合物或折叠体，其包含α氨基酸(即，“α-肽”)部分或序列，其包括至少一个(例如至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)脲氨基酸残基，例如具有n,n’-连接的脲桥接单元的1,2-乙二胺残基。说明书还提供具有多个(例如至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)非连续的脲氨基酸残基的化合物，例如具有n,n’-连接的脲桥接单元的1,2-乙二胺残基。照此，本说明书提供α-肽/低聚脲化合物，以及制备和使用其的方法。氨基酸脲代表一类令人感兴趣的拟肽折叠体，其在以前很少受到关注。如本文所描述的化合物会改善天然肽的至少一种pk特性和/或pd特性。由于如本文所描述的化合物可采取所期望的类似于原生肽的二级结构，例如包括线性、环状或螺旋形结构，因此它们可充当(例如)受体配体、效应分子、激动剂、拮抗剂、蛋白-蛋白相互作用调节剂、有机催化剂或酶。在一个方面，说明书提供肽-低聚脲化合物，其包含至少一个亲本肽序列的α-氨基酸被脲氨基酸残基取代。在某些实施方式中，低聚脲残基被相同或同源的(即，保守的改变)蛋白原氨基酸侧链取代。在另外的方面，说明书提供肽-低聚脲化合物，其中亲本肽序列的多个非连续的α-氨基酸被脲氨基酸残基、硫脲氨基酸残基或胍氨基酸残基取代。取代可位于亲本多肽链中的任何位置。因此，脲氨基酸残基与α-肽氨基酸骨架偶联、连接或相邻。在某些实施方式中，一个或多个脲氨基酸残基与α-氨基酸肽的末端(例如氨基端、羧基端或者氨基端和羧基端)融合。在某些实施方式中，一个或多个脲氨基酸残基被相同或同源的(即，保守的改变)蛋白原氨基酸侧链取代。在一个进一步的方面，说明书提供肽-低聚脲化合物或折叠体，其包含亲本肽的多个氨基酸被选自以下的残基取代：脲(例如取代的或未取代的n-2-氨基乙基氨基甲酰基残基)、硫脲(例如取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)氨基硫代甲酰基)以及胍(例如取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)甲脒基)，其中至少一个非连续的氨基酸被氨基脲、硫脲或胍单取代。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)位于肽的前4个氨基酸(n-端)(例如肽的第一个氨基酸(n-端)、第二个氨基酸、第三个氨基酸或第四个氨基酸)。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)位于肽的最后4个氨基酸(c-端)(例如肽的最后一个氨基酸(c端)、倒数第二个氨基酸、倒数第三个氨基酸或倒数第四个氨基酸)。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)位于肽的肽酶降解位点处或其3个氨基酸范围内(例如肽的肽酶降解位点的2个氨基酸范围内或1个氨基酸范围内)。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)位于与对于蛋白同与蛋白相互作用的受体、配体或其他多肽或肽之间的相互作用关键的氨基酸处或其3个氨基酸范围内(例如与对于蛋白同与蛋白相互作用的受体、配体或其他多肽或肽之间的相互作用关键的氨基酸的2个氨基酸或1个氨基酸范围内)。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)位于与对于肽的至少一种药代动力学特性关键的氨基酸处或其3个氨基酸范围内(例如与对于肽的至少一种药代动力学特性关键的氨基酸的2个氨基酸或1个氨基酸范围内)。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)位于与对于肽的至少一种物理特性关键的氨基酸处或其3个氨基酸范围内(例如与对于肽的至少一种物理特性关键的氨基酸的2个氨基酸或1个氨基酸范围内)。在本文所描述的任何方面或实施方式中，其中3个或更多个氨基酸已经被残基取代的取代的残基(例如单取代的氨基酸)。在本文所描述的任何方面或实施方式中，肽为4个或更多个氨基酸(例如至少4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个氨基酸)。在本文所描述的任何方面或实施方式中，亲本肽的氨基酸数量等于或小于10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个、50个、51个、52个、53个、54个、55个、56个、57个、58个、59个、60个、65个、70个、75个、80个、85个、90个、95个、100个、110个、125个、150个、175个、200个、250个、300个、350个、400个、450个、500个氨基酸。在本文所描述的任何方面或实施方式中，化合物的脲部分包含至少一个(例如至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个或15个)如本文所描述的拟肽脲残基，例如具有n,n’-连接的脲桥接单元的1,2-乙二胺残基。在某些实施方式中，拟肽低聚脲部分进一步包含至少一个其他修饰的或拟肽的氨基酸残基，例如氨基酸类似物，例如一个或多个γ-氨基酸残基，以及包括γ-肽和寡氨基甲酸酯的γ-肽超家族的其他成员或它们的组合。在某些实施方式中，至少一个其他修饰的或拟肽的氨基酸残基为n-(2-氨基乙基)氨基甲酰基残基、取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)氨基硫代甲酰基残基、取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)甲脒基残基、取代的或未取代的2-氨基乙氧基羰基残基或它们的组合或低聚物。在某些实施方式中，本公开的肽-低聚脲、折叠体或化合物能够特异性地与类似于天然(nature)肽或天然(natural)肽的靶点(例如蛋白(例如受体)或其他多肽或肽或小分子)结合。在本文所描述的任何方面或实施方式中，肽包含至少两个(例如至少3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)非连续的脲氨基酸残基或脲拟肽氨基酸残基或者具有n,n’-连接的脲桥接单元的其修饰形式。在某些实施方式中，修饰的氨基酸残基或伪氨基酸残基中的至少一个为n-(2-氨基乙基)氨基甲酰基残基、取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)氨基硫代甲酰基残基、取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)甲脒基残基、取代的或未取代的2-氨基乙氧基羰基残基或它们的组合。在某些方面，说明书提供含有脲氨基酸的肽，其采取稳定的二级结构(例如包括线性、环状或螺旋形)、三级结构和/或四级结构。在某些实施方式中，脲氨基酸(即，拟肽残基)包括取代的或未取代的n-2-氨基乙基氨基甲酰基残基γ-氨基酸残基、取代的和未取代的n-(2-氨基乙基)氨基硫代甲酰基残基、取代的和未取代的n-(2-氨基乙基)甲脒基残基以及取代的和未取代的2-氨基乙氧基羰基残基。在某些实施方式中，肽包含两个或更多个非连续的拟肽残基。在本文所描述的任何方面或实施方式中，脲氨基酸被蛋白原氨基酸侧链取代。在某些方面，根据本公开的化合物能够特异性地与类似于原生(native)肽或天然(natural)肽的靶点(例如与天然(natural)蛋白/原生(native)蛋白/非修饰蛋白或小分子相互作用的蛋白(例如受体)、配体或其他多肽或肽)结合。在某些实施方式中，肽-低聚脲配体化合物包含肽，其包含多个n,n’-连接的脲n-2-氨基乙基残基作为γ-氨基酸残基类似物。在某些实施方式中，肽部分包含α-氨基酸。在一个另外的实施方式中，肽-低聚脲配体化合物包含与包括一个或多个低聚脲拟肽残基的低聚脲部分相邻或偶联的氨基酸序列，其中拟肽残基选自由以下各项组成的群组：取代的和未取代的n-2-氨基乙基氨基甲酰基残基和如γ-氨基酸残基这样的电子等排残基、取代的和未取代的n-(2-氨基乙基)氨基硫代甲酰基残基、取代的和未取代的n-(2-氨基乙基)甲脒基残基以及取代的和未取代的2-氨基乙氧基羰基残基以及它们的组合。在某些实施方式中，肽-低聚脲配体化合物包含两个或多个(例如至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)脲拟肽残基，其中至少一个(例如至少1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)脲拟肽残基为非连续的取代。在本文所描述的任何方面或实施方式中，脲氨基酸残基或脲拟肽残基包含非环状γ-氨基酸残基。在本文所描述的任何方面或实施方式中，脲氨基酸残基或脲拟肽残基包含n-(2-氨基乙基)氨基甲酰基残基、非环状γ-氨基酸残基或它们的组合。在本文所描述的任何实施方式中，脲氨基酸残基或脲拟肽残基包含如γ-氨基酸残基这样的电子等排残基、取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)氨基硫代甲酰基残基、取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)甲脒基残基、取代的或未取代的2-氨基乙氧基羰基残基或它们的组合。在某些方面，说明书提供包含肽的化合物，肽包含一个非连续的如本文所描述的脲氨基酸残基或脲拟肽残基，例如n,n’-连接的脲1,2-乙二胺残基。令人意外和出乎意料的是，包含脲或者脲/γ-肽或者脲/寡氨基甲酸酯氨基酸残基的本公开化合物采取充分确定的类似于α-多肽的二级结构，并相对于同源或亲本“天然”肽增强或改善了有益特性，例如对肽酶和/或蛋白酶的抗性、构形受限等。在本文所描述的任何方面或实施方式中，脲氨基酸包括具有n,n’-连接的脲桥接单元的拟肽1,2-乙二胺残基。在本文所描述的任何实施方式中，拟肽为取代的或未取代的n-2-氨基乙基氨基甲酰基残基。在本文所描述的任何实施方式中，化合物包含多肽部分，其包括至少一个α-氨基酸、γ-氨基酸、δ-氨基酸、它们的衍生物或组合，多肽部分与多个具有n,n’-连接的脲桥接单元的拟肽1,2-乙二胺残基相邻或偶联，其中至少一个残基与其他拟肽残基不连续。在一个优选实施方式中，肽化合物包含取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)氨基甲酰基残基。在本文所描述的任何实施方式中，化合物包含脲氨基酸残基或拟肽残基与肽序列内的氨基端(n’)和羧基端(c’)中的至少一个或它们的组合相邻或者共价连接或结合。在本文所描述的任何实施方式中，化合物包含1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个、50个、51个、52个、53个、54个、55个、56个、57个、58个、59个、60个、61个、62个、63个、64个、65个、66个、67个、68个、69个、70个、71个、72个、73个、74个、75个、76个、77个、78个、79个、80个、81个、82个、83个、84个、85个、86个、87个、88个、89个、90个、91个、92个、93个、94个、95个、96个、97个、98个、99个、100个或更多个被氨基甲酰基取代或被脲取代的氨基残基(例如具有n,n’-连接的脲桥接单元的氨基酸衍生物)，并且至少一个为非连续的被氨基甲酰基取代或被脲取代的氨基残基。在某些实施方式中，残基为至少一个或多个γ-氨基酸残基、取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)氨基硫代甲酰基残基、取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)甲脒基残基、取代的或未取代的2-氨基乙氧基羰基残基或它们的组合。在一个优选实施方式中，脲氨基酸为取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)氨基甲酰基残基。在某些实施方式中，氨基乙基氨基甲酰基残基被蛋白原氨基酸侧链取代。在本文所描述的任何方面或实施方式中，化合物可进一步包含至少一种另外的化学修饰。在某些实施方式中，所述化学修饰例如包括乙酰化、磷酸化、甲基化、糖基化、异戊二烯化(prenylation)、异戊二烯化(isoprenylation)、法尼基化、香叶基化、聚乙二醇化、二硫键中的至少一种或它们的组合。在一个另外的方面，说明书提供本文所描述的肽-低聚脲化合物(即，肽-低聚脲化合物或折叠体)药学上可接受的酸盐形式或碱盐形式。如本文所描述的折叠体，包括其药学上可接受的盐，可以用来制备药物和/或治疗、预防或缓解受试者中疾病或病症的至少一种症状。本公开的化合物可以可选地与至少一种药学上可接受的赋形剂、药理学活性剂或它们的组合一起施用。照此，在一个另外的方面，说明书提供组合物，其包含有效量的如本文所描述的化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。在进一步的实施例中，包含至少一个式ii的n,n’-连接的脲残基(例如n-2-氨基乙基氨基甲酰基)化合物：其中ra，r’a，r”a和r”’a独立地选自由以下各项组成的群组：氢原子、氨基酸侧链、(c1-c10)烷基、(c1-c10)烯基、(c1-c10)炔基、(c5-c12)单环或双环芳基、(c5-c14)单环或双环芳烷基、(c5-c14)单环或双环杂烷基以及包含高达5个选自n、o和s的杂原子的(c1-c10)单环或双环杂芳基，所述基团能够是未取代的，或被1至6个进一步选自由以下各项组成的群组的取代基取代：卤原子、no2、oh、脒、苯甲脒、咪唑、烷氧基、(c1-c4)烷基、nh2、cn、三卤代甲基、(c1-c4)酰氧基、(c1-c4)单烷基氨基、(c1-c4)二烷基氨基、胍基、双烷基化的和双酰基化的胍基。在某些实施方式中，ra、r’a、r”a和r”’a独立地选自本文所描述的化学基团。在某些实施方式中，n-2-氨基乙基氨基甲酰基残基独立地选自由以下各项组成的群组：-其中r独立地选自由以下各项组成的群组：氢、天然氨基酸的任何侧链、直链、支链或环状c1-c6-烷基、烯基或炔基；单环或双环芳基，具有高达5个选自n、o和s的杂原子的单环或双环杂芳基；单环或双环芳基-c1-c6-烷基、烯基或炔基；c1-c6-烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、巯基、c1-c6-烷基巯基、氨基、单c1-c6-烷基氨基或二c1-c6-烷基氨基、羧酸、甲酰胺单c1-c6烷基酰胺或二c1-c6烷基酰胺、磺酰胺、脲、单取代、二取代或三取代的脲、硫脲、胍。