本发明涉及有机合成的
技术领域：
，特别涉及一种吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物及其制备方法。
背景技术：
：传统农药在对动物的毒性和环保方面存在巨大的缺陷，因此现代农药的发展趋势为设计合成绿色高效，对人体无害的高除草活性化合物。吡唑并嘧啶类衍生物与嘌呤的结构类似，已有的这类除草剂具有高效、低毒、广谱、施用周期长、对后茬作物安全的特点。专利ca2484997公开了一种吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮类化合物a，具有如下结构：式中，q为no2，氰基，卤素，卤代烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，(杂)芳基；r1为h，(取代)烷基，烷氧基羰基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂环基r2为h，(取代)烷基，烯基，炔基。化合物a具有良好的除草活性和杀线虫活性，但是其嘧啶环上含有两个取代基，合成时需要对嘧啶环进行多次取代，合成难度较大，生产成本高。技术实现要素：有鉴于此，本发明目的在于提供一种吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物及其制备方法和应用。本发明提供的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物结构简单新颖，制备方法简单，原料易得，合成路线较短，且苗前除草活性高，对于双子叶植物有选择抑制性。为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物，具有式ⅰ所示结构：式ⅰ中，x1为氢、烷基、取代苄基或取代苯基。优选的，所述烷基的c原子数为1～6。本发明提供了上述方案所述吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：在无机碱作用下，将具有式(a)所示结构的化合物在质子性溶剂中进行水解反应，得到具有式(b)所示结构的化合物；将具有式(b)所示结构的化合物与氯化物进行酰氯化反应，得到具有式(c)所示结构的化合物；在缚酸剂作用下，将具有式(c)所示结构的化合物和具有式(d)所示结构的化合物在氯代甲烷中进行取代反应，得到具有式(e)所示结构的化合物；在酸酐作用下，将具有式(e)所示结构的化合物与原甲酸三乙酯进行缩合反应，得到吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物。本发明提供了上述方案所述吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物的另一种制备方法，包括以下步骤：当式ⅰ中x1为氢时，所述吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物的制备方法包括以下步骤：将x1为叔丁基时的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物在酸性质子溶剂中进行脱叔丁基反应，得到x1为氢的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物，具有式(k)所示结构；当式ⅰ中x1为除叔丁基外的烷基或取代苄基时，在第二无机碱作用下，将具有式(k)所示结构的化合物与卤代烃在极性溶剂中进行第二取代反应，得到x1为除叔丁基外的烷基或取代苄基的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物。优选的，所述水解反应的温度为40～80℃，所述水解反应的时间为4～6h。优选的，所述酰氯化反应的温度为0～60℃，所述酰氯化反应的时间为2～4h。优选的，所述取代反应的温度为0～50℃，所述取代反应的时间为2～12h。优选的，所述缩合反应的温度大于100℃，所述缩合反应的时间为2～4h。优选的，所述脱叔丁基反应的温度为40～90℃，所述脱叔丁基反应的时间为1～12h；所述第二取代反应的温度为0～50℃，所述第二取代反应的时间为2～12h。本发明提供了上述方案所述的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物或上述方案所述制备方法制备的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物在除草中的应用。本发明提供了具有式ⅰ所示结构的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物，该衍生物结构简单新颖，且苗前除草活性高，对于双子叶植物有选择抑制性。实施例结果表明，本发明提供的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物在1500g/公顷的剂量下对油菜、苋菜、稗草、马唐四种杂草均表现出较好的活性，对苋菜和马唐最高可表现出100％的抑制。本发明提供了上述方案所述吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物的制备方法，以具有式(a)所示结构的化合物为起始物，经过水解反应、酰氯化反应、取代反应和缩合反应得到吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物，本发明提供的制备方法简单，原料易得，合成路线较短，合成成本低，容易进行工业化生产。具体实施方式本发明提供了吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物，具有式ⅰ所示结构：式ⅰ中，x1为氢、烷基、取代苄基或取代苯基；所述烷基的c原子数优选为1～6，更优选为2～5，所述烷基优选为直链或支链烷基，具体的如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基；所述取代苄基优选为卤代苄基，更优选为4-f苄基、3-cf3苄基、二氟苄基或二氯苄基；所述取代苯基优选为卤代苯基或烷基取代苯基，更优选为3-f苯基或3-甲基苯基。本发明提供的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物结构简单新颖，苗前除草活性高，对于双子叶植物有选择抑制性。