被取代的三唑并喹喔啉衍生物的制作方法

1.本发明涉及根据通式(i)的化合物，
[0002][0003]
所述化合物充当糖皮质激素受体调节剂并且可用于治疗和/或预防至少部分由糖皮质激素受体介导的病症。


背景技术：

[0004]
糖皮质激素(gc)发挥由糖皮质激素受体(gr)介导的强烈抗炎、免疫抑制和病情改善的治疗作用。几十年来它们已被广泛用于治疗炎症性和免疫疾病并且在这些情况下仍然代表着最有效的疗法。然而，炎症性疾病的慢性gc治疗受到gc相关不良作用阻碍。这些不良副作用包括胰岛素抗性、糖尿病、高血压、青光眼、抑郁症、骨质疏松症、肾上腺抑制和伴随骨质疏松症的肌肉萎缩，并且从医师的观点来看，糖尿病是最严重的不良副作用(hapgood jp.等人,pharmacol ther.2016年9月；165:93
‑
113；buttgereit f.等人,clin exp rheumatol.2015年7
‑
8月；33(4增刊92):s29
‑
33；hartmann k.等人,physiol rev.2016年4月；96(2):409
‑
47)。
[0005]
口服糖皮质激素的一个实例是泼尼松(prednisone)，其经常被开具处方用于治疗若干炎症性病症(de bosscher k等人,trends pharmac ol sci.2016年1月；37(1):4
‑
16；buttgereit f.等人,jama.2016；315(22):2442
‑
2458)。由于gc造成肾上腺抑制，如果在所有疾病征象消失时突然停药，则泼尼松龙(prednisolone)戒断症状可能很严重。因此逐渐减少gc至生理剂量通常是治疗方案的一部分，以减少复发风险和其他戒断症状(liu d.等人,allergy asthma clin immunol.2013年8月15日；9(1):30)。因此，对于不良作用较少的新颖强效抗炎药物的医学需求很高。
[0006]
近来的研究集中在开发部分激动剂或选择性糖皮质激素受体调节剂，其激活用于抑制炎症的途径，但避免靶向导致gc相关不良作用的途径。这些作用中的大多数已被证明是由称为反式激活和反式抑制的不同gr依赖性基因组机制介导的。gc的抗炎作用主要归因于炎性基因的反式抑制，而某些副作用主要是经由若干基因的反式激活来介导的。根据配体的性质，可以以有利于反式抑制而不是反式激活的特定构象来选择性调节gr，从而改善治疗益处(de bosscher k等人,trends pharmacol sci.2016年1月；37(1):4
‑
16)。这种解离配体的概念已经在大约二十年前进行定义，并且已经鉴定了若干化合物并在临床前和临床测试中进行了评估，但尚未批准将其中任一种用于临床使用。
[0007]
作为糖皮质激素受体调节剂的活性化合物也获知于wo 2009/035067和wo 2017/034006。


技术实现要素：

[0008]
本发明的一个目的是提供新颖化合物，所述化合物是糖皮质激素受体调节剂并且其优选具有优于现有技术的化合物。所述新颖化合物应特别适用于治疗和/或预防至少部分由糖皮质激素受体介导的病症或疾病。
[0009]
这个目的已通过专利权利要求书的主题来实现。
[0010]
令人惊讶地发现，根据本发明的化合物是糖皮质激素受体的高效调节剂。
[0011]
本发明涉及一种根据通式(i)的化合物，
[0012][0013]
其中
[0014]
r1表示h；c1‑
10
烷基；c3‑
10
环烷基；3至7元杂环烷基；芳基；或5或6元杂芳基；
[0015]
其中c3‑
10
环烷基、3至7元杂环烷基、芳基和5或6元杂芳基可任选地经由c1‑6亚烷基桥接；
[0016]
r2表示h；f；cl；br；i；cn；c1‑
10
烷基；c3‑
10
环烷基；o
‑
c1‑
10
烷基；n(h)(c1‑
10
烷基)、n(c1‑
10
烷基)2；c(o)
‑
c1‑
10
烷基；c(o)
‑
o
‑
c1‑
10
烷基；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑
10
烷基)；c(o)
‑
n(c1‑
10
烷基)2；o
‑
c3‑
10
环烷基；n(h)(c3‑
10
环烷基)、n(c1‑
10
烷基)(c3‑
10
环烷基)；c(o)
‑
c3‑
10
环烷基；c(o)
‑
o
‑
c3‑
10
环烷基；c(o)
‑
n(h)(c3‑
10
环烷基)或c(o)
‑
n(c1‑
10
烷基)(c3‑
10
环烷基)；
[0017]
其中c3‑
10
环烷基可任选地经由c1‑6亚烷基桥接；