-其中r1独立地选自由以下各项组成的群组：氢，直链、支链或环状c1-c6-烷基、烯基或炔基；单环或双环芳基，具有高达5个选自n、o和s的杂原子的单环或双环杂芳基-其中r2独立地选自由以下各项组成的群组：氢，直链、支链或环状c1-c6-烷基、烯基或炔基；单环或双环芳基，具有高达5个选自n、o和s的杂原子的单环或双环杂芳基-其中r3和与其连接的碳原子和氮原子一起独立地定义取代的或未取代的具有一个或多个n、o或s原子作为杂原子的单环或双环c3-c10杂环；并且所述杂环基团上的取代基独立地选自由以下各项组成的群组：直链、支链或环状c1-c6烷基、芳烷基、-o-c(o)-nr1r2或-n(r1)-c(o)-o-r1、c1-c6亚烷基-nr1r2、-(ch2)n-nh-c(＝nr1)nhr2、-nh、-nhc(o、-o-、＝o、-(ch2)m-(在此m和n在上下文中为1、2、3、4、5或6)、-s、-s(o)-、so2-或-nh-c(o)-nh-、-(ch2)noh、-(ch2)nsh、-(ch2)ncooh、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)noc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)o-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(och2)noh、-(och2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(och2)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2、-no2、-cn或-卤素。r1和r2在上下文中各自为h或c1-c6烷基。-其中r4和与其连接的碳原子一起独立地定义取代的或未取代的单环或双环c3-c10环烷基、环烯基或者具有一个或多个n、o或s原子作为杂原子的杂环；并且所述环烷基、环烯基或杂环基团上的取代基独立地选自由以下各项组成的群组：直链、支链或环状c1-c6烷基、芳烷基、-o-c(o)-nr1r2或-n(r1)-c(o)-o-r1、c1-c6亚烷基-nr1r2、-(ch2)n-nh-c(＝nr1)nhr2、-nh、-nhc(o、-o-、＝o、-(ch2)m-(在此m和n在上下文中为1、2、3、4、5或6)、-s、-s(o)-、so2-或-nh-c(o)-nh-、-(ch2)noh、-(ch2)nsh、-(ch2)ncooh、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)noc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)o-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(och2)noh、-(och2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(och2)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2、-no2、-cn或-卤素。r1和r2在上下文中各自为h或c1-c6烷基。-其中v与w结合并和与其键连的碳原子一起独立地定义取代的或未取代的单环或双环c3-c10环烷基、环烯基或者具有一个或多个n、o或s原子作为杂原子的杂环。在本文所描述的任一化合物实施方式中，肽部分可以包含对应于生物活性肽或其片段的α-氨基酸序列。在再另外的实施方式中，如本文所描述的化合物具有生物活性，例如化合物具有与天然/亲本肽相同、类似或者更佳的生物活性。例如在某些实施方式中，如本文所描述的化合物具有酶活性。在再另外的实施方式中，如本文所描述的化合物被设计为与目标蛋白结合。在某些实施方式中，目标蛋白为细胞质蛋白。在某些实施方式中，目标蛋白为膜蛋白。在某些实施方式中，膜蛋白是一种受体。在再另外的实施方式中，受体是一种生长因子受体或g-蛋白偶联受体(gpcr)或其片段。在某些方面，说明书提供包含肽序列的化合物，肽序列具有多个偶联的脲氨基酸并包含n,n’-连接的脲残基，其中至少一个脲氨基酸与其他脲氨基酸不是连续的。令人意外和出乎意料的是，如本文所描述的化合物采取充分确定的类似于α-多肽的螺旋状二级结构，并且可增强或改善同源或亲本“天然”肽的有益特性。与α-氨基酸相比，γ-氨基酸的特征在于具有更大的化学多样性(7个取代位置相对于α-氨基酸的3个)和构形多样性。γ-肽骨架可以被看作是拟肽骨架以及它们的组合的较大家族(即，γ-肽超家族或谱系)的原型成员，全部共享电子等排关系(例如寡氨基甲酸酯、n,n’-连接的寡(硫)脲、寡胍、β-氨基氧基酸的低聚物、磺酰胺基肽)。尽管这些骨架中的组成单元具有不同的特性，但是其组合可代表一个机会来产生新的具有确定的二级结构的异质骨架低聚物，从而进一步扩展折叠体在γ-肽超家族中的化学空间。药物形式如本文所描述的化合物，包括其药学上可接受的盐，可以用来制备药物和/或治疗受试者中的疾病。在期望的是化合物的盐而化合物又以期望的盐的形式产生的情况下，它可以照此纯化。在化合物以游离态产生但期望的是其盐的情况下，将化合物溶于或悬浮于合适的有机溶剂中，接着添加酸或碱从而形成盐。照此，在一个另外的方面，说明书提供组合物，其包含有效量的如本文所描述的肽-低聚脲化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。本公开的化合物可以可选地与至少一种药学上可接受的赋形剂、药理学活性剂或它们的组合一起施用。这些新的非天然拟肽对肽酶降解和蛋白酶降解具有抗性或者完全免疫，并且是构形受限的。因此，它们可用作工具在水溶液中构建肽和蛋白的构型的模型。化合物还可用作酶不可降解的探针，以模拟蛋白在溶液中的行为。照此，说明书进一步提供组合物，其包含有效量的如本文所描述的肽-低聚脲化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。本公开的某些化合物和它们的盐可以一种以上的晶型存在，并且本公开的发明包括每种晶型和它们的混合物。本公开的某些化合物和它们的盐还可以溶剂化物的形式存在，例如水合物。并且本公开的发明包括每种溶剂化物和它们的混合物。本公开的某些化合物可含有一个或多个手性中心，并且可以不同的光学活性形式存在。当本发明的化合物含有一个手性中心时，该化合物以两种对映异构体形式存在，并且本发明包括两种对映异构体和对映异构体的混合物，例如外消旋混合物。对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成非对映异构体盐，其可通过(例如)结晶分离；形成非对映异构体衍生物或复合物，其可通过(例如)结晶、气液色谱或液相色谱分离；一种对映异构体与对映异构体特异性的试剂进行选择性的反应，例如酶酯化；或者处于手性环境(例如在结合有手性配体的手性载体(例如二氧化硅)上或者在手性溶剂的存在下)中的气液色谱或液相色谱。会理解，在期望的对映异构体通过以上所述的分离步骤之一转化为另一种化学实体时，可使用进一步的步骤将期望的对映异构体形式释放。可替代地，特定的对映异构体可使用光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成来合成，或者通过经由不对称转化将一种对映异构体转化为另一种对映异构体来合成。当本公开的化合物含有一个以上的手性中心时，它可以非对映异构体形式存在。非对映异构体化合物可通过本领域技术人员已知的方法分离，例如可进行色谱或结晶并如上所述将单一对映异构体分离。本公开的本发明包括本公开化合物的每种非对映异构体和它们的混合物。本公开的某些化合物可以不同的互变异构形式存在或以不同的几何异构体存在，并且本公开的本发明包括本公开化合物的每种互变异构体和/或几何异构体和它们的混合物。本公开的某些化合物可以可分离的不同稳定构形形式存在。由于围绕不对称单键的旋转受限(由于(例如)位阻或环张力的原因)而引起的扭转不对称可容许分离不同的构型。本公开的本发明包括本公开化合物的每种构形异构体和它们的混合物。本公开的某些化合物可以两性离子形式存在，并且本公开的本发明包括本公开化合物的每种两性离子形式和它们的混合物。本公开包括所有可能的异构体，包括互变异构体和它们的混合物。在手性碳使其本身具有两种不同的对映异构体的情况下，两种对映异构体以及将两种对映异构体分离的步骤均被考虑在内。本公开还涉及其药学上可接受的盐、外消旋物以及光学异构体。本公开的化合物通常含有一个或多个手性中心。因此，本公开旨在包括外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体以及富含一种或多种立体异构体的混合物。所描述的和所要求保护的本公开的本发明的范围包括化合物的外消旋形式，以及单一对映异构体及其非外消旋混合物。本公开的许多化合物可提供为具有药学上相容的反离子的盐(即，药学上可接受的盐)。术语“药学上可接受的盐”在整个说明书中用来描述(在适用时)本文所描述的一种或多种化合物或前药的盐的形式，其存在是为了增加化合物在患者胃肠道的胃液中的溶解度，以便促进化合物的溶解和生物利用度。药学上可接受的盐包括从药学上可接受的无机碱或有机碱和无机酸或有机酸(在适用时)衍生的那些。合适的盐除了药学领域熟知的许多其他酸和碱以外还包括从碱金属(例如钾和钠)和碱土金属(例如钙、镁和铵盐)衍生的那些。钠盐和钾盐特别优选为根据本公开的磷酸盐中和盐。在一个优选实施方式中，说明书提供如本文所描述的修饰的肽的药学上可接受的盐，其保留母体化合物的生物有效性和特性，并且在所施用的剂量下在生物学上或在其他方面是无害的。本公开的化合物分别借助于氨基和羧基的存在能够形成酸盐或碱盐。“药学上可接受的反离子”是盐的一个离子部分，其当在给接受者施用后从盐释放时不是毒性的。药学上相容的盐可与许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。在水溶剂或其他质子溶剂中盐通常比相应的游离碱形式的溶解性更高。通常用来形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，例如二硫烷、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸；有机酸，例如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二酒石酸、抗坏血酸、马来酸、besylic、富马酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和醋酸；以及相关的无机酸和有机酸。因此这种药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、酸式硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、～-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等盐。优选的药学上可接受的酸加成盐包括与如氢氯酸和氢溴酸这样的矿物酸形成的那些，特别是与如马来酸这样的有机酸形成的那些。用来与酸性官能团形成药学上可接受的盐的合适的碱包括但不限于碱金属(例如钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属(例如钙和镁)的氢氧化物；其他金属(例如铝和锌)的氢氧化物；氨，以及有机胺，例如未取代的或羟基取代的单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；n-甲基,n-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单(2-羟基-低级烷基)胺、二(2-羟基-低级烷基)胺或三(2-羟基-低级烷基)胺，例如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺或三(羟基甲基)甲基胺、n,n-二低级烷基-n(羟基低级烷基)-胺(例如n,n-二甲基-n-(2-羟乙基)胺)或三(2-羟乙基)胺；n-甲基-d-葡糖胺；以及氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等。前药说明书还提供以上化合物的前药形式，其中前药在体内被代谢，产生如以上所述的类似物或衍生物。实际上，一些化合物可以是另一种类似物或衍生物的前药。术语“前药”在本领域中是众所周知的，并且是指一种药剂，其通过一些生理化学过程在体内被转化为母体药物(例如，前药在达到生理ph时被转化为期望的药物形式)。例如，参见《雷明顿药物科学(remington‘spharmaceuticalsciences)》，1980年，第16卷，mackpublishingcompany，easton,pa.,，61和424。前药通常是有用的，这是由于在一些情况下它们可能比母体药物更容易施用。例如它们可通过口服给药提供生物活性，而母体药物则不能。前药相对于母体药物可能还会在药物组合物中具有改善的溶解度。一个前药的非限制性实例将是本公开的一种化合物，其中它作为酯(“前药”)施用，以帮助穿过水溶性不利的细胞膜，但是然后一旦进入水溶性有利的细胞内它就会被代谢水解为羧酸。前药具有许多有用的特性。例如，前药可以比最终药物更具有水溶性，从而有利于静脉内施用药物。前药可能还会比最终药物具有更高的口服生物利用度水平。施用之后，前药被酶裂解或者化学裂解，在血液或组织中提供最终药物。示例性的前药在裂解后会释放相应的游离酸，并且这种形成可水解的酯的本公开化合物残基包括但不限于羧酸取代基(例如-c(o)2h或含有羧酸的基团)，其中游离氢被以下替代：(c1-c4)烷基、(cz-c12)烷酰氧基甲基、(c4-c9)1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的n-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(n-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-n,n-(c1-c2)烷基氨基(c2-c3)烷基(例如-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(c1-c2)烷基、n,n-二(c1-c2)-烷基氨基甲酰基-(c1-c2)烷基以及哌啶基(c2-c3)烷基、吡咯烷基(c2-c3)烷基或吗啉基(c2-c3)烷基。