本发明提供了上述方案所述吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：在无机碱作用下，将具有式(a)所示结构的化合物在质子性溶剂中进行水解反应，得到具有式(b)所示结构的化合物；将具有式(b)所示结构的化合物与氯化物进行酰氯化反应，得到具有式(c)所示结构的化合物；在缚酸剂作用下，将具有式(c)所示结构的化合物和具有式(d)所示结构的化合物在氯代甲烷中进行取代反应，得到具有式(e)所示结构的化合物；在酸酐作用下，将具有式(e)所示结构的化合物与原甲酸三乙酯进行缩合反应，得到吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物。本发明在无机碱作用下，将具有式(a)所示结构的化合物在质子性溶剂中进行水解反应，得到具有式(b)所示结构的化合物。本发明对所述具有式(a)所示结构的化合物的来源没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的方法进行制备或使用市售的商品均可。在本发明中，所述无机碱优选为氢氧化钾和/或氢氧化钠；所述质子性溶剂优选为甲苯、苯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇和水中的一种或几种的混合物；所述无机碱和具有式(a)所示结构的化合物的物质的量比优选为1:2～4，更优选为1:3；所述具有式(a)所示结构的化合物的质量的质子性溶剂的体积比优选为2～3g：10～20ml，更优选为2～3g：14～16ml。在本发明中，所述水解反应的温度优选为40～80℃，更优选为50～70℃，所述水解反应的时间优选为4～6h，更优选为4.5～5.5h。水解反应完成后，本发明优选对水解反应所得反应液进行后处理，得到具有式(b)所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将水解反应液浓缩，得到浓缩液；将所述浓缩液酸化后进行固液分离，得到固态物质；将所述固态物质洗涤，得到具有式(b)所示结构的化合物。在本发明中，所述浓缩优选为减压蒸发浓缩；本发明优选将反应液浓缩至原体积的1/3～1/5；本发明对所述减压蒸发浓缩的具体条件没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的条件，能够将反应液浓缩至要求的体积即可。本发明优选将酸加入浓缩液中进行酸化，所述酸优选为盐酸和/或硫酸，所述盐酸的浓度优选为5～7mol/l，更优选为6mol/l；所述硫酸的浓度优选为2～4mol/l，更优选为3mol/l；本发明优选将浓缩液酸化至ph＝0.5～2，更优选将浓缩液酸化至ph＝1。本发明通过酸化将浓缩液中的羧酸盐转化为羧酸，从而使产物沉淀析出。本发明对所述固液分离的方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的固液分离方法即可，具体的如过滤。在本发明中，所述洗涤优选依次包括水洗和氯代甲烷洗；所述氯代甲烷优选为二氯甲烷；本发明通过水洗将固态物质中残留的酸洗净，通过氯代甲烷洗将固态物质中未反应的酯去除。本发明对所述水洗和氯代甲烷洗的具体方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的方法进行洗涤，能够将固态物质中残留的酸和酯洗涤完全即可。得到具有式(b)所示结构的化合物后，本发明将具有式(b)所示结构的化合物与氯化物进行酰氯化反应，得到具有式(c)所示结构的化合物。在本发明中，所述氯化物优选为氯化亚砜和/或三氯氧磷；所述具有式(b)所示结构的化合物和氯化物的物质的量比优选为1:10～20，更优选为1:13～18，最优选为1:15；在本发明中，所述氯化物既是反应物也是反应溶剂。在本发明中，所述酰氯化反应的温度优选为0～60℃，更优选为20～30℃，最优选为25℃，在本发明的具体实施例中，优选在室温条件下进行酰氯化反应，无需进行额外的加热或降温；所述酰氯化反应的时间优选为2～4h，更优选为2.5～3.5h，最优选为3h。酰氯化反应完成后，本发明优选将酰氯化反应液中的氯化物蒸除，得到具有式(c)所示结构的化合物。本发明优选通过减压蒸馏将反应液中的氯化物蒸除，本发明对所述减压蒸馏的具体条件没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的条件，能够将反应液中的氯化物蒸馏完全即可。得到具有式(c)所示结构的化合物后，本发明在缚酸剂作用下，将具有式(c)所示结构的化合物和具有式(d)所示结构的化合物在氯代甲烷中进行取代反应，得到具有式(e)所示结构的化合物。在本发明中，所述缚酸剂优选为吡啶、三乙胺、碳酸钾中的一种或几种的混合物；所述氯代甲烷优选为二氯甲烷和/或三氯甲烷；所述具有式(c)所示结构的化合物和缚酸剂的物质的量比优选为1:2～10，更优选为1:7；所述具有式(c)所示结构的化合物和具有式(d)所示结构的化合物的物质的量比优选为1:0.5～2，更优选为1:1；本发明对所述具有式(d)所示结构的化合物的来源没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的方法进行制备或使用市售的商品均可。在本发明中，所述取代反应的温度优选为0～50℃，更优选为20～30℃，最优选为25℃，在本发明的具体实施例中，优选在室温条件下进行取代反应，无需进行额外的加热或降温；所述取代反应的时间优选为2～12h，更优选为5～10h。在本发明的具体实施例中，优选将具有式(d)所示结构的化合物、缚酸剂和氯代甲烷混合，得到第一混合液，将第一混合液冷却至0℃以下，然后将具有式(c)所示结构的化合物加入混合液中，得到第二混合液，再将第二混合液温度升温至取代反应温度进行取代反应；本发明将第一混合液温度降至0℃以下，再加入具有式(c)所示结构的化合物，以避免具有式(c)所示结构的化合物发生自聚。取代反应完成后，本发明优选对取代反应所得反应液进行后处理，得到具有式(e)所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将取代反应所得反应液浓缩，得到浓缩物；将所述浓缩物酸化后进行固液分离，得到固态物质；将所述固态物质依次进行碱洗和干燥，得到具有式(e)所示结构的化合物。在本发明中，所述所述浓缩优选为减压蒸发浓缩；本发明优选将反应液浓缩至原体积的1/3～1/5；本发明对所述减压蒸发浓缩的具体条件没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的条件，能够将反应液浓缩至要求的体积即可。