[0018]
r3表示h；f；cl；br；i；cn；c1‑
10
烷基；c3‑
10
环烷基；o
‑
c1‑
10
烷基；n(h)(c1‑
10
烷基)；n(c1‑
10
烷基)2；c(o)
‑
c1‑
10
烷基；c(o)
‑
o
‑
c1‑
10
烷基；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑
10
烷基)；c(o)
‑
n(c1‑
10
烷基)2；o
‑
c3‑
10
环烷基；n(h)(c3‑
10
环烷基)、n(c1‑
10
烷基)(c3‑
10
环烷基)；c(o)
‑
c3‑
10
环烷基；c(o)
‑
o
‑
c3‑
10
环烷基；c(o)
‑
n(h)(c3‑
10
环烷基)或c(o)
‑
n(c1‑
10
烷基)(c3‑
10
环烷基)；
[0019]
其中c3‑
10
环烷基可任选地经由c1‑6亚烷基桥接；
[0020]
r5和r6彼此独立地表示h或未被取代的c1‑4烷基；
[0021]
x表示n或nr7；
[0022]
z表示n、nr7或cr9；
[0023]
前提条件是
[0024]
当x表示nr7时，z表示n或cr9；
[0025]
当x表示n时，z表示nr7；
[0026]
r7表示h或l
‑
r8；其中
[0027]
l表示键；s(o)；s(o)2；c1‑6亚烷基；c(o)；c1‑6亚烷基
‑
c(o)；c(o)
‑
o；c1‑6亚烷基
‑
c(o)
‑
o；c1‑6亚烷基
‑
n(h)
‑
c(o)；c1‑6亚烷基
‑
n(c1‑
10
烷基)
‑
c(o)；c1‑6亚烷基
‑
n(h)
‑
c(o)
‑
o；c1‑6亚烷基
‑
n(c1‑
10
烷基)
‑
c(o)
‑
o；o；nh或n(c1‑
10
烷基)；
[0028]
r8表示c1‑
10
烷基；c3‑
10
环烷基或3至7元杂环烷基；
[0029]
其中c3‑
10
环烷基和3至7元杂环烷基可任选地经由c1‑6亚烷基桥接；
[0030]
r9和r
10
彼此独立地表示h；f；cl；br；i；cn；c1‑
10
烷基；c3‑
10
环烷基；3至7元杂环烷基；s(o)
‑
(c1‑
10
烷基)；s(o)
‑
(c3‑
10
环烷基)；s(o)
‑
(3至7元杂环烷基)；s(o)2‑
(c1‑
10
烷基)；s(o)2‑
(c3‑
10
环烷基)；s(o)2‑
(3至7元杂环烷基)；p(o)
‑
(c1‑
10
烷基)2；p(o)(c1‑
10
烷基)(c3‑
10
环烷基)；p(o)(c1‑
10
烷基)(3至7元杂环烷基)；p(o)
‑
(o
‑
c1‑
10
烷基)2；p(o)(o
‑
c1‑
10
烷基)(o
‑
c3‑
10
环烷基)；p(o)(o
‑
c1‑
10
烷基)(o
‑
(3至7元杂环烷基))；o
‑
c1‑
10
烷基；s
‑
c1‑
10
烷基；n(h)(c1‑
10
烷基)、n(c1‑
10
烷基)2；c(o)
‑
c1‑
10
烷基；c(o)
‑
o
‑
c1‑
10
烷基；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑
10
烷基)；c(o)
‑
n(c1‑
10
烷基)2；o
‑
c3‑
10
环烷基；n(h)(c3‑
10
环烷基)、n(c1‑
10
烷基)(c3‑
10
环烷基)；c(o)
‑
c3‑
10
环烷基；c(o)
‑
o
‑
c3‑
10
环烷基；c(o)
‑
n(h)(c3‑
10
环烷基)；c(o)
‑
n(c1‑
10
烷基)(c3‑
10
环烷基)；o
‑
3至7元杂环烷基；n(h)(3至7元杂环烷基)、n(c1‑
10
烷基)(3至7元杂环烷基)；c(o)
‑
3至7元杂环烷基；c(o)
‑
o
‑
(3至7元杂环烷基)；c(o)
‑
n(h)(3至7元杂环烷基)或c(o)
‑
n(c1‑
10
烷基)(3至7元杂环烷基)；
[0031]
其中c3‑
10
环烷基和3至7元杂环烷基可任选地经由c1‑6亚烷基桥接；
[0032]
r
11
表示f；cl；br；i；cn；c1‑
10
烷基；o
‑
c1‑
10
烷基；no2；oh、nh2；c3‑
10
环烷基；3至7元杂环烷基；s(o)
‑
(c1‑
10
烷基)；s(o)
‑
(c3‑
10
环烷基)；s(o)
‑
(3至7元杂环烷基)；s(o)2‑
(c1‑
10
烷基)；s(o)2‑
(c3‑
10
环烷基)；s(o)2‑
(3至7元杂环烷基)；p(o)
‑
(c1‑
10
烷基)2；p(o)(c1‑