其他示例性的前药会释放本公开的化合物的醇或胺，其中羟基或胺取代基的游离氢被以下替代：(c1-c6)烷酰氧基甲基、1-((c1-c6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((c1-c6)烷酰氧基)乙基、(c1-c6)烷氧基羰氧基甲基、n-(c1-c6)烷氧基羰基氨基-甲基、琥珀酰基、(c1-c6)烷酰基、a-氨基(c1-c4)烷酰基、芳基酰基和a-氨基酰基或a-氨基酰基-a-氨基酰基(其中a-氨基酰基基团独立地为蛋白中天然存在的任何l-氨基酸)、-p(o)(oh)2、-p(o)(o(c1-c6)烷基)2或糖基(由糖的半缩醛的羟基断裂产生的基团)。如本文所使用的短语“保护基团”意思是暂时的取代基，其会防止潜在的反应性官能团进行不希望的化学转化。这种保护基团的实例包括羧酸的酯、醇的硅醚以及醛和酮各自的缩醛和缩酮。保护基团化学领域已经进行了综述(greene，t.w.；wuts，p.g.m.《有机合成中的保护基团(protectivegroupsinorganicsynthesis)》，第2版；wiley：纽约，1991年)。本发明化合物的保护形式包括在本公开的范围内。如本文所使用的术语“化学保护形式”涉及其中防止一个或多个反应性官能团进行不希望的化学反应的化合物，即，所述反应性官能团处于被保护的基团或保护基团(也称作被掩蔽的基团或掩蔽基团)的形式。以化学保护形式制备、纯化和/或处理活性化合物可能是方便的或者希望的。通过保护反应性官能团，可进行涉及其他未保护的反应性官能团的反应而不会影响保护的基团；保护基团可以被除去，通常在随后的步骤除去，而不会显著影响分子的剩余部分。例如，参见《有机合成中的保护基团(protectivegroupsinorganicsynthesis)》(t.green和p.wuts，wiley，1991年)和《有机合成中的保护基团(protectivegroupsinorganicsynthesis)》(t.green和p.wuts；第3版；johnwileyandsons，1999年)。例如，羟基可保护为醚(-or)或酯(-oc(＝o)r)，例如保护为：叔丁基醚；苄基、二苯基甲基(benzhydryl，diphenylmethyl)或三苯基甲基(trityl，triphenylmethyl)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或者乙酸酯(-oc(＝o)ch3，-oac)。例如，醛或酮可分别保护为缩醛或缩酮，其中羰基(c(＝o))通过与(例如)伯醇反应转化为二醚(c(or)2)。醛或酮容易在酸的存在下使用大过量的水通过水解再生。例如，胺可保护为(例如)酰胺(nrc(＝o)r)或氨基甲酸酯(-nrc(＝o)or)，例如保护为：甲基酰胺(-nhc(＝o)ch3)；苄氧基酰胺(-nhc(＝o)och2c6h5，nhcbz)；叔丁氧基酰胺(nhc(＝o)oc(ch3)3，-nhboc)；2-联苯基-2-丙氧基酰胺(nhc(＝o)oc(ch3)2c6h4c6hsnhboc)、9-芴基甲氧基酰胺(-nhfmoc)、6-硝基藜芦氧基酰胺(-nhnvoc)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-nhteoc)、2,2,2-三氯乙氧基酰胺(-nhtroc)、烯丙基氧基酰胺(-nhalloc)、2-(苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-nhpsec)；或者在合适的情况下(例如环胺)保护为氮氧化物基团。例如，羧酸基可保护为酯或酰胺，例如保护为：苄基酯；叔丁基酯；甲基酯；或甲基酰胺。例如，硫醇可保护为硫醚(-sr)，例如保护为：苄基硫醚；或乙酰氨基甲基醚(-sch2nhc(＝o)ch3)。在至少某些实例中，本文公开的化合物可以用来治疗与病原体感染相关的疾病。病原体感染相关的疾病包括但不限于病毒(dna病毒、rna病毒、动物病毒等)、细菌(例如革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、抗酸细菌等)、真菌、寄生虫微生物、线虫等的感染。术语“药学上可接受的衍生物”在整个说明书中用来描述任何药学上可接受的前药形式(例如酯、酰胺、其他前药基团)，其在施用至患者之后会直接或间接提供本发明化合物的活性代谢物。术语“独立地”在本文中用来表示独立使用的变量在每次使用时都是独立变化的。如本文所使用的术语“治疗”包括动物、特别是哺乳动物、更特别是人类中的病况或疾病的任何治疗，并且包括：(i)预防可能易患该疾病但尚未诊断为患有该疾病的受试者发生疾病或病况；(ii)抑制疾病或病况，即，控制它的进展；缓解疾病或病况，即，使病况消退；或者(iii)改善或缓解由疾病引起的病况，即，疾病的症状。术语“有效的”用来描述某一量的化合物、组合物或组分，当在其目标用途的上下文中使用时其会产生期望的结果。术语“治疗有效量”是指当如本文所定义给需要这种治疗的哺乳动物施用时足以进行有效治疗的量。治疗有效量会根据被治疗的受试者和疾病状态、痛苦严重程度和给药方式而变化，并且可由本领域普通技术人员按惯例确定。合适的给药途径包括口服、经口、直肠、血管、局部(包括眼睛、口腔和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、玻璃体内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)。优选的给药途径将取决于患者的状况、化合物的毒性和感染位点，以及临床医师已知的其他考虑。本公开的治疗性组合物包含约1％至约95％的活性成分，单剂量给药形式优选包含约20％至约90％的活性成分，非单剂量的给药形式优选包含约5％至约20％的活性成分。单位剂量形式是(例如)包衣片剂、片剂、安瓶装针剂、小瓶装针剂、栓剂或胶囊剂。其他给药形式是(例如)软膏剂、霜剂、糊剂、泡沫、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂、分散剂等。实例是含有约0.05g至约1.0g活性成分的胶囊剂。本公开的药物组合物按照本身已知的方式制备，例如通过常规混合、制粒、涂覆、溶解或冷冻干燥方法制备。优选使用活性成分的溶液，以及悬浮液或分散液，特别是等渗水溶液、分散液或悬浮液，他们可能在使用前配制，例如在本身包含活性物质或者与载体(例如甘露醇)一起包含活性物质的冷冻干燥组合物的情况下。药物组合物可进行灭菌并且/或者包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用来调节渗透压的盐和/或缓冲液，并且它们按照本身已知的方式制备，例如通过常规溶解或冷冻干燥方法。所提到的溶液或悬浮液可以包含增加粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。药学上可接受的形式例如包括凝胶剂(gel)、洗剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、控释片剂、缓释片剂、释放速率受控片剂、肠溶衣、乳剂、液体制剂、盐、糊剂、凝胶剂(jellies)、气雾剂、软膏剂、胶囊剂、软胶囊或者对于本领域普通技术人员而言显而易见的任何其他合适形式。油中的悬浮液包含常规用于注射目的的植物油、合成油或半合成油作为油性组分。可以提及的油特别是液体脂肪酸酯，其包含具有8-22个、特别是12-22个碳原子的长链脂肪酸作为酸组分，例如月桂酸、十三烷酸、十四烷酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生四烯酸(arachidinicacid)、二十二烷酸或者相应的不饱和酸，例如油酸、反十八碳烯-9-酸、芥酸、巴西酸或亚油酸，如果适当的话还可添加抗氧化剂，例如维他命e、β-胡萝卜素或3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分具有不超过6个碳原子，并且是单元或多元的，例如单元醇、二元醇或三元醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，但是特别的是二醇和甘油。因此脂肪酸酯是(例如)：油酸乙酯、十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“labrafilm2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，来自巴黎的gattefosee)、“labrafilm1944cs”(不饱和的聚乙二醇化(polyglycolated)甘油酯，通过杏仁油的醇解制备，并且由甘油酯和聚乙二醇酯组成；来自巴黎的gattefosee)、“labrasol”(饱和的聚乙二醇化(polyglycolated)甘油酯，通过tcm的醇解制备，并且由甘油酯和聚乙二醇酯组成；来自巴黎的gattefosee)和/或“miglyol812”(链长度为c8至c12的饱和脂肪酸的甘油三酯，来自德国的hulsag)，特别是植物油，例如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，特别是花生油。注射用组合物的制备以常规方式在无菌条件下进行，装瓶(例如装到安瓶或小瓶中)和封装容器亦是如此。例如，用于口服使用的药物组合物可通过将活性成分与一种或多种固体载体结合获得，如果适当的话将所得混合物粒化，并且如果需要的话将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片芯，如果适当的话还可添加另外的赋形剂。合适的载体是(特别地)填充剂，例如糖(例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纤维素制品和/或磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)，以及粘合剂(例如淀粉(例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉或土豆淀粉)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯-吡咯烷)和/或(如果需要的话)崩解剂，例如以上提及的淀粉，以及羧甲基-淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。另外的赋形剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如水杨酸、滑石、硬脂酸或其盐(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)和/或聚乙二醇或其衍生物。包衣片芯可以提供有合适的包衣，其(如果适当的话)对胃液具有抗性，所用包衣除了其他的以外还包括浓缩糖溶液，其(如果适当的化)包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷、聚乙二醇和/或二氧化钛、合适的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液或者(针对对胃液具有抗性的包衣的制备)合适的纤维素制品(例如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)的溶液。通过“控释”针对本公开的目的是指治疗性的活性化合物以受控速率或在特定位点，例如肠，或者以受控速率并在特定位点从制品释放，以便在延长的时间段内维持治疗性的有益血液含量(但低于毒性水平)，例如提供12小时或24小时的剂型。如本文所使用的术语“速率控制聚合物”包括亲水性聚合物、疏水性聚合物或者亲水性聚合物和/或疏水性聚合物的混合物，其能够延迟化合物的体内释放。另外，可使用许多相同的聚合物来产生药物、药物悬浮剂或药物基质的肠溶衣。本领域技术人员应该能够改变包衣厚度、渗透性和溶解性从而无需过多试验就可提供期望的控释概况(例如药物释放速率和位点)。本发明使用的合适的控释聚合物的实例包括：羟烷基纤维素，例如羟丙基纤维素和羟丙基甲基-纤维素；聚(乙烯)氧化物；烷基纤维素，例如乙基纤维素和甲基纤维素；羧甲基纤维素；亲水性纤维素衍生物；聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素醋酸酯；纤维素醋酸酯丁酸酯；纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯；纤维素醋酸酯偏苯三酸酯；聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯；聚(甲基丙烯酸烷基酯)；以及聚(乙酸乙烯酯)。其他合适的疏水性聚合物包括衍生自丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物、玉米醇溶蛋白、蜡、虫胶和氢化植物油。为了确保正确的释放动力学，本公开的控释制品含有以重量计约5和75％、优选以重量计约20和50％、更优选以重量计约30至45％的控释聚合物以及以重量计约1至40％、优选以重量计约3至25％的活性化合物。根据本公开的控释制品可优选包括辅助剂，例如稀释剂、润滑剂和/或熔融粘合剂。优选地，对赋形剂进行选择以最小化制品的水含量。优选地，所述制品包括抗氧化剂。合适的稀释剂包括药学上可接受的惰性填充剂，例如微晶纤维素、乳糖、二碱磷酸钙、糖和/或以上任何物质的混合物。所述稀释剂是合适的水溶性稀释剂。稀释剂的实例包括：微晶纤维素，例如avicelph112、avicelph101和avicelph102；乳糖，例如乳糖一水合物、无水乳糖和pharmatosedcl21；二碱磷酸钙，例如emcompress；甘露醇；淀粉；山梨醇；蔗糖；以及葡萄糖。对稀释剂小心进行选择，以匹配特定的剂型，同时注意压缩特性。合适的润滑剂(包括对待压缩粉末的流动性起作用的试剂)例如包括：胶态二氧化硅，例如aerosil200；滑石；硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸钙。合适的低温熔融粘合剂包括：聚乙二醇，例如peg6000；十八十六醇(cetostearylalcohol)；十六烷醇；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯硬脂酸酯；泊咯沙姆；以及蜡。