本发明优选将酸加入浓缩液中进行酸化，所述酸优选为盐酸和/或硫酸，所述盐酸的浓度优选为0.5～2mol/l，更优选为1mol/l；所述硫酸的浓度优选为0.5～2mol/l，更优选为1mol/l；本发明优选将浓缩液酸化至ph＝0.5～2，更优选将浓缩液酸化至ph＝1。本发明通过酸化将浓缩液中的吡啶形成吡啶盐酸盐或吡啶硫酸盐，且酸化后具有式(e)所示结构的化合物会沉淀析出，吡啶盐酸盐或吡啶硫酸盐溶于水，可通过过滤除去。本发明对所述固液分离的方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的固液分离方法即可，具体的如过滤。在本发明中，所述碱洗用洗涤剂优选为碳酸氢钠水溶液，所述碳酸氢钠水溶液的浓度优选为3～10％，更优选为6～8％；本发明通过碱洗将固态物质中残留的酸去除，本发明对所述碱洗的具体方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的方法进行碱洗，能够将固态物质中残留的酸洗涤完全即可。在本发明中，所述干燥的温度优选为60～100℃，更优选为70～80℃。得到具有式(e)所示结构的化合物后，本发明在酸酐作用下，将具有式(e)所示结构的化合物与原甲酸三乙酯进行缩合反应，得到吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物。在本发明中，所述酸酐优选为乙酸酐、三氟乙酸酐、邻苯二甲酸酐中的一种或几种的混合物；所述酸酐与具有式(e)所示结构的化合物的物质的量比优选为0.2～5：1，更优选为0.5～1：1；所述具有式(e)所示结构的化合物与原甲酸三乙酯的物质的量比优选为1：5～20，更优选为1：10～12。在本发明中，所述缩合反应的温度优选大于100℃，更优选为100～200℃，最优选为150～180℃；所述缩合反应的时间优选为2～4h，更优选为2.5～3.5h，最优选为3h。缩合反应完成后，本发明优选将缩合反应所得反应液进行后处理，得到吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将缩合反应所得反应液中的溶剂去除，得到固态物质；将所述固态物质溶解于极性溶剂中，得到有机相；将所述有机相依次进行洗涤、除水和固液分离，得到粗产物；将所述粗产物进行柱层析，得到吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物。本发明将缩合反应所得反应液中的溶剂去除，得到固态物质。本发明优选通过减压蒸馏将反应液中的氯化物蒸除，本发明对所述减压蒸馏的具体条件没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的条件，能够将反应液中的氯化物蒸馏完全即可。得到固态物质后，本发明将所述固态物质溶解于极性溶剂中，得到有机相。在本发明中，所述极性溶剂优选为丙酮和/或乙酸乙酯；本发明对所述极性溶剂的体积没有特殊要求，能够将固态物质完全溶解于极性溶剂中即可。得到有机相后，本发明将所述有机相依次进行洗涤、除水和固液分离，得到粗产物。在本发明中，所述洗涤优选包括依次进行的碳酸氢钠水溶液洗涤和氯化钠水溶液洗涤；所述碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选为3～10％，更优选为6～8％；所述氯化钠水溶液优选为饱和氯化钠水溶液；本发明通过洗涤将有机相中残留的酸酐去除。本发明优选使用无水硫酸钠和/或氯化钙对洗涤后的有机相进行除水；本发明对所述固液分离的方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的固液分离方法即可，具体的如过滤。得到粗产物后，本发明将所述粗产物进行柱层析，得到吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物。在本发明中，所述柱层析用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液；所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为1:1。本发明以具有式(a)所示结构的化合物为起始物，具有式(a)所示结构的化合物经过水解反应、酰氯化反应、取代反应和缩合反应得到吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物，具体反应过程如式ⅱ所示：本发明还提供了上述方案所述吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物的另一种制备方法，包括以下步骤：当式ⅰ中x1为氢时，所述吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物的制备方法包括以下步骤：将x1为叔丁基时的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物在酸性质子溶剂中进行脱叔丁基反应，得到x1为氢的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物，具有式(k)所示结构；当式ⅰ中x1为除叔丁基外的烷基或取代苄基时，在第二无机碱作用下，将具有式(k)所示结构的化合物与卤代烃在极性溶剂中进行第二取代反应，得到x1为除叔丁基外的烷基或取代苄基的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物。当式ⅰ中x1为氢时，本发明将x1为叔丁基时的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物在酸性质子溶剂中进行脱叔丁基反应，得到x1为氢的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物，具有式(k)所示结构。在本发明中，所述x1为叔丁基时的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物以具有式(f)所示结构的化合物为反应起始物，按照上述方案所述方法依次进行水解反应、酰氯化反应、取代反应和缩合反应得到，所述水解反应产物、酰氯化反应产物和取代反应产物的结构分别如式ⅲ中化合物g、化合物h和化合物i所示；所示x1为叔丁基时的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物具有式(j)所示结构。