10
烷基)(c3‑
10
环烷基)；p(o)(c1‑
10
烷基)(3至7元杂环烷基)；p(o)
‑
(o
‑
c1‑
10
烷基)2；p(o)(o
‑
c1‑
10
烷基)(o
‑
c3‑
10
环烷基)；p(o)(o
‑
c1‑
10
烷基)(o
‑
(3至7元杂环烷基))；o
‑
c1‑
10
烷基；n(h)(c1‑
10
烷基)、n(c1‑
10
烷基)2；c(o)
‑
c1‑
10
烷基；c(o)
‑
o
‑
c1‑
10
烷基；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑
10
烷基)；c(o)
‑
n(c1‑
10
烷基)2；o
‑
c3‑
10
环烷基；n(h)(c3‑
10
环烷基)、n(c1‑
10
烷基)(c3‑
10
环烷基)；c(o)
‑
c3‑
10
环烷基；c(o)
‑
o
‑
c3‑
10
环烷基；c(o)
‑
n(h)(c3‑
10
环烷基)；c(o)
‑
n(c1‑
10
烷基)(c3‑
10
环烷基)；o
‑
3至7元杂环烷基；n(h)(3至7元杂环烷基)、n(c1‑
10
烷基)(3至7元杂环烷基)；c(o)
‑
3至7元杂环烷基；c(o)
‑
o
‑
(3至7元杂环烷基)；c(o)
‑
n(h)(3至7元杂环烷基)或c(o)
‑
n(c1‑
10
烷基)(3至7元杂环烷基)；
[0033]
其中c3‑
10
环烷基和3至7元杂环烷基可任选地经由c1‑6亚烷基桥接；
[0034]
n表示0、1、2或3；
[0035]
其中c1‑
10
烷基、c1‑4烷基和c1‑6亚烷基在每种情况下彼此独立地为直链或支链的，饱和或不饱和的；
[0036]
其中c1‑
10
烷基、c1‑4烷基、c1‑6亚烷基、c3‑
10
环烷基和3至7元杂环烷基在每种情况下彼此独立地未被取代或被一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基；cf3；cf2h；cfh2；cf2cl；cfcl2；c(o)
‑
c1‑6烷基；c(o)
‑
oh；c(o)
‑
oc1‑6烷基；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；oh；＝o；ocf3；ocf2h；ocfh2；ocf2cl；ocfcl2；o
‑
c1‑6烷基；o
‑
c(o)
‑
c1‑6烷基；o
‑
c(o)
‑
o
‑
c1‑6烷基；o
‑
(co)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；o
‑
c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；o
‑
s(o)2‑
nh2；o
‑
s(o)2‑
n(h)(c1‑6烷基)；o
‑
s(o)2‑
n(c1‑6烷基)2；nh2；n(h)(c1‑6烷基)；n(c1‑6烷基)2；n(h)
‑
c(o)
‑
c1‑6烷基；n(h)
‑
c(o)
‑
o
‑
c1‑6烷基；n(h)
‑
c(o)
‑
nh2；n(h)
‑
c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷
基)；n(h)
‑
c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；n(c1‑6烷基)
‑
c(o)
‑
c1‑6烷基；n(c1‑6烷基)
‑
c(o)
‑
o
‑
c1‑6烷基；n(c1‑6烷基)
‑
c(o)
‑
nh2；n(c1‑6烷基)
‑
c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；n(c1‑6烷基)
‑
c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；n(h)
‑
s(o)2oh；n(h)
‑
s(o)2‑
c1‑6烷基；n(h)
‑
s(o)2‑
o
‑
c1‑6烷基；n(h)
‑
s(o)2‑
nh2；n(h)
‑
s(o)2‑
n(h)(c1‑6烷基)；n(h)
‑
s(o)2n(c1‑6烷基)2；n(c1‑6烷基)
‑
s(o)2‑
oh；n(c1‑6烷基)
‑
s(o)2‑
c1‑6烷基；n(c1‑6烷基)
‑
s(o)2‑
o
‑
c1‑6烷基；n(c1‑6烷基)
‑
s(o)2‑
nh2；n(c1‑6烷基)
‑
s(o)2‑
n(h)(c1‑6烷基)；n(c1‑6烷基)
‑