为了改善控释制品的稳定性，可以包含抗氧化剂化合物。合适的抗氧化剂包括焦亚硫酸钠；生育酚，例如α、β或δ-生育酚生育酚酯和α-生育酚醋酸酯；抗坏血酸或其药学上可接受的盐；抗坏血酸棕榈酸酯；没食子酸烷基酯，例如没食子酸丙酯、tenoxpg、tenoxs-1；其亚硫酸盐或药学上可接受的盐；bha；bht；以及单硫代甘油。根据本公开的控释制品优选可通过将化合物与控释聚合物和辅助赋形剂共混接着直接进行压缩来制造。用来制造所述制品的其他方法包括熔融制粒。优选的熔融制粒技术包括与速率控制聚合物和稀释剂一起熔融制粒，接着对颗粒进行压缩，还包括进行熔融制粒，随后与速率控制聚合物和稀释剂共混，接着对共混物进行压缩。在压缩之前，共混物和/或颗粒可根据需要进行筛选并/或与辅助剂混合，直到获得容易流动的均匀混合物。根据本公开的控释制品的口服剂型可以是片剂、包衣片剂、肠溶包衣片剂形式，或者可以是多微粒，例如丸剂或微片剂形式的多微粒。根据需要，如硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂这样的胶囊剂可含有多微粒。根据需要，多微粒口服剂型可以包含具有不同的体外和/或体内控释释放曲线的至少两批丸剂或微片剂的共混物。根据需要，各批丸剂或微片剂之一可以包含速释多微粒，例如通过常规方式形成的多微粒。如果需要，本公开的控释基质片剂或多微粒可涂覆有控释聚合物层，以便提供附加控释特性。可以用来形成该控释层的合适的聚合物包括以上所列的速率控制聚合物。根据需要，根据本公开的片剂、丸剂或微片剂可与光保护包衣和/或美化膜包衣(例如成膜剂、颜料、抗粘剂和增塑剂)一起提供。这种成膜剂可由速溶成分(例如低粘度羟丙基甲基纤维素，例如methocele5或d14或pharmacoat606(shin-etsu))组成。膜包衣还可含有膜包衣步骤中通常使用的赋形剂，例如光保护颜料(例如氧化铁或二氧化钛)、抗粘剂(例如滑石)以及合适的增塑剂(例如peg400，peg6000以及邻苯二甲酸二乙酯或柠檬酸三乙酯)。本公开的控释聚合物可由水凝胶基质组成。例如，化合物可以被压缩为含有速率控制聚合物(例如hpmc)或者当润湿时会膨胀形成水凝胶的聚合物的混合物的剂型。通过膨胀片剂体的扩散并通过片剂表面随时间的侵蚀控制该剂型的释放速率。可通过每片片剂的聚合物的量并通过所用聚合物的固有粘度控制释放速率。例如，为了对活性成分的不同剂量进行确认或表征，可以将染料或颜料与片剂或包衣片剂的包衣掺和。可口服使用的药物组合物还包括明胶硬胶囊剂、封闭的明胶软胶囊剂以及增塑剂，例如甘油或山梨醇。硬胶囊剂可含有颗粒形式的活性成分，其与(例如)填充剂(例如玉米淀粉)、粘合剂和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)以及(如果适当的话)稳定剂混合。在软胶囊剂中，活性成分优选溶于或悬浮于合适的液体赋形剂中，例如油脂油、石蜡油或者液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，同样还可能添加稳定剂和去污剂，例如聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类型。其他口服给药形式例如包括以常规方式制备的糖浆，其包含(例如)悬浮形式的活性成分，含量为约5％至20％，优选为约10％，或者与当(例如)取出5ml或10ml时会产生合适的单剂量的含量类似。其他形式还例如包括用来在(例如)乳液中制备振摇剂的粉状或液体浓缩物。这种浓缩物还可以单位剂量的量包装。可经直肠使用的药物组合物例如包括栓剂，其包含活性成分与栓剂基质的组合。合适的栓剂基质例如包括天然存在的甘油三酯或合成甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇或更高级的链烷醇。适合肠胃外给药的组合物是水溶性形式的活性成分的水溶液，例如水溶性盐的水溶液或水性注射用悬浮液，其包含增粘物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖苷，以及(如果适当的话)稳定剂。活性成分在此还可以冷冻干燥物的形式存在，如果适当的话与赋形剂一起存在，并在肠胃外给药之前通过添加合适的溶剂溶解。例如，用于肠胃外给药的溶液还可用作输注溶液。优选的防腐剂例如包括抗氧化剂(例如抗坏血酸)或者杀微生物剂(例如山梨酸或苯甲酸)。软膏剂是水包油型乳液，其包含不超过70％、但是优选20-50％的水或水相。脂肪相(特别)包含烃，例如凡士林、石蜡油或硬石蜡，其优选包含合适的羟基化合物(例如脂肪醇或其酯，例如十六烷醇或者如羊毛蜡这样的羊毛蜡醇)，以改善结合水的能力。乳化剂是相应的亲脂性物质，例如脱水山梨醇的脂肪酸酯(司盘类)，例如脱水山梨醇油酸酯和/或脱水山梨醇异硬脂酸酯。例如，水相的添加剂是保湿剂(例如多元醇，例如甘油、丙二醇、山梨醇和/或聚乙二醇)或者防腐剂和香味物质。脂肪软膏剂是无水的，并且特别包含以下物质作为基础：烃(例如石蜡、凡士林或石蜡油)、天然存在的脂肪或半合成脂肪(例如氢化甘油三椰油脂肪酸酯)或者优选的氢化油(例如氢化花生油或蓖麻油)、甘油的脂肪酸偏酯(例如甘油单硬脂酸酯和/或甘油二硬脂酸酯)以及例如脂肪醇。它们还包含关于软膏剂提及的乳化剂和/或添加剂，其会增加水拾取。霜剂是水包油型乳液，其包含50％以上的水。所用油性碱特别是脂肪醇(例如十二烷醇、十六烷醇或十八烷醇)、脂肪酸(例如棕榈酸或硬脂酸)、液体蜡和固体蜡(例如十四烷酸异丙酯、羊毛蜡或蜂蜡)和/或烃(例如凡士林(矿脂)或石蜡油)。乳化剂是主要具有亲水性特性的表面活性物质，例如相应的非离子乳化剂(例如多元醇的脂肪酸酯或其亚乙基氧基加成物，例如聚甘油酸脂肪酸酯或聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(tweens)，以及聚氧乙烯脂肪醇醚或聚氧乙烯脂肪酸酯)或者相应的离子乳化剂(例如脂肪醇硫酸酯的碱金属盐，例如硫酸月桂酸钠、十六烷基硫酸钠或十八烷基硫酸钠，其通常在脂肪醇(例如十六烷硬脂醇或硬脂醇)的存在下使用)。水相的添加剂除了其他的以外包括防止霜剂变干的制剂，例如多元醇，例如甘油、山梨醇、丙二醇和/或聚乙二醇，还包括防腐剂和香味物质。糊剂是霜剂和软膏剂，其具有吸收分泌物的粉末成分，例如金属氧化物，例如氧化钛或氧化锌，另外还具有滑石和/或硅酸铝，其作用是与所存在的水分或分泌物结合。泡沫从加压容器施用，并且它们是以气溶胶形式存在的液体水包油型乳液。使用卤代烃(如氯代氟代-低级烷烃，例如二氯氟甲烷和二氯四氟乙烷)或者优选的非卤代气态烃、空气、氮气、氧气或二氧化碳用作推进剂气体。所使用的油相除了其他的以外包括以上针对软膏剂和霜剂提及的那些，并类似使用其中提到的添加剂。酊剂和溶液通常包含水性-醇性碱，其中掺和了用来减少蒸发的保湿剂(例如多元醇，例如甘油、二醇和/或聚乙二醇)和再上油物质(例如低级聚乙二醇的脂肪酸酯，即可溶于水性混合物中以替代被乙醇从皮肤移去的脂肪物质的亲脂性物质)以及(如果必要的话)其他赋形剂和添加剂。治疗方法本公开还涉及用来治疗疾病状态的过程或方法。化合物可预防性地或治疗性地原样施用，或者以药物组合物的形式施用，优选以可以有效对抗疾病的量施用。对于需要这种治疗的温血动物，例如人类，化合物特别以药物组合物的形式使用。对于约70kg的体重在此施用约0.1g至约5g、优选0.5g至约2g的日剂量的本公开的化合物。因此，在一个方面，本公开提供治疗、预防或缓解受试者中的某种疾病或病症的至少一种症状的方法。所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本公开的肽-低聚脲化合物或折叠体或者本公开的药物组合物，其中肽或药物组合物可以有效治疗、预防或缓解疾病或病症的至少一种症状。说明书提供治疗某种疾病或病症或者改善疾病或病症的影响的方法，其包含向需要其的受试者施用包含有效量的如本文所描述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物的步骤，其中组合物可以有效治疗、预防或缓解疾病或病症的影响。在本文所描述的任何方面或实施方式中，所述亲本肽(即，“天然”肽)为b类gpcr配体或其衍生物(例如利西拉肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、它们的衍生物以及它们的组合)。在本文所描述的任何方面或实施方式中，疾病或病症选自由以下各项组成的群组：糖尿病(例如1型糖尿病或2型糖尿病)、神经退行性疾病或病症(例如末梢神经病变、阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿氏病、肌萎缩性硬化、多发性硬化、创伤性脑损伤或脊髓损伤)或它们的组合。以上化合物用来制造用来治疗某种疾病、病症或病况的药物。术语“疾病、病症或病况”在本公开的上下文中是指影响一种或多种器官的任何人类疾病或动物疾病。示例性的疾病包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年慢性关节炎、莱姆关节炎、牛皮癣关节炎、反应性关节炎、脊椎关节病、系统性狼疮红斑性症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖型糖尿病、甲状腺炎、哮喘、过敏性疾病、银屑病、硬皮性皮炎、异位性皮炎、移植物抗宿主病、器官移植排斥、与器官移植相关的急性或慢性免疫疾病、肉样瘤病、粥样硬化症、播散性血管内凝血、川崎病、巴塞多化甲状腺肿、肾病综合症、肌痛性脑脊髓炎、韦格纳肉芽肿、紫癜病、肾脏的显微血管炎、慢性活动型肝炎、眼色素层炎、脓毒性休克、中毒性休克综合征、败血症综合征、恶病体、传染病、寄生虫病、获得性免疫缺陷综合征急性横贯性脊髓炎、亨廷顿舞蹈症、巴金森氏症、阿兹海默氏症、中风、原发性胆汁性肝硬变、溶血性贫血、恶性肿瘤、心力衰竭、心肌梗塞、艾迪生氏病、散发性i型多内分泌腺缺陷症和ii型多内分泌腺缺陷症、施密特氏症、成人(急性)呼吸窘迫综合症、脱发、斑秃、血清阴性关节病、关节病、莱特尔氏症、干癣性关节病、溃疡性结肠炎关节病、肠病性滑膜炎、衣原体病、耶尔林氏菌和沙门氏菌相关的关节病、脊柱关节病、动脉粥样化病/动脉硬化症、特应性变态反应、自身免疫性寻常天疱疮、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、类天疱疮、线性iga病、自身免疫性溶血性贫血、库姆斯阳性溶血性贫血、获得性恶性贫血、青少年恶性贫血、脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、慢性皮肤粘膜念珠菌病、巨细胞动脉炎、原发性硬化性肝炎、隐源性自身免疫性肝炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷有关的疾病、丙型肝炎、常见的各种免疫缺陷(常见的各种高丙种球蛋白血症)、扩张型心肌病、女性不孕、卵巢衰竭、卵巢功能早衰、纤维化肺病、隐原性纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、结缔组织病相关的间质性肺病、混合型结缔组织病相关的肺病、系统性硬化症相关的间质性肺病、类风湿性关节炎相关的间质性肺病、系统性狼疮红斑性症相关的肺病、皮肌炎/多发性肌炎相关的肺病、泪腺涎腺萎缩病相关的肺病、强直性脊椎炎相关的肺病、血管性弥漫性肺病、含钱血黄素沉着相关的肺病、药物性间质性肺病、放射后肺纤维化、阻塞性细支气管炎、慢性嗜伊红性肺炎、淋巴细胞浸润性肺病、感染后间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎(典型的自身免疫性或狼疮样肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗-lkm抗体肝炎)、自身免疫性介导的低血糖、b型胰岛素抵抗黑色棘皮病、甲状旁腺功能减退症、与器官移植相关的急性免疫疾病、与器官移植相关的慢性免疫疾病、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、自发性白细胞减少症、自身免疫性嗜中性白血球减少症、肾病nos、肾小球性肾炎、肾脏显微血管炎、莱姆病、盘状红斑狼疮、自发性男性不育症或nos、精子自身免疫、多发性硬化(所有子类型)、胰岛素依赖性糖尿病、交感性眼炎、结缔组织疾病继发性肺动脉高血压、古德帕斯丘综合征、结节性多动脉炎肺部症状、急性风湿热、类风湿性脊椎炎、斯蒂尔病、系统性硬化症、高安氏病/动脉炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺功能亢进、甲状腺肿自身免疫性甲状腺功能减退(桥本氏症)、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退、粘液水肿、晶状体性眼色素层炎、原发性血管炎和白癜风。肽-低聚脲化合物可以用来治疗自身免疫性疾病，特别是与炎症相关的那些，包括类风湿性脊椎炎、过敏、自身免疫性糖尿病、自身免疫性眼色素层炎。本文的方法包括给受试者(包括确定需要这种治疗的受试者)施用有效量的本文化合物或者本文组合物，以产生期望的作用。对需要这种治疗的受试者进行确定可由所述受试者或健康护理专业人员判断，并且可能是主观的(例如意见)或客观的(例如可通过测试或诊断方法评估)。本公开的治疗方法(包括预防性治疗)一般包含给有此需要的受试者(例如动物、人类)(包括哺乳动物特别是人类)施用治疗有效量的至少一种本文化合物(例如具有本文化学式的化合物)。这种治疗将被合适地给患有、具有、易患某种疾病、病症或其症状或者面临其风险的受试者特别是人类施用。对“面临风险”的那些受试者进行确定可通过由诊断测试或者受试者或健康护理提供者的意见(例如基因测试、酶或蛋白标记、(如本文所定义的)marker、家族史等)得到的任何主观性或客观性的决定进行。在另一个方面，本说明书提供制备和使用如本文所描述的化合物的方法。例如，如本文所描述的化合物可用作用来治疗疾病或病况的诊断剂或治疗剂。在一个实施方式中，本公开提供了一种监控治疗过程的方法。所述方法包括在患有或者易患与蛋白表达相关疾病(包括错误折叠)相关的病症或其症状的受试者中确定诊断标志物(marker)(例如本文所描述被本文化合物调控的任何靶标、蛋白或其指示物等)的水平或诊断评价(例如筛选、化验)的步骤，其中已经给所述受试者施用足以治疗疾病、病症、病况或其症状的治疗量的本文化合物。所述方法中确定的marker水平可与健康的正常对照中或其他患病患者中已知的marker水平对比，以确定受试者的疾病状态。在某些实施方式中，在确定第一水平之后的一个时间点确定受试者中marker的第二水平，对两个水平进行对比，以监控病程或疗法的效力。