在本发明中，所述水解反应、酰氯化反应、取代反应和缩合反应的具体条件以及后处理方法和上述方案一致，在此不再赘述。在本发明中，所述酸性质子性溶剂优选为甲醇、乙醇、叔丁醇、甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或几种的混合物；所述x1为叔丁基时的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物和酸性质子溶剂的体积比优选为0.5～5g：10～100ml，更优选为1～2g：20～40ml。在本发明中，所述脱叔丁基反应的温度优选为40～90℃，更优选为50～80℃，所述脱叔丁基反应的时间优选为1～12h，更优选为3～10h，最优选为5～8h。所述脱叔丁基反应后，本发明优选向得到的脱叔丁基反应液中加入苯甲醚来捕捉正离子，所述苯甲醚和x1为叔丁基时的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物的物质的量比优选为1:0.5～5，更优选为1:2～3。当式ⅰ中x1为除叔丁基外的烷基或取代苄基时，本发明在第二无机碱作用下，将具有式(k)所示结构的化合物与卤代烃在极性溶剂中进行第二取代反应，得到x1为除叔丁基外的烷基或取代苄基的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物。在本发明中，所述第二无机碱优选为碳酸钠、碳酸钾和氢化钠中的一种或几种的混合物；所述卤代烃优选为卤代烷烃或含有取代基的卤代苄，本发明优选根据式ⅰ中x1的种类确定卤代烃的种类，比如，当x1为烷基时，卤代烃优选为卤代烷基，当x1为4-氟苄基时，所述卤代烃优选为4-氟苄溴，当x1为3-甲基苄基时，所述卤代烃优选为3-甲基苄基溴。在本发明中，所述极性溶剂优选为丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)和dmso(二甲基亚砜)中的一种或几种的混合物；所述第二无机碱与具有式(k)所示结构的化合物的物质的量比优选为1:1.5～2，更优选为1:1.6～1.8；所述具有式(k)所示结构的化合物与卤代烃的物质的量比优选为1：1～5，更优选为1：1～1.5；所述具有式(k)所示结构的化合物的质量与极性溶剂的体积比优选为0.02～0.10g：1～10ml，更优选为0.05g：5ml。在本发明中，所述第二取代反应的温度优选为0～50℃，更优选为20～30℃，最优选为25℃，在本发明的具体实施例中，优选在室温条件下进行取代反应，无需进行额外的加热或降温；所述取代反应的时间优选为2～12h，更优选为3～10h，最优选为5～8h。在本发明中，当式ⅰ中x1为氢、除叔丁基外的烷基或取代苄基时，以具有式(f)所示结构的化合物为起始物的反应路线如式ⅲ所示：在本发明中，式ⅱ所示的反应路线以具有式(a)所示结构的化合物为起始物，该反应路线可以制备本发明所述的所有吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物，但是x1为叔丁基和取代苯基时，具有式(a)所示结构的化合物来源更加广泛，原料成本更低，因而当式ⅰ中x1为氢、除叔丁基外的烷基和取代苄基时，本发明还提供了如式ⅲ所示的反应路线。式ⅲ所示的反应路线以具有式(f)所示结构的化合物的起始物，按照式ⅱ所示的反应路线进行反应，得到式(j)所示结构的化合物后，再进行脱叔丁基反应和取代反应，从而得到x1为氢、除叔丁基外的烷基和取代苄基时的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物，从而进一步降低了反应成本。本发明提供了上述方案所述的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物或上述方案所述制备方法制备的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物在除草中的应用。本发明提供的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物苗前除草活性高，对于双子叶植物有选择抑制性。在本发明中，所述吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物优选直接作为除草剂应用，所述吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物的用量优选为90～1500g/公顷，更优选为150～1200g/公顷；本发明对所述吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物的施药时机没有特殊要求，在本发明的具体实施例中，优选在植物的幼苗时期进行茎叶施药或直接在播种时进行土壤施药。下面结合实施例对本发明提供的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。实施例11-(3-氟苯基)-5-氨基-1h-吡唑-4-甲酸(b1)的合成：在500ml的圆底烧瓶中，加入2.45g1-(3-氟苯基)-5-氨基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(a1)、4ml四氢呋喃、12ml无水甲醇和6ml3mol/l的氢氧化钠水溶液，加热回流4小时，减压脱去大部分溶剂，残留液用6mol/l盐酸酸化至ph＝1，出现乳白色沉淀，过滤，用水洗涤，然后用二氯甲烷洗涤除去没反应完的酯，干燥得到白色固体b1(2.107g)，收率97％；1-(3-氟苯基)-5-氨基-1h-吡唑-4-甲酰氯(c1)的合成：在50ml的圆底烧瓶中，加入1.09g1-(3-氟苯基)-5-氨基-1h-吡唑-4-甲酸(b1)，冰浴冷却控制在0℃下，用滴液漏斗滴加10ml(与原料摩尔比大于20)氯化亚砜，滴毕，自然升至室温，搅拌3小时，以冷阱冷却，循环水真空泵减压蒸馏除去二氯亚砜，得黄色粘稠固体c1，定量完成反应，直接用于下一步合成。