s(o)2‑
n(c1‑6烷基)2；scf3；scf2h；scfh2；s
‑
c1‑6烷基；s(o)
‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
oh；s(o)2‑
o
‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
nh2；s(o)2‑
n(h)(c1‑6烷基)；s(o)2‑
n(c1‑6烷基)2；c3‑6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基；5或6元杂芳基；o
‑
c3‑6环烷基；o
‑
(3至6元杂环烷基)；o
‑
苯基；o
‑
(5或6元杂芳基)；c(o)
‑
c3‑6环烷基；c(o)
‑
(3至6元杂环烷基)；c(o)
‑
苯基；c(o)
‑
(5或6元杂芳基)；s(o)2‑
(c3‑6环烷基)；s(o)2‑
(3至6元杂环烷基)；s(o)2‑
苯基或s(o)2‑
(5或6元杂芳基)；
[0037]
其中芳基和5或6元杂芳基在每种情况下彼此独立地未被取代或被一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基；cf3；cf2h；cfh2；cf2cl；cfcl2；c1‑4亚烷基
‑
cf3；c1‑4亚烷基
‑
cf2h；c1‑4亚烷基
‑
cfh2；c(o)
‑
c1‑6烷基；c(o)
‑
oh；c(o)
‑
oc1‑6烷基；c(o)
‑
n(h)(oh)；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；oh；ocf3；ocf2h；ocfh2；ocf2cl；ocfcl2；o
‑
c1‑6烷基；o
‑
c3‑6环烷基；o
‑
(3至6元杂环烷基)；nh2；n(h)(c1‑6烷基)；n(c1‑6烷基)2；n(h)
‑
c(o)
‑
c1‑6烷基；n(c1‑6烷基)
‑
c(o)
‑
c1‑6烷基；n(h)
‑
c(o)
‑
nh2；n(h)
‑
c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；n(h)
‑
c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；n(c1‑6烷基)
‑
c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；n(c1‑6烷基)
‑
c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；n(h)
‑
s(o)2‑
c1‑6烷基；scf3；s
‑
c1‑6烷基；s(o)
‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
nh2；s(o)2‑
n(h)(c1‑6烷基)；s(o)2‑
n(c1‑6烷基)2；c3‑6环烷基；c1‑4亚烷基
‑
c3‑6环烷基；3至6元杂环烷基；c1‑4亚烷基
‑
(3至6元杂环烷基)；苯基或5或6元杂芳基；
[0038]
所述化合物呈游离化合物或其生理上可接受的盐的形式。
[0039]
在一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物以游离化合物的形式存在。出于本说明书的目的，“游离化合物”优选意指根据本发明的化合物不以盐的形式存在。本领域技术人员已知用于确定化学物质是以游离化合物形式还是盐形式存在的方法，例如
14
n或
15
n固态nmr、x射线衍射、x射线粉末衍射、ir、拉曼(raman)、xps。溶液中记录的1h
‑
nmr也可用于考虑质子化的存在。
[0040]
在另一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物是以生理上可接受的盐的形式存在。出于本说明书的目的，术语“生理上可接受的盐”优选是指由根据本发明的化合物和生理上可接受的酸或碱获得的盐。
[0041]
根据本发明，根据本发明的化合物可以任何可能的形式存在，包括溶剂化物、共晶体和多晶型物。出于本说明书的目的，术语“溶剂化物”优选是指(i)根据本发明的化合物和/或其生理上可接受的盐与(ii)一种或多种溶剂的不同分子等同物的加合物。
[0042]
此外，根据本发明的化合物可以外消旋物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任何混合物的形式存在。