在某些实施方式中，在开始本公开的治疗之前对治疗前受试者中的marker水平进行确定；然后该治疗前的marker水平可与治疗开始之后受试者中的marker水平对比，以确定该治疗的效力。活性化合物以足以给患者递送对于目标适应症而言治疗有效的量而又不会在所治疗的患者中引起严重的毒性作用的量包括在药学上可接受的载体或稀释剂中。活性化合物针对本文所描述的所有病况的优选剂量范围为约10ng/kg至300mg/kg，优选为0.1至100mg/kg每天，更通常为0.5至约25mg每千克接受者/患者体重每天。典型的局部剂量为合适的载体中0.01-5％wt/wt。化合物可以任何合适的单位剂型(包括但不限于包含小于1mg、1mg至3000mg、优选5至500mg活性成分每单位剂型的单位剂型)方便地施用。约25-250mg的口服剂量通常是方便的。施用活性成分优选获得约0.00001-30mm、优选约0.1-30μm的峰值活性化合物血浆含量。例如，这可通过静脉内注射活性成分的溶液或配制物(可选地在盐水中或水性介质中)或者作为活性成分药丸施用实现。口服给药也适合产生有效的活性试剂血浆含量。药物组合物中的活性化合物含量将取决于药物的吸收、分布、失活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其他因素。应注意，剂量值还会随着待缓解症状的严重程度而变化。还会理解，对于任何特定受试者，特定的剂量方案应根据个体需要和施用组合物或监视组合物的施用的人的专业判断随着时间进行调节，并且本文给出的含量范围仅仅是示例性的，并非旨在对要求保护的组合物的范围或实施进行限制。活性成分可一次性施用，或者可分成多个更小的剂量在不同的时间间隔施用。制备方法在另一个方面，本说明书提供制备和使用本公开的化合物的方法。例如，在一个实施方式中，说明书提供制备本公开的化合物的方法，其包含合成包含至少一个或多个n,n’-连接的脲桥接单元的残基的低聚物，其中所述低聚物与肽骨架的至少一个氨基酸偶联，其中肽-低聚脲化合物在骨架中具有至少一个非连续的脲氨基酸。例如，在一个实施方式中，肽在骨架中不具有一个以上的连续的脲氨基酸。在某些实施方式中，脲氨基酸为n-2-乙基氨基氨基甲酰基残基。在某些实施方式中，说明书提供一种合成化合物的方法，其包含以下步骤：(a)选择生物活性的多肽或其生物活性片段，其具有包含至少两个α-氨基酸残基的氨基酸序列；以及(b)制造合成低聚物，其中：(i)步骤(a)的生物活性的多肽或片段中至少一个(例如多个)α-氨基酸残基被m个选自由n-2-氨基乙基氨基甲酰基残基和非环状γ-氨基酸残基组成的群组的脲氨基酸残基替代，并且m为1或更大，其中至少一个脲氨基酸不能与另一个脲氨基酸结合；(ii)其中在步骤(a)的生物活性的多肽或片段的构型中观察到的1个或更多个α-氨基酸残基被选自由n-2-氨基乙基氨基甲酰基残基和非环状γ-氨基酸残基组成的群组的残基替代；并且(iii)合成多肽具有从约5个或6个残基至约10个、20个、30个、40个、50个、60个、70个、80个、90个、100个或更多个残基(包括中间值)的长度，并且包含至少1个选自由n-2-氨基乙基氨基甲酰基残基和非环状γ-氨基酸残基组成的群组的残基。在一个另外的方面，说明书提供改善肽或拟肽的药效的方法，其包含(例如)将肽或拟肽的一个或多个非连续的氨基酸用至少一个选自由以下各项组成的群组的残基取代：取代的或未取代的n-2-氨基乙基氨基甲酰基残基、γ-氨基酸残基、取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)氨基硫代甲酰基残基、取代的或未取代的n-(2-氨基乙基)甲脒基残基、取代的或未取代的2-氨基乙氧基羰基以及它们的组合。在另外的实施方式中，化合物为肽或肽的衍生物、类似物或模拟物。在某些另外的实施方式中，化合物为肠降血糖素或其衍生物。在一个实施方式中，肠降血糖素选自由以下各项组成的群组：利西拉肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽以及它们的组合。在一个进一步的方面，本公开提供改善肽或拟肽的药效的方法。方法包括：将肽或拟肽的多个氨基酸用选自氨基脲、硫脲和胍的残基取代，其中至少一个非连续的氨基酸被氨基脲、硫脲或胍单取代。在本文所描述的任何方面或实施方式中，肽为至少一个选自由以下各项组成的群组的成员：化合物2-13、15、17、18、20-65、67-70、72-81以及它们的组合。在某些实施方式中，肽为b类gpcr配体或其衍生物。例如，b类gpcr配体或其衍生物可选自由以下各项组成的群组：利西拉肽、lixisenatixe、艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、它们的衍生物以及它们的组合。在某些实施方式中，肽为肠降血糖素或其衍生物。例如，肠降血糖素或其衍生物。例如肠降血糖素或其衍生物可选自由以下各项组成的群组：利西拉肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、它们的衍生物以及它们的组合。肠降血糖素是一组代谢激素，其会促进血糖水平的降低。肠降血糖素通过在进食之前血糖水平升高之前使由郎格罕氏胰岛的胰腺β细胞释放的胰岛素的量增加实现该目的。它们还会通过减少胃排空减慢营养成分吸收到血流中的速率，并且可直接减少食物摄取。它们还会抑制胰高血糖素从郎格罕氏胰岛的α细胞的释放。满足肠降血糖素标准的两种主要候选分子是肠肽胰高血糖素样肽-1(glp-1)和胃抑制肽(也称作葡萄糖依赖性促胰岛多肽或gip)。glp-1和gip均被酶二肽基肽酶-4(dpp-4)迅速去活；glp-1和gip是胰高血糖素肽超家族的成员。glp-1(7-36)酰胺对于2型糖尿病的治疗不是很有用，这是由于它必须通过连续皮下输注施用。已经开发了几种具有促胰岛活性的长效类似物，并且三种类似物艾塞那肽(byetta)和利拉鲁肽(victoza)以及延长释放的艾塞那肽(bydureon)已经在美国批准使用。这些glp-1类似物的主要缺点是它们必须通过皮下注射施用。示例性的glp-1类似物(胰高血糖素样肽-1类似物(“肠降血糖素模拟物”))包括利西拉肽(lyxumia，由sanofi提供)，艾塞那肽(byetta，bydureon)、利拉鲁肽(victoza)、阿必鲁肽(tanzeum)和杜拉鲁肽(由lili提供)。利西拉肽(商品名lyxumia)是一种每日注射一次的用来治疗糖尿病的glp-1受体激动剂，由丹麦的zealandpharmaa/s发现并由sanofi许可和开发。利西拉肽在2013年2月19日接受美国fda的审批，于2013年2月1日由欧盟委员会批准。在2013年9月12日，sanofi以心血管风险研究的内部数据为证据推迟了在美国的审批流程。该药物很可能会在2015年再次提交审批。利西拉肽被描述为“去-38-脯氨酸-exendin-4(钝尾毒蜥(helodermasuspectum))-(1-39)-肽基五-l-赖氨酸-l-赖氨酰胺(des-38-proline-exendin-4(helodermasuspectum)-(1–39)-peptidylpenta-l-lysyl-l-lysinamide)”，意味着它衍生自钝尾毒蜥(helodermasuspectum)中存在的肽exendin-4序列中的前39个氨基酸，去掉位置38的脯氨酸并添加6个赖氨酸残基。其完整序列为：h–his–gly–glu–gly–thr–phe–thr–ser–asp–leu–ser–lys–gln–met–glu–glu–glu–ala–val–arg–leu–phe–ile–glu–trp–leu–lys–asn–gly–gly–pro–ser–ser–gly–ala–pro–pro–ser–lys–lys–lys–lys–lys–lys–nh2(seqidno:75)。艾塞那肽(作为byetta、bydureon推广)是一种胰高血糖素类肽-1激动剂(glp-1激动剂)药物，属于肠降血糖素模拟物群组，在2005年4月批准用来治疗2型糖尿病。byetta形式的艾塞那肽在每日第一次进食和最后一次进食之前60分钟内的任何时间作为腹部、大腿或手臂的皮下注射剂(在皮肤下)施用。2012年1月27日批准了一种商标为bydureon的每周一次的注射剂。它由amylinpharmaceuticals制造并由astrazeneca商业化。其序列为：h–his–gly–glu–gly–thr–phe–thr–ser–asp–leu–ser–lys–gln–met–glu–glu–glu–ala–val–arg–leu–phe–ile–glu–trp–leu–lys–asn–gly–gly–pro–ser–ser–gly–ala–pro–pro–ser–nh2(seqidno:76)。艾塞那肽是合成形式的exendin-4，一种在钝尾毒蜥(gilamonster)的唾液中发现的激素。它显示与人胰高血糖素样肽-1(glp-1)(一种葡萄糖代谢和胰岛素分泌的调节剂)类似的生物特性。根据包装插入件，艾塞那肽会增强胰腺β-细胞的葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，抑制不适当地升高的胰高血糖素分泌，并减缓胃排空，尽管作用机理仍在进行研究。艾塞那肽是一种39个氨基酸的肽，一种胰岛素促分泌物，具有葡萄糖调节作用。艾塞那肽在2005年4月28日经fda批准用于其糖尿病未被其他口服药物良好控制的患者。该药物使用填充的笔形装置每日皮下注射两次(byetta)，或者使用笔形装置或常规注射器每周注射一次(bydureon)。肠降血糖素激素glp-1和葡萄糖依赖性的促胰岛肽(gip)由肠的l和k内分泌细胞在进食后产生。glp-1和gip会促进从胰腺中的郎格罕氏胰岛的β细胞分泌胰岛素。在糖尿病状态下只有glp-1会引起胰岛素的分泌；但是，由于glp-1的体内半衰期很短，因此它本身不能有效作为糖尿病的临床治疗。艾塞那肽与glp-1具有50％的氨基酸同源性，并且它的体内半衰期更长。因此，在哺乳动物中对它促进胰岛素分泌和降低血糖的能力进行了测试，并发现在糖尿病状态下是有效的。在对啮齿类动物的研究中也显示胰腺中β细胞的数量被增加。在商业上，艾塞那肽通过直接化学合成产生。在历史上，艾塞那肽被发现为exendin-4，一种在钝尾毒蜥唾液中自然分泌并在尾部富集的蛋白。exendin-4与哺乳动物glp-1具有广泛的同源性，并与其共享很多功能，但是由于其对dpp-iv(其在哺乳动物中会分解glp-1)的降解具有抗性而具有治疗性优点，因此容许更长的药理学半衰期。exendin-4的生物化学特性促使考虑并开发艾塞那肽作为一种糖尿病治疗策略。鉴于这一历史，艾塞那肽有时被称作“蜥蜴唾液(lizardspit)”。随后的临床试验发现了同样期望的胰高血糖素和食欲抑制剂作用。在其每日两次的byetta形式中，艾塞那肽会快速增加胰岛素的水平(在给药后约10分钟内)，胰岛素水平在接下来的1小时或2小时内会显著降低。餐后服用对血糖的影响比在餐前服用小很多。对血糖的影响在6至8小时之后消失。在其byetta形式中，该药物提供了两种剂量：5mcg和10mcg。治疗通常以5mcg的剂量开始，如果不良作用不显著就增加剂量。其每周一次的bydureon形式不会受到注射与用餐之间的时间的影响。bydureon的优点是提供24小时的降血糖作用时间，而byetta的优点则是更好地控制进食后立即发生的血糖尖峰。根据fda的bydureon标签，bydureon会将hba1c血糖降低平均1.6％，而byetta则会将其降低平均0.9％。byetta和bydureon均具有类似的减重益处。根据fda批准的bydureon标签，bydureon患者的恶心程度比byetta患者更低。根据制造商，自动注射器在第一次使用之前必须在冰箱中在2℃(36℉)与8℃(46℉)之间储存，然后在2℃(36℉)与25℃(77℉)之间的温度下储存。因此，它们在热天应置于冰箱中。各支笔含有60剂，其被设计为每日使用两次，进行30天。艾塞那肽得到美国专利5,424,286，其在1993年5月24日提交。据信艾塞那肽会以至少5种途径帮助控制葡萄糖：1.艾塞那肽增加胰腺响应于进食的响应(即，增加胰岛素分泌)；结果是释放更高更适当的量的胰岛素，其会帮助降低由于进食而引起的血糖升高。一旦血糖水平降低接近正常值，胰腺产生胰岛素的响应被降低；其他药物(例如可注射胰岛素)可以有效降低血糖，但是可能会给其目标“注射过多(overshoot)”并导致血糖太低，从而引起低血糖的危险病况。2.艾塞那肽还抑制胰腺响应于进食的胰高血糖素释放，其会在不需要糖的时候帮助肝脏停止过量产生糖，从而防止高血糖(高的血糖水平)。3.艾塞那肽帮助减缓胃排空，从而降低源自食物的葡萄糖在血流中出现的速率。4.艾塞那肽具有精细但持久的作用，通过下丘脑受体(与淀粉不溶素的受体不同的受体)降低食欲，提升饱腹感。大部分使用艾塞那肽的人会缓慢减重，并且在艾塞那肽疗法开始时超重最严重的人通常会获得最大的减重。临床实验证明，减重作用在整个2.25年的持续使用中一直以相同的速率进行。在将减重分为四组的情况下，最高的25％显著减重，最低的25％未减重或者略微增重。5.艾塞那肽会降低肝脏的脂肪含量。肝脏内的脂肪堆积或非酒精性脂肪肝病(nafld)与几种代谢病症(特别是2型糖尿病患者中存在的低hdl胆固醇和高甘油三酯)强烈相关。显然艾塞那肽在小鼠中降低了肝脏脂肪，最近在人中降低了肝脏脂肪。在551名患者的开放标记随机化的受控试验中，艾塞那肽治疗26周与2.3kg的减重相关联；但是，肠胃症状在艾塞那肽组中更常见，包括恶心(57.1％)、呕吐(17.4％)和腹泻(8.5％)。艾塞那肽被批准“作为辅助治疗，以改善服用二甲双胍(一种双胍)或者二甲双胍与磺酰基脲的组合但是未实现足够的血糖控制的2型糖尿病患者中的血糖控制”。它现在已经批准与如吡格列酮这样的噻唑烷二酮一起使用。在2011年，byetta经fda批准用作进餐时间胰岛素的替代。作为一种辅助治疗，艾塞那肽被表明会在服用二甲双胍、磺酰基脲、噻唑烷二酮或者二甲双胍和磺酰基脲或噻唑烷二酮的组合但是尚不能实现血糖的足够控制的2型糖尿病患者中改善血糖控制。它与胰岛素、美格列脲和α-葡萄糖苷酶抑制剂一起使用尚未被研究。一些医师在使用艾塞那肽作为最重要的单一疗法，2009年10月30日由fda批准的一种适应症。利拉鲁肽(nn2211)是一种长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂，它会与促进胰岛素分泌的内源性代谢激素glp-1结合相同的受体。以品牌名victoza推广，它是一种可注射的药物，由novonordisk开发，用来治疗2型糖尿病。