本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种对苯二甲醇衍生的双齿亚磷酸酯配体及其合成方法。本发明将配体/钯络合物作为催化剂应用到催化suzuki-miyaura反应中，合成双芳香基化合物。
背景技术
c-c键的构筑在有机合成中起着至关重要的作用。自1979年suzuki-miyaura偶联反应(tetrahedronlett.1979,20,3437)发现以来，就由于其具有底物适用性广、官能团容忍性强、副产物少且易除去等优点成为c-c偶联反应中最常用且最经典的反应之一。常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物，从而应用于众多天然产物、有机材料的合成中。
设计合成能与金属形成络合物催化剂的配体是实现高效suzuki-miyaura反应的关键，目前成功应用于suzuki-miyaura反应中的配体主要集中在单膦配体，含氮配体、n-卡宾配体等(angew,chem.int.ed.2002,41,4176)，(organometallics.2008,27,4380)，(adv.synth.catal.2004,346,595)，但反应一般需要大量的催化剂，且这些配体对空气敏感，容易失效。具有合成简单、对空气和水不敏感、与金属螯合紧密等优点的双齿亚磷酸酯配体在该反应中应用较少。在实用方面，双齿亚磷酸酯配体在不对称氢甲酰化、不对称氢化反应中应用广泛(inorg.chem.,1990,29,5006),(org.lett.,2004,69,4031-4040)，但钯催化的双齿亚磷酸酸酯配体在suzuki-miyaura反应中的应用还鲜有人报道。本专利正是在这样的基础上申请了对苯二甲醇衍生的双齿亚磷酸酯配体的合成方法及其在suzuki-miyaura反应中的应用。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种对苯二甲醇衍生的双齿亚磷酸酯配体的合成方法及其在suzuki-miyaura反应中的应用，即配体与钯盐共催化suzuki-miyaura反应，构建碳-碳键。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
本发明的对苯二甲醇衍生的双齿亚磷酸酯配体，其结构式如下所示：
其中，r＝h或t-bu。
当r＝h，双齿亚磷酸酯配体用l1表示，结构式如下：
当r＝t-bu，双齿亚磷酸酯配体用l2表示，结构式如下：
所述配体的合成方法，步骤如下：
在无水无氧惰性气体保护下，将2,2’-二羟基联苯或3,3’,5,5’-四叔丁基-2,2’-二羟基联苯溶解在有机溶剂中，滴加亚磷酸，滴加完毕后，加入p2o5(五氧化二磷)作为脱水剂，在25-160℃下，反应3-10个小时。停止加热，反应体系冷却至室温后，在氮气保护下加入对苯二甲醇和p2o5，反应温度为50-150℃，反应时间为3-10个小时。浓缩液体除去大部分溶剂，再重结晶得到白色固体双齿亚磷酸酯配体。合成配体的化学反应方程式如下：
对上述反应步骤具体说明如下：
2,2’-二羟基联苯或3,3’,5,5’-四叔丁基-2,2’-二羟基联苯与亚磷酸的摩尔比为1:1-4，与第一步p2o5的摩尔比为1:1-3，与第二步p2o5的摩尔比为1:1-3，与对苯二甲醇的摩尔比为1-3:1，其中有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、吡啶、dmf或者dmso。
配体/钯催化剂的制备过程：
惰性气体保护下，配体与钯盐在有机溶剂搅拌即得到配体/钯催化剂，所述的钯盐为pd(oac)2、pd(pph3)2cl2、pdcl2或pd2(dba)，其中dba为二亚苄基丙酮；所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、吡啶、dmf或dmso；所述的钯盐和配体的摩尔比为1：1-3；反应温度为25-100℃；反应时间0.1-1h。
上述制备的催化剂可用于催化溴代芳烃与芳基硼酸的suzuki-miyaura偶联反应，具体说明如下：
惰性气体保护下，向配体/钯催化剂的溶液中依次加入溴代芳烃、芳基硼酸、碱剂，tlc监测，待反应结束后，淬灭、柱层析分离得到产物。其中配体/铜催化剂：溴代芳烃：芳基硼酸的摩尔比为1：20-30：30-40；所述碱剂为叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸氢钾或三乙胺；所述碱剂与溴代芳烃的摩尔比为1.4:1；反应温度25-140℃；反应时间2-12h。
本发明的有益效果：本发明提供了一种对苯二甲醇衍生的双齿亚磷酸酯配体用于催化suzuki-miyaura偶联反应的新用途，反应在催化剂量很少的条件下实现了高的转化率，而且底物普适性广。本发明配体具有合成步骤简单、对空气和水不敏感、与金属螯合紧密等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
实施例1：制备双齿亚磷酸酯配体l1：
向干燥，洁净的50ml三口烧瓶中加入2,2'-二羟基联苯(186mg，1mmol)，用油泵抽真空并置换n2三次，在n2保护下加入7ml干燥甲苯，亚磷酸(123mg，1.5mmol)，p2o5(284mg，2mmol)，在120℃条件下搅拌6h，停止加热，待反应液冷却至室温于n2保护下加入对苯二甲醇(88mg，0.8mmol)，p2o5(142mg，1mmol)，反应温度为100℃，反应时间为8小时，过滤，滤液旋干得出产品，采用重结晶法得210mg白色固体，产率74％。mp:120-122℃；1hnmr(400mhz,cdcl3,sime4):δ7.75(d,j＝2.5hz,4h),7.35(t,j＝2.0hz,4h),7.21(d,j＝2.2hz,4h)7.02(t,j＝2.3hz,4h),7.00(d,j＝2.5hz,4h),5.00(d,j＝6.7hz,4h)；13cnmr(150mhz,cdcl3,sime4):δ156.41,138.42,131.73,129.18,127.36,127.24,121.92,116.18,63.34；31pnmr(243mhz,cdcl3,hpo4)δ130.18.hrms(esi+)calcdforc32h24o6p2[m+h]+:567.1048,found567.1048.