1-(3-氟苯基)-5-氨基-n-(3-氧-4-炔丙基-7-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪基-6-)-1h-吡唑-4-甲酰胺(e1)的合成：在50ml圆底烧瓶中，加入0.42g4-炔丙基-6-氨基-7-氟-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮、8ml二氯甲烷和1ml吡啶作，冰盐浴冷却至0℃以下，加入1-(3-氟苯基)-5-氨基-1h-吡唑-4-甲酰氯(c1)，自然升至室温，tlc检测反应，以4-炔丙基-6-氨基-7-氟-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮为对照，原料没有剩余或剩余很少并且不再减少时即可认为反应完毕，减压脱去溶剂，残留液用20ml1mol/l盐酸或硫酸洗涤，使吡啶形成吡啶盐酸盐或硫酸盐溶于水，并有大量固体出现，过滤，固体再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，除去残留的酸，过滤，烤灯下干燥24小时得到棕黄色固体e1(0.62g)，收率为77.1％。目标化合物i1合成：在装有电磁搅拌的圆底烧瓶中，加入0.221-(3-氟苯基)-5-氨基-n-(3-氧-4-炔丙基-7-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪基-6-)-1h-吡唑-4-甲酰胺(e1)、8ml原甲酸三乙酯和2滴乙酸酐，加热回流2小时，减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯溶解固体，有机相用碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，除去乙酸酐，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂后，经柱层析[v(石油醚)/v(乙酸乙酯)＝2/1]分离得到淡黄色固体i1(0.102g)，收率为45.1％。对所得产物进行核磁共振检测，所得数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.33(s,1h,pyra-h),8.05(s,1h,ch),7.95(m,2h,ar-h),7.50(m,1h,ar-h),7.22(d,j＝6.8hz,1h,ar-h),7.1(m,1h,ar-h),7.01(d,j＝9.6hz,1h,ar-h),4.75(s,2h,ch2),4.71(d,j＝2.4hz,2h,ch2),2.31(t,j＝2.2hz,1h,ch).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ:162.72,156.17,149.26,147.04,146.93,137.00,130.57,130.48,117.35,115.77,114.43,114.22,109.68,109.42,107.69,106.52,106.28,76.57,73.61,67.49,30.92.根据以上数据可得产物i1的结构为：实施例2将起始反应物替换为1-叔丁基-5-氨基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(a2)，按照实施例1中的步骤进行反应，得到产物i2(1.528g)，收率为74.1％。对所得产物进行核磁共振检测，所得数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.10(s,1h,pyra-h),7.88(s,1h,ch),7.19(d,j＝6.9hz,1h,ar-h),6.98(d,j＝9.6hz,1h,ar-h),4.73(s,2h,ch2),4.70(s,2h,ch2)2.30(t,j＝2.3hz,2h,ch2),1.81(s,9h,ch3).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ:162.80,156.71,155.11,152.62,150.62,146.59,133.84,124.95,118.77,115.94,107.09,106.42,106.18,76.63,73.51,67.50,61.23,30.92,29.42.根据以上数据可得产物i2的结构为：实施例3将起始反应物替换为1-(3-甲基苯基)-5-氨基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(a2)，按照实施例1中的步骤进行反应，得到产物i3(0.09g)，收率为41.7％。对所得产物进行核磁共振检测，所得数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.33(s,1h,pyra-h),8.02(s,1h,ch),7.83(s,2h,ar-h),7.43(t,j＝7.8hz,1h,ar-h),7.22(t,j＝5.8hz,2h,ar-h),7.00(d,1h,ar-h),4.74(s,2h,ch2),4.70(s,2h,ch2),2.47(s,3h,ch3),2.30(s,1h,ch).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ:162.75,156.36,155.05,152.56,150.74,149.00,139.40,138.05,136.63,129.05,128.57,123.12,119.63,115.84,107.27,106.50,106.26,73.58,67.50,30.92,21.55.根据以上数据可得产物i3的结构为：实施例4(1)1-叔丁基-5-氨基-1h-吡唑-4-甲酸(g)的合成：在500ml的圆底烧瓶中，加入10.55g1-叔丁基-5-氨基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(f)、50ml四氢呋喃、50ml无水甲醇和25ml6mol/l的氢氧化钠水溶液，加热至60℃，控温4小时，减压脱去大部分溶剂，残留液用6mol/l盐酸酸化至ph＝1，出现乳白色沉淀，过滤，用水洗涤，然后用二氯甲烷洗涤，干燥得到淡黄色固体g(5.70g)，收率62.3％。(2)1-叔丁基-5-氨基-1h-吡唑-4-甲酰氯(h)的合成：在50ml的圆底烧瓶中，加入1.832g1-叔丁基-5-氨基-1h-吡唑-4-甲酸(g)，冰盐浴冷却下，滴加16ml二氯亚砜，滴毕，自然升至室温，搅拌3小时，减压抽掉二氯亚砜，得黄色液体h，定量完成反应，直接用于下一步合成。