在2015年，novonordisk开始以品牌名saxenda在美国推广它，在具有至少一种与重量相关的共病病况的成年中作为肥胖的治疗。该产品在2009年7月3日由欧洲药品管理局(ema)批准用来治疗2型糖尿病，并在2010年1月25日由美国食品药品管理局(fda)批准用来治疗2型糖尿病。最近，利拉鲁肽在2014年12月23日由fda批准用来在患有一些相关共病的患者中治疗肥胖。利拉鲁肽会改善血糖控制。当增加葡萄糖水平、延迟胃排空以及抑制餐后胰高血糖素分泌需要时，它(仅)通过增加胰岛素分泌降低跟用餐相关的高血糖，施用之后作用24小时。在不同程度上与其他glp-1受体激动剂类似，利拉鲁肽相对于更常规的2型糖尿病疗法具有各种优势：它以葡萄糖依赖性的方式起作用，意味着只有在血糖水平高于正常水平时它才会促进胰岛素的分泌，从而防止“注射过多(overshoot)”。因此，它显示可忽略的低血糖风险；它具有抑制细胞凋亡并促进β细胞再生的潜力(参见动物研究)；如相对于格列美脲的一个头对头的研究所示，它会降低食欲并抑制增重；并且它会降低血液甘油三酯的水平。利拉鲁肽是一种酰基化的胰高血糖素样肽-1(glp-1)激动剂，衍生自人glp-1-(7-37)，一种较不常见形式的内源性glp-1。利拉鲁肽在升高的血糖的存在下促使胰腺β细胞中的胰岛素释放。该胰岛素分泌会随着葡萄糖含量降低并接近血糖常态(正常血糖水平)而消退。他还会以葡萄糖依赖性的方式降低胰高血糖素的分泌并延迟胃排空。与内源性glp-1不同，利拉鲁肽对于肽酶的代谢降解是稳定的，血浆半衰期为13小时。由于二肽基肽酶-4(dpp4)和中性内肽酶(nep)(普遍存在的酶)的降解，内源性glp-1的血浆半衰期为1.5-2分钟。肌内注射之后的半衰期大约为半小时，因此即使以这种方式施用，它作为治疗剂的用途仍然有限。glp-1的代谢活性形式为内源性glp-1-(7-36)nh2和更稀少的glp-1-(7-37)。利拉鲁肽的持久作用通过如下方式获得：在glp-1-(7-37)分子的一个位置连接脂肪酸分子，从而使其能够在皮下组织和血流中自身缔合并与白蛋白结合。然后活性glp-1以缓慢恒定的速率从白蛋白释放。白蛋白结合还会导致与glp-1-(7-37)相比更慢的降解和降低的肾脏清除率。阿必鲁肽(商品名为eperzan和tanzeum)是一种胰高血糖素样肽-1激动剂(glp-1激动剂)药物，由glaxosmithkline(gsk)推广用来治疗2型糖尿病。它是一种二肽基肽酶-4-抗性的胰高血糖素样肽-1二聚体，其会与人白蛋白融合。该药物由humangenomesciences发明，并与gsk合作开发。阿必鲁肽的半衰期为4至7天，这比批准用于市场使用的其他两种glp-1类似物(艾塞那肽(byetta)和利拉鲁肽(victoza))显著更长。杜拉鲁肽是一种用来治疗2型糖尿病的胰高血糖素样肽1受体激动剂(glp-1激动剂)，其可每周使用一次。glp-1是一种激素，其会参与血液中葡萄糖(血糖)水平的正常化。2014年9月fda批准在美国使用杜拉鲁肽。该药物由elililly制造，品牌名为trulicity。杜拉鲁肽会与胰高血糖素样肽1受体结合，减缓胃排空并增加胰腺β细胞的胰岛素分泌。同时该化合物会通过抑制胰腺α细胞减少升高的胰高血糖素分泌，已知这在糖尿病患者中是不适当的。glp-1通常由肠胃粘膜的l细胞响应于进食而分泌。该化合物被指示用于患有2型糖尿病的成年，作为饮食和锻炼的辅助以改善血糖控制。杜拉鲁肽未被指示用来治疗1型糖尿病受试者或者患有糖尿病性酮酸中毒的患者。杜拉鲁肽可单独使用，或者与用于2型糖尿病的其他药物(特别是二甲双胍、磺酰基脲、噻唑烷二酮和伴随食物服用的胰岛素)组合使用。另外，在以下还提供了合成本公开的化合物的示例性方法。理解的是本文所描述的实施例和实施方式仅用于说明性的目的，本领域技术人员据此将了解各种取代、修改或改变，其包括在本申请的精神和范围内，并且被看作在所附权利要求书的范围内。以下实例以实例的方式给出优选的实施例，但绝不能被看作是对本发明进行限制。例如，可改变各成分的相对量以获得不同的所需效果，可添加另外的成分，并且/或者可以将所述成分中的一种或多种用类似的成分替代。本文提及的所有公开物、专利和专利申请针对所有目的均通过引用整体并入本文。实施例如发明人在以上所示，由n,n’-连接的脲桥接单元(参见图1a)组成的低聚骨架在有机溶剂中具有显著的折叠为螺旋状二级结构的倾向性，并显示出与生物相关靶点相互作用的前景。与α-肽相比，低聚脲中的螺旋稳定化由于额外的骨架构形限制和氢键供体位点的存在而被促进。特别地，c＝o(i)和脲hn(i3)和hn’(i2)之间的三中心氢键在溶液中通过nmr光谱、在有机溶剂中和在水性环境中通过圆二色谱并在固体状态下通过x射线晶体学进行了表征。有关综述参见：l.fischer，g.guichard，org.biomol.chem.2010，8，3101-3117。还请参见原始文章：v.semetey，d.rognan，c.hemmerlin，r.graff，j.-p.briand，m.marraud，g.guichard，angew.chem.int.ed.2002，41，1893-1895；a.violette，m.c.averlant-petit，v.semetey，c.hemmerlin，r.casimir，r.graff，m.marraud，j.-p.briand，d.rognan，g.guichard，j.am.chem.soc.2005，127，2156-2164。具有抗微生物特性的代表性低聚脲(化合物1a、图1b)还显示说明低聚脲中可用侧链的多样性。另外还发现，化合物1a在水性环境中会保持螺旋状构型，从而表明低聚脲作为生物活性化合物的潜力。参见：p.claudon，a.violette，k.lamour，m.decossas，s.fournel，b.heurtault，j.godet，y.mély，b.jamart-grégoire，m.-c.averlant-petit，j.-p.briand，g.duportail，h.monteil，g.guichard，angew.chem.int.ed.engl.2010，49，333-336)2。如以上所述，发明人在以前已经证明(例如，参见美国专利申请公开号2015/0141323a1)：嵌合折叠体(具有多肽部分的化合物，多肽部分与具有n,n’-连接的脲桥接单元的氨基酸的低聚物相邻或连接)相对于亲本或同源“天然”肽会显示增强的或改善的特性。之前描述的嵌合化合物具有有规则的且稳固的螺旋状构型和改善的螺旋稳定性。由于之前描述的嵌合折叠体可采取期望的似于天然肽的二级结构类，例如包括线性、环状或螺旋形结构，因此发明人决定检查非连续的取代是否可以用来制备肽-低聚脲化合物，例如，其可充当受体配体、效应分子、激动剂、拮抗剂、蛋白-蛋白相互作用调节剂、有机催化剂或酶。令人意外和出乎意料的是，非连续的低聚脲取代可以有效改善肽或拟肽的生物特性，例如疗效、对酶降解的稳定性、稳定性、溶解度、对肽的受体的亲和性和/或清除率。肽-低聚脲化合物的合成。用于本公开的肽-低聚脲化合物的合成的n-boc保护的活化的琥珀酰亚胺氨基甲酸酯单体(m1-m3，参见图2)的一般合成方法已经在c.aisenbrey，n.pendem，g.guichard，b.bechinger，org.biomol.chem.2012，10，1440-1447中和在g.guichard，v.semetey，c.didierjean，a.aubry，j.-p.briand，m.rodriguez，j.org.chem.1999，64，8702-8705中进行了描述。低聚脲可从具有任何期望的氨基酸侧链的构建模块得到。简而言之，在氮气下将n-保护的α-氨基酸溶于无水thf中并冷却至-10℃。加入nmm(1.1eq)和ibcf(1.0eq)之后，将混合物在-10℃下搅拌45分钟。沉淀的n-甲基吗啉盐酸盐通过过滤除去并用thf洗涤。将滤液和洗液合并到一个烧瓶中。在0℃下加入nabh4(2.00eq)水溶液，所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空下除去thf，残余物用1m的khso4水溶液淬灭。有机层在乙酸乙酯中稀释，并用饱和nahco3溶液、水和盐水洗涤。有机层用na2so4干燥并减压浓缩，得到化合物，其慢慢结晶。在氮气下向经boc保护的醇在无水thf(15ml)中的冰冷溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(1.20eq)和pph3(1.20eq)。将反应混合物搅拌10分钟并滴加diad(1.20eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去thf，在氮气下将混合物溶于甲醇中并加热至70℃。缓慢加入肼(3.00eq)，并让混合物在70℃下搅拌过夜。将不溶性产物过滤掉并用甲醇洗涤。将滤液和洗液合并，并在真空下除去溶剂。将混合物溶于nahco3和ch2cl2中。有机层用饱和nahco3洗涤，用na2so4干燥，并减压浓缩。将所得油状物溶于浓盐酸(ph2-3)中，水层用乙醚和乙酸乙酯洗涤，然后用k2co3将水层碱化直到ph为8。化合物用ch2cl2从水层萃取(3次)，有机相合并，用na2so4干燥并减压浓缩。向经boc保护的胺溶于无水ch2cl2中的冰冷溶液中加入预先溶于ch2cl2中的dsc(1.20eq)，并在室温下将混合物搅拌2小时。将混合物在ch2cl2中稀释，将不溶化合物过滤掉并用ch2cl2洗涤。然后有机层用饱和na2so4洗涤并减压浓缩。所期望的活化的构建模块在et2o和戊烷的混合物中结晶并通过过滤回收。在本公开的肽-低聚脲化合物的合成中boc去除和肽偶联的示例性步骤如下：在氮气和0℃下将n-boc保护的低聚物溶于tfa中。搅拌1小时之后，将tfa在真空下除去并与环己烷共蒸发。在氮气下将α-氨基酸(0.95eq.)溶于具有bop(0.95eq.)的少量二甲基甲酰胺中并冷却至0℃，加入tfa盐和dipea(3.0eq.)，并让反应搅拌过夜。该混合物用nahco3和etoac稀释。有机层用nahco3、khso4和盐水洗涤，用na2so4干燥，并减压浓缩。对所得固体进行柱纯化(ch2cl2/meoh，2％)。材料和方法：用来检查glp-1受体拮抗剂的生物活性的功能化验。化合物在tc6细胞中内源性表达的小鼠glp-1受体上的激动剂活性的评估使用均相时间分辨荧光(htrf)检测方法通过测量其对camp的产生的作用来检查，这会在以下更详细地进行讨论。将tc6细胞悬浮于补充有20mm的hepes(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)(ph7.4)和500μm的ibmx(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)的hanks平衡盐溶液(hbss)缓冲液(invitrogen)中，然后以1.5x104个细胞/孔的密度分配到微孔板中，并在hbss(基底对照)、测试化合物或参考激动剂的存在下在室温下孵育10分钟。对于刺激对照的测量，利用含有10nm的glp-1(7-37)的不同化验孔。孵育之后，将细胞裂解并添加荧光受体(d2-标记的camp)和荧光供体(经铕穴状化合物(cryptate)标记的抗-camp抗体)。在室温下进行60分钟之后，使用微孔板读板仪(rubystar，bmg)在λex＝337nm以及λem＝620nm和665nm处测量荧光转移。通过将在665nm处测量的信号除以在620nm处测量的信号(比例)确定camp含量。结果表达为对照对10nm的glp-1(7-37)的响应的百分比。标准参考激动剂为glp-1(7-37)，其在每个试验中以几个含量测试，以产生含量-响应曲线，从其计算其ec50值。用来检查胰高血糖素受体激动剂的生物活性的功能化验。化合物在转染的cho细胞中表达的人胰高血糖素受体上的激动剂活性的评估是使用htrf检测方法通过测量其对camp的产生的作用检查的。将cho细胞悬浮于补充有20mm的hepes(ph7.4)和500μm的ibmx的hbss缓冲液(invitrogen)中，然后以104个细胞/孔的密度分配到微孔板中，并在hbss(基底对照)、测试化合物或参考激动剂的存在下在37℃下孵育10分钟。对于刺激对照的测量，利用含有100nm的胰高血糖素的不同化验孔。孵育之后，将细胞裂解，并添加荧光受体(d2-标记的camp)和荧光供体(经铕穴状化合物标记的抗-camp抗体)。在室温下60分钟之后，使用微孔板读板仪(envision，perkinelmer)在λex＝337nm和λem＝620nm和665nm处测量荧光转移。通过将在665nm处测量的信号除以在620nm处测量的信号(比例)确定camp含量。结果表示为对照对100nm的胰高血糖素的响应的百分比。标准参考激动剂为胰高血糖素，其在每个试验中在几个含量下测试，以产生含量-响应曲线，从其计算其ec50值。用来检查mdm2和mdmx拮抗剂的生物活性的功能化验。化合物在接受时已经以10mm的最终含量被溶于100％的dmso中并冷冻。完全解冻和超声处理之后，将所有化合物在100％的dmso中稀释为0.4mm、0.04mm和0.004mm，并分配到两个96孔化合物子板中(表2)。每种化合物均在384孔反应板中一式两份进行评估(mdm2或mdmx)/p53相互作用和阳性tr-fret对照蛋白。这些化验中最终的化合物含量为2.5％的dmso中10μm、1μm和0.1μm。参考化合物nutlin-3被整合到化合物子板中并在相同条件下使用。htrf(均相时间分辨荧光)原理。htrf技术基于时间分辨荧光能量转移(tr-fret)，其在作为供体的长寿命荧光团铕穴状化合物或铽穴状化合物和euk或tb分别与作为受体的别藻蓝蛋白xl665、d2或red之间发生。生物流体或血清中存在的许多化合物和蛋白是天然荧光的，使用常规瞬时荧光会造成化验敏感性的严重限制。使用长寿命荧光团与时间分辨检测(激发检测与发射检测之间的延迟)结合会将瞬时荧光的干涉最小化。通过优化的htrf化验检测到gst-flag-mdm2(aa1-188；gi：4505136)或gst-flag-mdmx(aa1-174；gi：88702790)/thx-his-p53(aa1-83；gi：8400737)相互作用。带有荧光供体(euk)的特异性的抗-gst抗体和带有荧光受体(xl665)的抗-his抗体会识别每种融合蛋白上的标签。通过荧光转移(在337nm处激发，在665nm处发射)检测到两种纯化蛋白之间的相互作用。620nm处的发射不管相互作用如何都会发生，并容许对化验进行归一化。