[0043]
本发明还包括本发明化合物的同位素异构体，其中所述化合物的至少一个原子被与天然主要存在的同位素不同的各个原子的同位素代替，以及这种化合物的同位素异构体的任何混合物。优选的同位素是2h(氘)、3h(氚)、
13
c和
14
c。本发明化合物的同位素异构体通常可通过本领域技术人员已知的常规程序来制备。
[0044]
根据本发明，术语“c1‑
10
烷基”、“c1‑8烷基”、“c1‑6烷基”和“c1‑4烷基”优选意指非环状饱和或不饱和脂族(即非芳族)烃残基，其可以是直链(即无支链)或支链的，并且其可以未被取代或被单取代或多取代(例如二取代或三取代)，并且其分别含有1至10(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)、1至8(即1、2、3、4、5、6、7或8)、1至6(即1、2、3、4、5或6)和1至4(即1、2、3或4)个碳原子。在一个优选的实施方案中，c1‑
10
烷基、c1‑8烷基、c1‑6烷基和c1‑4烷基是饱和的。在另一个优选的实施方案中，c1‑
10
烷基、c1‑8烷基、c1‑6烷基和c1‑4烷基是不饱和的。根据这个实施方案，c1‑
10
烷基、c1‑8烷基、c1‑6烷基和c1‑4烷基包含至少一个碳碳双键(c＝c键)或至少一个碳碳三键(c≡c键)。在另一个优选的实施方案中，c1‑
10
烷基、c1‑8烷基、c1‑6烷基和c1‑4烷基是(i)饱和的或(ii)不饱和的，其中c1‑
10
烷基、c1‑8烷基、c1‑6烷基和c1‑4烷基包含至少一个(优选一个)碳碳三键(c≡c键)。优选的c1‑
10
烷基基团选自甲基、乙基、乙烯基(ethenyl/vinyl)、正丙基、2
‑
丙基、1
‑
丙炔基、2
‑
丙炔基、丙烯基(
‑
ch2ch＝ch2、
‑
ch＝ch
‑
ch3、
‑
c(＝ch2)
‑
ch3)、正丁基、1
‑
丁炔基、2
‑
丁炔基、1
‑
丁烯基、2
‑
丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2
‑
戊基、3
‑
戊基、1
‑
戊烯基、2
‑
戊烯基、1
‑
戊炔基、2
‑
戊炔基、2
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁
‑2‑
基、2
‑
甲基丁
‑2‑
基、3
‑
甲基丁
‑1‑
炔基、2,2
‑
二甲基丙基、正己基、2
‑
己基、3
‑
己基、2
‑
甲基戊基、4
‑
甲基戊基、4
‑
甲基戊
‑2‑
基、2
‑
甲基戊
‑2‑
基、3,3
‑
二甲基丁基、3,3
‑
二甲基丁
‑2‑
基、3
‑
甲基戊基、3
‑
甲基戊
‑2‑
基和3
‑
甲基戊
‑3‑
基；更优选甲基、乙基、正丙基、2
‑
丙基、1
‑
丙炔基、2
‑
丙炔基、丙烯基(
‑
ch2ch＝ch2、
‑
ch＝ch
‑
ch3、
‑
c(＝ch2)
‑
ch3)、正丁基、1
‑
丁炔基、2
‑
丁炔基、1
‑
丁烯基、2
‑
丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2
‑
戊基、3
‑
戊基、1
‑
戊烯基、2
‑
戊烯基、1
‑
戊炔基、2
‑
戊炔基、2
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁
‑2‑
基、2
‑
甲基丁
‑2‑
基、3
‑
甲基丁
‑1‑
炔基、2,2
‑
二甲基丙基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。优选的c1‑8烷基基团选自甲基、乙基、乙烯基(ethenyl/vinyl)、正丙基、2
‑
丙基、1
‑
丙炔基、2
‑
丙炔基、丙烯基(
‑
ch2ch＝ch2、
‑
ch＝ch
‑
ch3、
‑
c(＝ch2)
‑
ch3)、正丁基、1
‑
丁炔基、2
‑
丁炔基、1
‑
丁烯基、2
‑
丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2
‑
戊基、3
‑
戊基、1
‑
戊烯基、2
‑
戊烯基、1
‑
戊炔基、2
‑
戊炔基、2
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁
‑2‑
基、2
‑
甲基丁
‑2‑
基、3
‑
甲基丁
‑1‑
炔基、2,2
‑
二甲基丙基、正己基、2
‑
己基、3
‑
己基、2
‑
甲基戊基、4
‑
甲基戊基、4
‑
甲基戊