(3)1-叔丁基-5-氨基-n-(3-氧-4-炔丙基-7-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪基-6-)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i)的合成：在50ml圆底烧瓶中，加入2.23g4-炔丙基-6-氨基-7-氟-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮、10ml二氯甲烷和6ml吡啶，冰盐浴冷却至0℃以下，加入上一步所得1-叔丁基-5-氨基-1h-吡唑-4-甲酰氯(h)，搅拌自然升至室温，tlc检测反应，待反应完毕后，减压脱去溶剂，残留液用30ml1mol/l盐酸洗涤，出现大量固体，过滤，固体再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，过滤，干燥得到棕色固体i(3.34g)，收率为85.7％。(4)3-(7-氟-4-炔丙基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪基-6-)-7-叔丁基-3h-吡唑并[3,4-d][1,2,3]嘧啶-4(7h)-酮(j)的合成：在装有机械搅拌的圆底烧瓶中，加入2.00g1-叔丁基-5-氨基-n-(3-氧-4-炔丙基-7-氟-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪基-6-)-1h-吡唑-4-甲酰胺(i)、60ml原甲酸三乙酯和4滴乙酸酐，加热回流5小时，减压蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯溶解固体，有机相用碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂后，经柱层析[v(石油醚)/v(乙酸乙酯)＝2/1]分离得到淡橙色固体j(1.528g)，收率为74.1％。(5)3-(7-氟-4-炔丙基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪基-6-)-3h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮(k)的合成：将0.60g3-(7-氟-4-炔丙基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪基-6-)-7-叔丁基-3h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮(i)，25ml三氟乙酸、甲酸、乙酸的混合液，加入1ml苯甲醚以捕捉正离子，混合于圆底烧瓶中，搅拌下加热升温至90℃，保持温度反应1小时，tlc检测反应，控制副产物比例，在脱叔丁基产物占绝大多数，副产物刚刚开始出现还不太明显时，停止反应，减压除去三氟乙酸，加入碳酸氢钠溶液反应剩余的三氟乙酸使固体析出，抽滤，干燥后用乙酸乙酯溶解，柱层析分离提纯，最终得白色固体k(0.277g)，产率53.8％。(6)目标化合物i4的合成：将0.10g3-(7-氟-4-炔丙基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪基-6-)-3h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮(k)，0.2gk2co3及3mldmf混合于25ml圆底烧瓶中，搅拌30min后，滴加4-氟苄溴0.08g。室温搅拌，反应10小时。tlc检测反应完全后，将反应液滴入10-20ml水中，以分散dmf，有白色乳状物生成，抽滤得固体(或用乙酸乙酯萃取)，柱层析分离提纯，得到淡黄色固体i4(0.056g)，产率42.5％。对所得产物进行核磁共振检测，所得数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.17(s,1h,pyra-h),7.95(s,1h,ch),7.39(m,2h,ar-h),7.18(d,j＝7.1hz,1h,ar-h),7.05(m,2h,ar-h),6.99(d,j＝9.6hz,1h,ar-h),5.53(s,2h,ch2),4.73(s,2h,ch2),4.69(s,2h,ch2),2.29(t,j＝2.3hz,1h,ch).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ:163.83,162.79,156.30,155.07,152.58,150.94,148.95,146.90,136.07,131.60,131.60,129.99,125.00,118.62,115.93,115.70,106.50,105.83,76.59,73.56,67.49,50.72,30.93.根据以上数据可得产物i4的结构为：实施例5按照实施例5步骤1～5的方法进行反应，得到化合物k(即x1为氢时的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物)，将化合物k0.04g，收率为37.1％，将化合物k命名为产物i5。对所得产物进行核磁共振检测，所得数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.25(s,1h,pyra-h),8.00(s,1h,ch),7.19(d,j＝7.0hz,1h,ar-h),6.99(d,j＝10.3hz,1h,ar-h),4.74(s,2h,ch2),4.70(s,2h,ch2),2.30(t,j＝2.2hz,1h,ch).根据以上数据可得产物i5的结构为：实施例6将实施例5步骤(6)中的4-氟苄溴替换为溴甲烷，其余步骤和实施例10相同，得到产物i6(0.056g)，收率为54.0％。对所得产物进行核磁共振检测，所得数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.15(s,1h,pyra-h),7.95(s,1h,ch),7.18(d,j＝6.9hz,1h,ar-h),6.98(d,j＝9.6hz,1h,ar-h),4.73(s,2h,ch2),4.71(s,2h,ch2),4.01(s,3h,ch3),2.29(t,j＝2.4hz,1h,ch).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ:161.88,154.67,151.14,150.03,149.29,133.79,123.73,117.62,115.76,104.43,104.19,103.76,77.01,73.90,66.13,32.22,29.44.