蛋白-蛋白相互作用的破坏会抑制该信号。获得的针对蛋白-蛋白相互作用的htrf信号的量度通过下式得到：其中，“比例”为665/620荧光比，“样品”在htrf抗体的存在下的信号，“背景”表示仅有缓冲液中的htrf抗体。对于每种评估的化合物，原始数据文件表明两个重复份在620nm和665nm处的荧光信号和665/620荧光比。分析文件提供每个重复份的相互作用抑制率％，并计算每种化合物的平均值和标准偏差。为了评估化合物对标签-抗体识别的影响，所有化合物均使用his-mbp-gst-flag(hmgf)融合蛋白作为tr-fret阳性对照通过htrf化验同时进行评估。荧光转移的损失表明化合物干涉gst或his被其各自的抗体的识别。酶降解-胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶。化合物的储备溶液在一个溶液(50mm的hepes缓冲液、50mm的nacl、0.05％的tween-80，ph8.0)中以400μm的含量制备。胰凝乳蛋白酶或胰蛋白酶的储备溶液在水中以250μg/ml的含量制备。通过在96孔板中在室温下进行蛋白酶反应评估化合物对胰凝乳蛋白酶的稳定性。每个孔接受10μlhepes缓冲液、38μl待化验化合物的溶液(最终含量为304μmol/l)和2μl酶溶液(最终含量为10μg/ml)，总体积为50μl。每种化合物还在不存在酶的情况下(12μlhepes缓冲液和38μl化合物)孵育。在所指示的时间(5分钟、10分钟、15分钟、30分钟和60分钟)从每个试验反应移去10μl等分试样并将其移液至100μl1％的tfa溶液中以淬灭反应(t＝0分钟使用无酶反应确定)。通过hplc对一部分淬灭的反应溶液进行分析。通过对一系列hplc曲线中每个峰的面积进行积分确定肽降解的时程。通过lc-ms对另一部分淬灭的反应物进行分析，以便确定每个肽片段。酶降解-亮氨酰氨基肽酶。来自猪肾的亮氨酰氨基肽酶(ec3.4.11.1)(sigma)；ph8.0的2.9m的(nh4)2so4、0.1m的tris、5mm的mgcl2溶液中的色谱纯化的悬浮液；pbs缓冲液(ph7.2，0.01m)中的储备溶液。对于每个降解试验，肽类底物和酶的储备溶液使用磷酸盐缓冲盐水(pbs)缓冲溶液制备。对储备溶液的酶含量进行选择，以便标准底物在最多15分钟之后被完全降解(比例为2[酶]:100[底物])。pbs缓冲溶液(10mm的磷酸钠，0.14m的nacl)如下制备：将溶液a(4.75ml0.2m的nah2po4·h2o)、溶液b(20.25ml0.2m的na2hpo4·h2o)、nacl(4.5g)和h2o(25ml)在室温下搅拌15分钟并用水稀释10倍。使用之前用naoh(1m)或hcl(1m)调节ph。将底物在pbs缓冲液中的溶液(ph7.2，0.01m)与所需量的酶的溶液混合，并在25℃下孵育4小时。用浓醋酸将降解终止，并添加缓冲溶液以便总体积达到150μl。通过反相hplc对所得混合物进行分析。使用ch3cn/h2o混合物(0.1％的tfa)作为洗脱液。梯度为在10分钟内从10％的ch3cn至100％的ch3cn。所有分离的流速均为1ml·min-1。酶降解-羧基肽酶a。来自牛胰腺的羧基肽酶a(ec3.4.17.1)(fluka)，乳状悬浮液，pbs缓冲液中的储备溶液(ph7.5，0.01m)。对于每个降解试验，肽类底物和酶的储备溶液均使用磷酸盐缓冲盐水(pbs)缓冲溶液制备。对储备溶液的酶含量进行选择，以便标准底物在最多15分钟后被完全降解(比例为2[酶]:100[底物])。pbs缓冲溶液(10mm的磷酸钠，0.14m的nacl)如下制备：将溶液a(4.75ml0.2m的nah2po4·h2o)、溶液b(20.25ml0.2m的na2hpo4·h2o)、nacl(4.5g)和h2o(25ml)在室温下搅拌15分钟并用水稀释10倍。在使用之前用naoh(1m)或hcl(1m)对ph进行调节。将底物在pbs缓冲液中的溶液(ph7.5，0.01m)与所需量的酶的溶液混合并在25℃下孵育4小时。使用浓醋酸将降解终止，并添加缓冲溶液以便总体积达到150μl。通过反相hplc对所得混合物进行分析。ch3cn/h2o混合物(0.1％tfa)用作洗脱液。梯度为在10分钟内从10％的ch3cn至100％的ch3cn。所有分离的流速均为1ml·min-1。溶解度。3mg/ml的胰高血糖素(或者类似物)溶液在0.01m的hcl溶液中制备。然后用hcl(0.01m)将0.1ml储备溶液稀释至1ml，并使用nanodrop紫外光谱仪测量紫外吸光度(至280nm)。使用na2hpo4将剩余储备溶液的ph调节至7，并将该溶液在4℃下孵育过夜。然后将该溶液离心3次(5分钟，4000转每分钟)，将0.1ml上清液移去并用hcl溶液(0.01m)稀释至1ml。测量最终紫外吸光度。通过以下计算得到溶解度：(最终吸光度/初始吸光度)x3mg/ml＝溶解度(mg/ml)。体内检查。所有步骤均根据《实验动物护理和使用指南(guideforthecareanduseoflaboratoryanimals)》(1996年和2011年修订，2010/63/eu)和法国法律进行。60只重量为20-25g的8周龄c57bl/6j雄性小鼠由charlesriverlaboratories(法国，bp0109，69592l'arbreslecedexfrance)获得。小鼠用耳朵标签标识。60只小鼠在整个实验阶段在通风且充分供给饮食的圈养笼(310x125x127mm3)中圈养。在整个研究过程中小鼠在5只动物的小组中以正常的12小时光循环(在晚上8点关灯)在22±2℃和50±10％的相对湿度下圈养。让小鼠适应环境5天。标准饲料(rm1(e)801492，sds)和自来水可随意饮食。治疗：小鼠通过静脉注射进行急性治疗。适应期过后根据其体重将小鼠随机分为10组(n＝6/组)。它们在上午8点给药(1μg/小鼠静脉注射)并禁食。然后对小鼠进行腹腔内葡萄糖耐量试验(ipgtt)。然后通过脱臼处死法将小鼠处死。结果glp-1受体拮抗剂的功能分析。表1显示分别具有氨基酸序列seqidno:1-8、12-15、25-28、43-50、66-69、72和73的glp-1拮抗剂化合物1-8、12-15、25-28、43-50、66-69、72和73的ec50。令人惊讶地发现，如表1所示，在glp-1拮抗剂中一个或多个氨基酸被氨基脲单取代总体上保持了功能活性。表1.glp-1功能化验结果mdm2或mdmx拮抗剂的功能分析。表2显示分别具有氨基酸序列seqidno:19-22和37-41的mdm2和mdmx拮抗剂化合物19-22和37-41的ec50。令人惊讶地发现，如表2所示，在mdm2或mdmx拮抗剂中一个或多个氨基酸被氨基脲单取代总体上保持了功能活性。表2.mdm2和mdmx功能化验结果胰高血糖素受体激动剂的功能检查。表3显示分别具有氨基酸序列seqidno:16、34-36、51-53和55-65的胰高血糖素受体激动剂化合物16、34-36、51-53和55-65的ec50。令人惊讶地发现，如表3所示，在胰高血糖素受体激动剂中一个或多个氨基酸被氨基脲单取代总体上保持了功能活性。表3.胰高血糖素功能化验结果化合物ec50(nm)化合物ec50(nm)160.0645722342.55835350.44342.5360.0265932160.0645432360.0266036160.064610.15168625352346330530.67640.165534651.5560.072160.064glp-1的酶稳定性。令人惊讶的是，一个或多个氨基酸被氨基脲单取代改善了肽对酶降解的稳定性，同时保持良好的与其受体的亲和性。分别具有氨基酸序列seqidno:2、3、4、5、6、7和8的化合物2、3、4、5、6、7和8与天然肽(glp-1；seqidno:1)相比在胰凝乳蛋白酶降解测试中显示出更长的半衰期。在胰蛋白酶降解测试中，分别具有氨基酸序列seqidno:9、10和11的化合物9、10和11与天然肽(glp-1；seq.1)相比显示出更长的半衰期。还使用亮氨酰氨基肽酶对半衰期进行了测量。分别具有氨基酸序列seqidno:12、13、15、17、18和19-24的化合物2、13、15、17、18和19-24全都比天然肽更稳定。当将分别具有氨基酸序列seqidno:25-41、22、23和24的化合物2、3、4、5、6、7和24与其天然肽对比时使用羧肽酶a获得了相同的结果。对肽的受体的亲和性。对分别对应于氨基酸序列seqidno:1、16、14、28、36和42-50的化合物1、16、14、28、36和42-50检查了它们的受体亲和性。表4显示具有比相应的天然肽更佳的受体亲和性的肽的多个实施例。值得注意的是，γ-氨基酸和氨基氨基甲酸酯残基比相应的氨基脲的效率更低。表4.对不同肽相应的受体的亲和性胰高血糖素溶解度。对具有氨基酸序列seqidno:16和51-65的化合物16和51-65检查了溶解度。令人惊讶地发现，在胰高血糖素中一个或多个氨基酸被氨基脲单取代具有改善其溶解度的总体作用。表5显示调控生物活性的胰高血糖素类似物溶解度的改善。表5.胰高血糖素类似物的溶解度化合物溶解度(mg/ml)比例16(参考化合物)0.251.0510.562.2520.491.9530.582.3540.632.5551.395.5560.702.8570.973.9581.516.0340.863.4590.722.9540.632.5600.833.3610.742.9620.682.7631.285.1640.943.7650.853.4用艾塞那肽、利西拉肽或示例性的肽-脲化合物进行静脉注射治疗后的血糖检查。图3a、图3b、图3c，图4a、图4b、图4c和图5显示如本文所描述的示例性的肽化合物与艾塞那肽或利西拉肽的对比。图3a和图4a显示化合物urk-394(seqidno:72)和urk-434(seqidno:15)相对于媒介物和艾塞那肽在静脉注射治疗之前和之后对血糖的影响。图3b和图4b显示化合物urk-394、urk-434和urk-468(seqidno:67)相对于媒介物和艾塞那肽在葡萄糖负荷之前和之后对血糖的影响。图3c和4c显示化合物urk-394、urk-434、urk-468、载体和艾塞那肽的曲线下的面积(auc)。图5将如本文所描述的几种示例性化合物与艾塞那肽对比。还令人惊讶地发现，如图5和图6所示，在艾塞那肽和利西拉肽中一个或多个氨基酸被氨基脲单取代改善了它们的疗效。更久的作用表明所述脲会减小那些类似物的清除率。如葡萄糖峰值的降低和相关联的auc降低所证明，数据显示具有至少一个氨基脲对一个或多个氨基酸的单取代的示例性化合物与艾塞那肽相比显著改善了疗效。图7显示urk-479()、urk-468(seqidno:67)、urk-470(seqidno:73)、urk-434(seqidno:15)、urk-526(seqidno:68)、urk-280(seqidno:69)和urk-527(seqidno:74)与exendin-4(seqidno:71)的比对。特定实施方式在一个方面，本公开提供改善肽或拟肽的至少一种生物特性的方法，其中所述生物活性选自由以下各项组成的群组：疗效、对于酶降解的稳定性、稳定性、溶解度、对与天然(natural)蛋白/原生(native)蛋白/未修饰蛋白相互作用的受体、配体或其他多肽或肽的亲和性、清除率以及它们的组合，方法包括：将肽或拟肽的多个氨基酸用选自氨基脲、硫脲和胍的残基取代，其中至少一个非连续的氨基酸被氨基脲、硫脲或胍单取代。在本文所描述的任何方面或实施方式中，单取代的氨基酸位于肽的前4个氨基酸(n-端)中。在本文所描述的任何方面或实施方式中，其中单取代的氨基酸位于肽的最后4个氨基酸(c-端)中。在本文所描述的任何方面或实施方式中，其中单取代的氨基酸位于肽的肽酶降解位点处或其3个氨基酸范围内。在本文所描述的任何方面或实施方式中，其中单取代的氨基酸位于与对于蛋白同与蛋白相互作用的受体、配体或其他多肽或肽之间的相互作用关键的氨基酸处或其3个氨基酸范围内。在本文所描述的任何方面或实施方式中，其中单取代的氨基酸位于与对于肽的至少一种药代动力学特性关键的氨基酸处或其3个氨基酸范围内。在本文所描述的任何方面或实施方式中，其中单取代的氨基酸位于与对于肽的至少一种物理特性关键的氨基酸处或其3个氨基酸范围内。在本文所描述的任何方面或实施方式中，其中3个或更多个氨基酸已经被残基取代。在本文所描述的任何方面或实施方式中，其中4个或更多个氨基酸已经被残基取代。在本文所描述的任何方面或实施方式中，其中肽为4个或更多个氨基酸。在本文所描述的任何方面或实施方式中，其中肽为5个或更多个氨基酸。在本文所描述的任何方面或实施方式中，其中肽为6个或更多个氨基酸。在本文所描述的任何方面或实施方式中，其中所述取代为n,n’连接的取代。在本文所描述的任何方面或实施方式中，其中所述氨基脲、硫脲、胍独立地选自由以下各项组成的群组：-其中x独立地选自由o、s、nh组成的群组；-其中r独立地选自由以下各项组成的群组：氢、天然氨基酸的任何侧链、直链、支链或环状c1-c6-烷基、烯基或炔基；单环或双环芳基，具有高达5个选自n、o和s的杂原子的单环或双环杂芳基；单环或双环芳基-c1-c6-烷基、烯基或炔基；c1-c6-烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、巯基、c1-c6-烷基巯基、氨基、单c1-c6-烷基氨基或二c1-c6-烷基氨基、羧酸、甲酰胺单c1-c6烷基酰胺或二c1-c6烷基酰胺、磺酰胺、脲、单取代、二取代或三取代的脲、硫脲、胍；-其中r1独立地选自由以下各项组成的群组：氢，直链、支链或环状c1-c6-烷基、烯基或炔基；单环或双环芳基，具有高达5个选自n、o和s的杂原子的单环或双环杂芳基；-其中r2独立地选自由以下各项组成的群组：氢，直链、支链或环状c1-c6-烷基、烯基或炔基；单环或双环芳基，具有高达5个选自n、o和s的杂原子的单环或双环杂芳基；-其中r3和与其连接的碳原子和氮原子一起独立地定义取代的或未取代的具有一个或多个n、o或s原子作为杂原子的单环或双环c3-c10杂环；并且所述环烷基、环烯基或杂环基团上的取代基独立地选自由以下各项组成的群组：直链、支链或环状c1-c6烷基、芳烷基、-o-c(o)-nr1r2或-n(r1)-c(o)-o-r1、c1-c6亚烷基-nr1r2、-(ch2)n-nh-c(＝nr1)nhr2、-nh、-nhc(o、-o-、＝o、-(ch2)m-(在此m和n在上下文中为1、2、3、4、5或6)、-s、-s(o)-、so2-或-nh-c(o)-nh-、-(ch2)noh、-(ch2)nsh、-(ch2)ncooh、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)noc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)o-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(och2)noh、-(och2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(och2)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2、-no2、-cn或-卤素。