‑2‑
基、2
‑
甲基戊
‑2‑
基、3,3
‑
二甲基丁基、3,3
‑
二甲基丁
‑2‑
基、3
‑
甲基戊基、3
‑
甲基戊
‑2‑
基和3
‑
甲基戊
‑3‑
基；更优选甲基、乙基、正丙基、2
‑
丙基、1
‑
丙炔基、2
‑
丙炔基、丙烯基(
‑
ch2ch＝ch2、
‑
ch＝ch
‑
ch3、
‑
c(＝ch2)
‑
ch3)、正丁基、1
‑
丁炔基、2
‑
丁炔基、1
‑
丁烯基、2
‑
丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2
‑
戊基、3
‑
戊基、1
‑
戊烯基、2
‑
戊烯基、1
‑
戊炔基、2
‑
戊炔基、2
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁
‑2‑
基、2
‑
甲基丁
‑2‑
基、3
‑
甲基丁
‑1‑
炔基、2,2
‑
二甲基丙基、正己基、正庚基和正辛基。优选的c1‑6烷基基团选自甲基、乙基、乙烯基(ethenyl/vinyl)、正丙基、2
‑
丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2
‑
戊基、3
‑
戊基、2
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁
‑2‑
基、2
‑
甲基丁
‑2‑
基、2,2
‑
二甲基丙基、正己基、2
‑
己基、3
‑
己基、2
‑
甲基戊基、4
‑
甲基戊基、4
‑
甲基戊
‑2‑
基、2
‑
甲基戊
‑2‑
基、3,3
‑
二甲基丁基、3,3
‑
二甲基丁
‑2‑
基、3
‑
甲基戊基、3
‑
甲基戊
‑2‑
基和3
‑
甲基戊
‑3‑
基；更优选甲基、乙基、正丙基、2
‑
丙基、1
‑
丙炔基、2
‑
丙炔基、丙烯基(
‑
ch2ch＝ch2、
‑
ch＝ch
‑
ch3、
‑
c(＝ch2)
‑
ch3)、正丁基、1
‑
丁炔基、2
‑
丁炔基、1
‑
丁烯基、2
‑
丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2
‑
戊基、3
‑
戊基、1
‑
戊烯基、2
‑
戊烯基、1
‑
戊炔基、2
‑
戊炔基、2
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁
‑2‑
基、2
‑
甲基丁
‑2‑
基、3
‑
甲基丁
‑1‑
炔基、2,2
‑
二甲基丙基、正己基。特别优选的c1‑6烷基基团选自c1‑4烷
基基团。优选的c1‑4烷基基团选自甲基、乙基、乙烯基(ethenyl/vinyl)、正丙基、2
‑
丙基、1
‑
丙炔基、2
‑
丙炔基、丙烯基(
‑
ch2ch＝ch2、
‑
ch＝ch
‑
ch3、
‑
c(＝ch2)
‑
ch3)、正丁基、1
‑
丁炔基、2
‑
丁炔基、1
‑
丁烯基、2
‑
丁烯基、异丁基、仲丁基、叔丁基和3
‑
甲基丁
‑1‑
炔基。
[0045]
进一步根据本发明，术语“c1‑6亚烷基”、“c1‑4亚烷基”和“c1‑2亚烷基”是指直链或支链(优选直链)并且优选饱和的脂族残基，其优选地选自由以下组成的组：亚甲基(
‑
ch2‑
)、亚乙基(
‑
ch2ch2‑
)、亚丙基(
‑
ch2ch2ch2‑
或
‑
c(ch3)2‑
)、亚丁基(
‑
ch2ch2ch2ch2‑
)、亚戊基(
‑
ch2ch2ch2ch2ch2‑
)和亚己基(
‑
ch2ch2ch2ch2ch2ch2‑
)；更优选亚甲基(
‑
ch2‑
)和亚乙基(
‑
ch2ch2‑
)并且最优选亚甲基(
‑
ch2‑
)。优选地，c1‑6亚烷基选自c1‑4亚烷基，更优选地选自c1‑2亚烷基。
[0046]
更进一步根据本发明，术语“c3‑
10
环烷基”和“c3‑6环烷基”优选意指环状脂族烃，其分别含有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和3、4、5或6个碳原子，其中所述烃在每种情况下可以是饱和或不饱和的(但非芳族)，未被取代的或被单取代或多取代的。优选地，c3‑
10
环烷基和c3‑6环烷基是饱和的。所述c3‑
10
环烷基和c3‑6环烷基可经由所述环烷基基团的任何期望和可能的环成员结合至相应上级一般结构。所述c3‑
10
环烷基和c3‑6环烷基基团也可与其他饱和、(部分)不饱和、(杂)环、芳族或杂芳族环系(即与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基残基)稠合，所述其他环系在每种情况下又可以是未被取代的或被单取代或多取代的。此外，c3‑