根据以上数据可得产物i6的结构为：实施例7将实施例5步骤(6)中的4-氟苄溴替换为溴乙烷，其余步骤和实施例10相同，得到产物i7(0.04g)，收率为37.1％。对所得产物进行核磁共振检测，所得数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.15(s,1h,pyra-h),7.94(s,1h,ch),7.19(d,j＝6.9hz,1h,ar-h),6.99(d,j＝9.6hz,1h,ar-h),4.73(s,2h,ch2),4.70(s,2h,ch2),4.45(q,j＝7.3hz,2h,ch2),2.29(t,j＝2.4hz,1h,ch),1.55(t,j＝7.2hz,3h,ch3).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ:162.75,156.43,150.51,148.46,146.85,135.53,118.78,115.96,106.42,106.18,105.66,76.62,73.51,67.50,44.10,42.84,30.91,15.01.根据以上数据可得产物i7的结构为：实施例8将实施例5步骤(6)中的4-氟苄溴替换为正丙基溴，其余步骤和实施例5相同，得到产物i8(0.037g)，收率为33.1％。对所得产物进行核磁共振检测，所得数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.16(s,1h,pyra-h),7.93(s,1h,ch),7.19(d,j＝6.9hz,1h,ar-h),6.99(d,j＝9.6hz,1h,ar-h),4.73(s,2h,ch2),4.71(s,2h,ch2),4.36(t,j＝7.1hz,2h,ch2),2.29(t,j＝2.3hz,1h,ch),2.01(m,2h,ch2),0.98(t,j＝7.4hz,3h,ch3).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ:162.76,156.44,150.95,148.47,146.85,135.51,124.97,115.96,106.43,106.18,105.51,76.62,73.51,67.50,49.37,30.91,23.12,11.17.根据以上数据可得产物i8的结构为：实施例9将实施例5步骤(6)中的4-氟苄溴替换为炔丙基溴，其余步骤和实施例5相同，得到产物i9(0.047g)，收率为42.4％。对所得产物进行核磁共振检测，所得数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.21(s,1h,pyra-h),8.00(s,1h,ch),7.18(d,j＝7.2hz,1h,ar-h),6.99(d,j＝9.7hz,1h,ar-h),5.20(d,j＝2.3hz,2h,ch2),4.74(s,2h,ch2),4.69(s,2h,ch2),2.46(t,j＝2.4hz,1h,ch),2.29(t,j＝2.4hz,1h,ch).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ:166.97,162.78,159.81,155.06,152.57,149.29,138.36,136.50,133.45,125.03,116.72,115.85,106.53,106.26,105.24,73.60,37.23,30.93.根据以上数据可得产物i9的结构为：实施例10将实施例5步骤(6)中的4-氟苄溴替换为烯丙基溴，其余步骤和实施例5相同，得到产物i10(0.049g)，收率为44.0％。对所得产物进行核磁共振检测，所得数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.18(s,1h,pyra-h),7.97(s,1h,ch),7.18(d,j＝6.8hz,1h,ar-h),6.97(d,j＝9.6hz,1h,ar-h),6.10(ddt,j＝6.2,10.4,16.9hz,1h,ch),5.42(d,j＝10.3hz,1h,ch2),5.39(d,j＝17.4hz,1h,ch2),4.94(d,j＝6.2hz,2h,ch2),4.73(s,2h,ch2),4.71(s,2h,ch2),2.29(t,j＝2.2hz,1h,ch).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ:162.85,158.36,157.48,155.21,152.73,152.71,148.39,130.98,128.55,120.96,115.88,106.46,106.22,76.58,73.58,67.51,56.29,30.94.根据以上数据可得产物i10的结构为：实施例11将实施例5步骤(6)中的4-氟苄溴替换为3-三氟甲基苄基氯，其余步骤和实施例5相同，得到产物i11(0.04g)，收率为28.4％。对所得产物进行核磁共振检测，所得数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.19(s,1h,pyra-h),7.98(s,1h,ch),7.67(s,1h,ar-h),7.58(m,2h,ar-h),7.49(m,1h,ar-h),7.19(d,j＝6.9hz,1h,ar-h),6.99(d,j＝9.6hz,1h,ar-h),5.61(s,2h,ch2),4.73(s,2h,ch2),4.70(s,2h,ch2),2.30(t,j＝2.3hz,1h,ch).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ:162.78,156.26,155.06,152.57,151.18,149.15,146.82,136.69,136.37,131.55,129.43,125.17,124.67,118.58,115.86,106.49,106.25,105.90,76.57,73.59,67.49,50.85,30.93.根据以上数据可得产物i11的结构为：实施例12将实施例5步骤(6)中的4-氟苄溴替换为3,5-二氟苄基溴，其余步骤和实施例5相同，得到产物i12(0.062g)，收率为45.6％。