r1和r2在上下文中各自为h或c1-c6烷基；-其中r4和与其连接的碳原子一起独立地定义取代的或未取代的单环或双环c3-c10环烷基、环烯基或者具有一个或多个n、o或s原子作为杂原子的杂环；并且所述环烷基、环烯基或杂环基团上的取代基独立地选自由以下各项组成的群组：直链、支链或环状c1-c6烷基、芳烷基、-o-c(o)-nr1r2或-n(r1)-c(o)-o-r1、c1-c6亚烷基-nr1r2、-(ch2)n-nh-c(＝nr1)nhr2、-nh、-nhc(o)-、-o-、＝o、-(ch2)m-(在此m和n在上下文中为1、2、3、4、5或6)、-s、-s(o)-、so2-或-nh-c(o)-nh-、-(ch2)noh、-(ch2)nsh、-(ch2)ncooh、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)noc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)o-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(och2)noh、-(och2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(och2)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2、-no2、-cn或-卤素。r1和r2在上下文中各自为h或c1-c6烷基；并且-其中v与w结合并和与其键连的碳原子一起独立地定义取代的或未取代的单环或双环c3-c10环烷基、环烯基或者具有一个或多个n、o或s原子作为杂原子的杂环。在本文所描述的任何方面或实施方式中，其中肽具有选自seqidno:1、14、16、19(强有力的十二肽抑制剂(pmi))、66、71、75或76的氨基酸序列。在另一个方面，本公开提供根据本公开的方法产生的肽-低聚脲化合物或折叠体。在本文所描述的任何方面或实施方式中，其中肽是一种b类gpcr配体或其衍生物。在本文所描述的任何方面或实施方式中，其中所述b类gpcr配体或其衍生物选自由以下各项组成的群组：利西拉肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、它们的衍生物以及它们的组合。在一个进一步的方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含根据本公开的肽-低聚脲化合物或折叠体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。在另一个方面，本公开提供了一种治疗、预防或缓解受试者中的疾病或病症的至少一种症状的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本公开的肽-低聚脲化合物或折叠体或者权利要求19的药物组合物，其中肽或药物组合物可以有效治疗、预防或缓解疾病或病症的至少一种症状。在本文所描述的任何方面或实施方式中，其中疾病或病症选自由以下各项组成的群组：糖尿病(例如1型糖尿病或2型糖尿病)、神经退行性疾病或病症(例如末梢神经病变、阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿氏病、肌萎缩性硬化、多发性硬化、创伤性脑损伤或脊髓损伤)或它们的组合。尽管本文中显示并描述了本发明的优选实施例，但会理解这种实施例仅以实施例的方式提供。本领域技术人员会在不偏离本发明的精神的情况下进行多种变型、改变和取代。因此，所附权利要求书旨在包括落入本发明的精神和范围内的所有这种变型。整个本申请中引用的所有参考、专利、待审专利申请和公开的专利的内容均明确地通过引用并入本文。本领域技术人员应该仅使用常规试验就能够认识到或者能够确定本文所描述的本发明特定实施例的许多等价实施例。这种等价实施例旨在被以下权利要求书所包括。会理解本文所描述的详细实施例和实施例仅以实施例的方式用于说明性目的，决不能被看作对本发明进行限制。本领域技术人员据此将认识到各种修改或改变，其包括在本申请的精神和范围内，并且被看作在所附权利要求书的范围内。例如，可改变各成分的相对量以优化期望的效果，可添加另外的成分，并且/或者类似的成分可取代一种或多种所述成分。与本发明的系统、方法和过程相关的其他有利特征和功能从所附权利要求书将是显而易见的。此外，本领域技术人员应该仅使用常规试验就能认识到或者能够确定本文所描述的本发明特定实施例的许多等价实施例。这种等价实施例旨在被以下权利要求书所包括。序列表：本领域技术人员会理解：·氨基酸缩写后面跟着上标“u”表示脲被所指定的氨基酸侧链取代；·氨基酸缩写后面跟着上标“c”表示具有所指定的氨基酸侧链的n,n’-连接的氨基甲酰基；并且·“γ”后面跟着氨基酸缩写表示所指定的氨基酸为γ-氨基酸。seqidno:1haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrgseqidno:2haegtftsdvssylegqaakefiauwlvkgrgseqidno:3haegtftsdvssylegqaakefiaaulvkgrgseqidno:4haegtftsdvssylegqaakefiawulvkgrgseqidno:5haegtftsdvssylegqaakefiawauvkgrgseqidno:6haegtftsdvssylegqaakefiawluvkgrgseqidno:7haegtftsdvssylegqaakefiawlaukgrgseqidno:8haegtftsdvssylegqaakefiawlvukgrgseqidno:9haegtftsdvssylegqaakefiawlvkugrugseqidno:10haegtftsdvssylegqaakuefiawlvkugrugseqidno:11haegtftsdvssylegqaakeufiawlvkugrugseqidno:12huaegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrgseqidno:13hauegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrgseqidno:14hgegtftsdlskqleeeavrlfiewlknggpssgapppsseqidno:15hauegtftsdlskqleeeavrlfiewlknggpssgapppsseqidno:16hsqgtftsdyskyldsrraqdfvqwlnlentseqidno:17husqgtftsdyskyldsrraqdfvqwlnlentseqidno:18hsuqgtftsdyskyldsrraqdfvqwlnlentseqidno:19tsfaeywallspseqidno:20tusfaeywallspseqidno:21tsufaeywallspseqidno:22tusfaeywallsuseqidno:23tusfaeywallsupseqidno:24tsufaeywallsupseqidno:25haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgurgseqidno:26haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrugseqidno:27haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrguseqidno:28hgegtftsdlskqleeeavrlfiewlknggpssgapaupsseqidno:29hgegtftsdlskqleeeavrlfiewlknggpssgappausseqidno:30hgegtftsdlskqleeeavrlfiewlknggpssgapppauseqidno:31hsqgtftsdyskyldsrraqdfvqwlnleuntseqidno:32hsqgtftsdyskyldsrraqdfvqwlnlenutseqidno:33hsqgtftsdyskyldsrraqdfvqwlnlentuseqidno:34hsqgtftsdyskyldsrraqdfvqwlauntseqidno:35hsqgtftsdyskyldsrraqdfvqwlnleautseqidno:36hsqgtftsdyskyldsrraqdfvqwlnlenauseqidno:37tsfaeywaullspseqidno:38tsfaeywalulspseqidno:39tsfaeywalluspseqidno:40tsfaeywallsupseqidno:41tsfaeywallspuseqidno:42hγaegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrgseqidno:43hacegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrgseqidno:44haegtftsdvssyyuegqaakefiawlvkgrgseqidno:45haegtftsdvssylegqauakefiawlvkgrgseqidno:46haegtftsdvssylegqaakefiawlvkugrgseqidno:47hgegtftsdlskqleeeavrlfiewlknggaussgapppsseqidno:48hgegtftsdlskqleeeavrlfiewlknggpausgapppsseqidno:49hgegtftsdlskqleeeavrlfiewlknggpsaugapppsseqidno:50hgegtftsdlskqleeeavrlfiewlknggpssgaauppsseqidno:51hsqgtftsdyskyaudsrraqdfvqwlnlentseqidno:52hsqgtftsdyskyldaurraqdfvqwlnlentseqidno:53hsqgtftsdyskyldsauraqdfvqwlnlentseqidno:54hsqgtftsdyskyldsrrauqdfvqwlnlentseqidno:55hsqgtftsdyskyldsrraqdfauqwlnlentseqidno:56hsqgtftsdyskyldsrraqdfvauwlnlentseqidno:57hsqgtftsdyskyldsrraqdfvqaulnlentseqidno:58hsqgtftsdyskyldsrraqdfvqwaunlentseqidno:59hsqgtftsdyskuyldsrraqdfvqwlnlentseqidno:60hsqgtftsdyskyldsrraqudfvqwlnlentseqidno:61hsqgtftsdyskyldsrraqdufvqwlnlentseqidno:62hsqgtftsdyskyldsrraqdfuvqwlnlentseqidno:63hsqgtftsdyskyldsrraqdfvuqwlnlentseqidno:64hsqgtftsdyskyldsrraqdfvquwlnlentseqidno:65hsqgtftsdyskyldsrraqdfvqwulnlentseqidno:66hgegtftsdlskqleeeavrlfiewlknggpssgappskkkkkkseqidno:67hauegtftsdlskqleeeavrlfiewlknggpssgappskkkkkkseqidno:68hsuegtftsdlskqleeeavrlfiewlknggpssgapppsseqidno:69hgegtftsdlaukqleeeavrlfiewlknggpssgapppsseqidno:70hgegtftsdlskqyueeeavrlfiewlknggpssgapppsseqidno:71hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlknggpssgapppsseqidno:72hauegtftsdlaukqleeeavrlfiewlknggpssgapppsseqidno:73hauegtftsdlaukqleeeavrlfiewlknggpssgappskkkkkkseqidno:74hgegtftsdlsukqleeeavrlfiewlknggpssgapppsseqidno:75hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlknggpssgappskkkkkkseqidno:76hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlknggpssgapps参考文献：runge,s.,wulff,b.s.,madsen,k.,brauner-osborne,h.andknudsen,l.b.(2003),differentdomainsoftheglucagonandglucagon-likepeptide-1receptorsprovidethecriticaldeterminantsofligandselectivity,brit.j.pharmacol.,138:787-794.chicchi,g.g.,graziano,m.p.,koch,g.,hey,p.sullivan,k.,vicario,p.p.andcasieri,m.a.(1997),alterationsinreceptoractivationanddivalentcationactivationofagonistbindingbydeletionofintracellulardomainsoftheglucagonreceptor,j.biol.chem.,272:7765.当前第1页12