实施例2：制备双齿亚磷酸酯配体l2。
向干燥，洁净的100ml三口烧瓶中加入3,3',5,5'-四叔丁基-2,2'-二羟基联苯(409mg，1mmol)，用油泵抽真空并置换n2三次，在n2保护下加入7ml干燥甲苯，亚磷酸(123mg，1.5mmol)，p2o5(284mg，2mmol)，在120℃条件下搅拌6h，停止加热，待反应液冷却至室温于n2保护下加入对苯二甲醇(88mg，0.8mmol)，p2o5(142mg，1mmol)，反应温度为100℃，反应时间为8小时，过滤，滤液旋干得出产品，采用重结晶法得403mg白色固体，产率79％。mp:124-127℃；1hnmr(400mhz,cdcl3,sime4):δ7.71(d,j＝2.4hz,4h),7.48(d,j＝2.0hz,4h),7.41(s,4h),4.99(d,j＝6.8hz,4h),1.73(s,36h),1.63(s,36h)；13cnmr(150mhz,cdcl3,sime4):δ150.42,142.73,138.18,131.26,130.34,128.92,125.18,124.98,63.34,35.06,34.85,31.61,31.33；31pnmr(243mhz,cdcl3,hpo4)δ134.18.hrms(esi+)calcdforc63h92o6p2[m+h]+:1015.6056,found1015.6056.
双齿亚磷酸酯配体/钯在催化suzuki-miyaura偶联反应中的应用
最佳反应条件筛选：
1)以4-甲氧基溴苯和苯硼酸作为模板反应，对配体、钯源、催化剂用量进行了筛选。
表1钯催化4-甲氧基溴苯和苯硼酸反应的条件筛选[a]
[a]反应条件：4-甲氧基溴苯(0.5mmol)，苯硼酸(1.0mmol)，甲苯(2.0ml)，pd/l＝1:1，k2co3(0.7mmol)，反应温度110℃，反应时间12h，在n2氛围下反应.[b]收率为分离收率.[c]反应时间24h.
我们首先选用4-甲氧基溴苯和苯硼酸作为模板反应，以pd(oac)2为金属催化剂，选用甲苯作为溶剂，对配体进行了筛选(实施例3-5)，可以看出在没有配体的情况下反应是不发生的，在双齿亚磷酸酯配体存在的情况下l2的收率最高，达到83％(实施例5)，证明了双齿亚磷酸酯配体在催化suzuki-miyaura偶联反应方面具有很好的活性。接下来对钯源进行了筛选(实施例5-8)，发现pd(dba)2的催化效果最好。同时通过改变催化剂的量(实施例9-11)验证了在催化剂量很少的情况下，催化剂依然表现出较高的催化活性。
2)以4-甲氧基溴苯和苯硼酸作为模板反应，对溶剂、温度和碱进行了筛选。
表2钯催化4-甲氧基溴苯和苯硼酸反应的条件筛选[a]
[a]反应条件：4-甲氧基溴苯(0.5mmol)，苯硼酸(1.0mmol)，溶剂(2.0ml)，pd/l＝1:1，催化剂2mol％，碱(0.7mmol)，反应时间12h，在n2氛围下反应.[b]收率为分离收率.[c]反应时间24h.
接下来我们以l2作为配体以pd(dba)2为钯源探究了溶剂、碱和温度对反应的影响(表2)，在回流温度下，选用不同溶剂(实施例13-17)，发现甲苯是最优溶剂。当反应改用naoh、khco3、naotbu、net3时(实施例18-21)，发现效果均没有k2co3好。改变反应温度(实施例21-24)，产率也会相应改变，反应在常温下基本不反应，即使在尝试延长反应时间后。当升高温度时产率有所提高，当温度达到回流温度时产率达到89％，因此确定反应温度为110℃。
通过对4-甲氧基溴苯和苯硼酸反应条件的筛选，我们选用最佳反应条件即：在氮气氛围下，110℃、以pd(dba)2(2mol％)/l2(2mol％)作为催化剂，1.4当量k2co3作为碱，在甲苯溶剂中催化suzuki-miyaura偶联反应，对不同结构的溴苯和苯硼酸做了拓展(表3)
化学式pd(dba)2/l2催化不同底物的suzuki-miyaura偶联反应
表3pd(dba)2/l2催化不同底物的suzuki-miyaura偶联反应结果
反应条件：溴代芳烃(0.5mmol)，芳基硼酸(1.0mmol)，甲苯(2.0ml)，pd(dba)2(2mol％)，l配体(2mol％)，k2co3(0.7mmol)，反应时间12h，在n2氛围下反应。收率为分离收率。
从反应结果来看，我们选用的催化体系对于溴代芳烃和芳基硼酸的suzuki-miyaura偶联反应时，整体催化效果都很好，收率大多都在80％以上。并且该催化体系在催化剂量很底的情况下对于4位含给电子基或吸电子基的溴代芳烃和芳基硼酸都有很好的催化效果。而且底物适用范围广，对某些杂环芳烃如2-溴吡啶或2-噻吩硼酸等也有较好的催化效果
因此借助上述实施例显示了对苯二甲醇衍生的双齿亚磷酸酯配体对催化suzuki-miyaura偶联反应有良好的活性和区域选择性，并且底物普适性强。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。