对所得产物进行核磁共振检测，所得数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.19(s,1h,pyra-h),7.97(s,1h,ch),7.19(d,j＝6.9hz,1h,ar-h),6.99(d,j＝9.6hz,1h,ar-h),6.89(m,1h,ar-h),6.76(tt,j＝8.9,2.2hz1h,ar-h),5.53(s,2h,ch2),4.74(s,2h,ch2),4.69(s,2h,ch2),2.30(t,j＝2.3hz,1h,ch).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ:164.47,162.78,156.20,155.05,152.57,151.24,149.24,146.84,139.43,136.45,124.99,123.34,118.68,115.85,111.10,106.50,105.93,103.79,76.57,73.60,67.49,50.46,30.93.根据以上数据可得产物i12的结构为：实施例13将实施例5步骤(6)中的4-氟苄溴替换为3-氟苄基溴，其余步骤和实施例5相同，得到产物i13(0.048g)，收率为36.7％。对所得产物进行核磁共振检测，所得数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.18(s,1h,pyra-h),7.97(s,1h,ch),7.33(m,1h,ar-h),7.18(d,j＝7.0hz,1h,ar-h),7.17(d,j＝8.7hz,1h,ar-h),7.07(m,1h,ar-h),7.02(m,1h,ar-h),6.99(d,j＝9.6hz,1h,ar-h),5.56(s,2h,ch2),4.73(s,2h,ch2),4.69(s,2h,ch2),2.30(t,j＝2.4hz,1h,ch).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ:164.15,162.79,156.28,155.07,152.58,151.13,149.07,138.13,136.25,130.44,125.01,123.64,118.75,115.87,115.17,106.50,106.25,105.86,76.58,73.59,67.50,50.85,30.93.根据以上数据可得产物i13的结构为：实施例14将实施例5步骤(6)中的4-氟苄溴替换为3,4-二氟苄基溴，其余步骤和实施例5相同，得到产物i14(0.048g)，收率为35.3％。对所得产物进行核磁共振检测，所得数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.18(s,1h,pyra-h),7.97(s,1h,ch),7.22(m,1h,ar-h),7.18(d,j＝6.9hz,1h,ar-h),7.15(m,2h,ar-h),6.99(d,j＝9.6hz,1h,ar-h),5.50(s,2h,ch2),4.74(s,2h,ch2),4.69(s,2h,ch2),2.30(t,j＝2.0hz,1h,ch).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ:162.78,156.23,155.06,152.57,151.05,149.14,136.32,125.02,124.37,118.56,117.79,117.62,117.47,117.28,115.85,106.50,106.26,105.91,76.58,73.58,67.50,50.39,30.93.根据以上数据可得产物i14的结构为：对实施例1～14所得产物的外观进行观察，并测定熔点，将结果列于表1中；实施例1～14所得产物的物理性质序号产物x1外观熔点/℃实施例1i13-f苯基白色固体235-236实施例2i2c(ch3)3白色固体275-277实施例3i33-ch3苯基白色固体109-210实施例4i44-f苄基白色固体242-243实施例5i5h白色固体234-236实施例6i6ch3白色固体243-246实施例7i7ch2ch3白色固体206-208实施例8i8ch2ch2ch3白色固体218-222实施例9i9ch2cch白色固体240-242实施例10i10ch2chch2白色固体196-198实施例11i113-cf3苄基白色固体227-230实施例12i123,5-二氟苄基白色固体194-195实施例13i133-f苄基白色固体240-242实施例14i143,4-二氟苄基白色固体267-269实施例15对实施例1～14制备的产物进行生物活性初步测定：盆栽法(茎叶处理)：在直径为8cm的塑料小杯中放入一定量的土，加入一定量的水，播种后覆盖一定厚度的土壤，于花房中培养，幼苗出土前以塑料覆盖。出苗后，每天加以定量的清水以保持正常生长。当幼苗长到一定时期进行茎叶喷雾处理，处理剂量为1500克/公顷。处理10天后调查结果，测定地上部鲜重，以鲜重抑制百分数来表示药效，将所得结果列于表1中。盆栽法(土壤处理)：在直径8cm的塑料小杯中放入一定量的土，加入一定量的水，播种后覆盖一定厚度的土壤，并在当日施药，然后于花房中培养，幼苗出土前以塑料覆盖。出苗后，每天加以定量的清水以保持正常生长。当幼苗长到一定时期进行茎叶喷雾处理。处理剂量为1500克/公顷。处理10天后调查结果，测定地上部鲜重，以鲜重抑制百分数来表示药效，将所得结果列于表1中。计算公式如下：抑制率＝地上部分鲜重/对照地上部分鲜重×100表1实施例1～14所得化合物的除草活性根据表1中的数据可以看出，本发明提供的吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5h)-酮衍生物在1500g/公顷的剂量下对油菜、苋菜、稗草、马唐四种杂草均表现出较好的活性，尤其是i6对油菜和苋菜、i7对油菜苋菜和马唐、i9对苋菜和马唐表现出100％的抑制，并且土壤处理的效果要好于茎叶处理。实施例16除草活性的复筛测定：对活性突出的化合物降低剂量进行复筛测定，测定方法同实施例15，将所得数据列于表2中。表2除草活性复筛测定数据从表2中的数据可看出，在93.75g/公顷的剂量时，i9对苋菜仍有大于85％的抑制率，i6对苋菜和马唐有90％以上的抑制率，i7对油菜、苋菜和马唐的抑制率均大于90％。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页12