10
环烷基和c3‑6环烷基可被单一或多重桥接，例如在金刚烷基、双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基的情况下。然而，优选地，c3‑
10
环烷基和c3‑6环烷基既不与其他环系稠合也不桥接。更优选地，c3‑
10
环烷基和c3‑6环烷基既不与其他环系稠合也不桥接并且是饱和的。优选的c3‑
10
环烷基基团选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。特别优选的c3‑
10
环烷基基团选自c3‑6环烷基基团。优选的c3‑6环烷基基团选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基。特别优选的c3‑6环烷基基团选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基和环己基，最优选是环丙基。
[0047]
根据本发明，术语“3至7元杂环烷基”和“3至6元杂环烷基”优选意指杂环脂族饱和或不饱和(但非芳族)残基，其分别具有3至7(即3、4、5、6或7)个环成员和3至6(即3、4、5或6)个环成员，其中在每种情况下至少一个(适当时也可以是二或三个)碳原子被杂原子或杂原子基团代替，所述杂原子或杂原子基团各自彼此独立地选自由o、s、s(＝o)、s(＝o)2、n、nh和n(c1‑4烷基)(例如n(ch3))组成的组，其中所述环的碳原子可以是未被取代的或被单取代或多取代的。优选地，3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基是饱和的。所述3至7元杂环烷基和所述3至6元杂环烷基基团也可与其他饱和或(部分)不饱和的环烷基或杂环基、芳族或杂芳族环系稠合。然而，更优选地，3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基并未与其他环系稠合。还更优选地，3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基未与其他环系稠合并且是饱和的。如果无另外指出，则3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基基团可经由杂环脂族残基的任何期望和可能的环成员结合至上级一般结构。在一个优选的实施方案中，3至7元杂环烷基和3至6元杂环烷基经由碳原子结合至上级一般结构。
[0048]
优选的3至7元杂环烷基基团选自由以下组成的组：氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氧杂环庚烷基(dioxepanyl)、氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、二氮杂环庚烷基
(diazepanyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、四氢噻吩基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、4
‑
甲基哌嗪基、吗啉酮基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、二硫戊环基(dithiolanyl)、二氢吡咯基、二噁烷基(dioxanyl)、二氧戊环基(dioxolanyl)、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢异噁唑基、二氢噁唑基、咪唑烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡喃基；四氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢吲哚啉基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和四氢吲哚啉基。特别优选的3至7元杂环烷基基团选自3至6元杂环烷基基团。优选的3至6元杂环烷基基团选自由以下组成的组：四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、四氢呋喃基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、4
‑
甲基哌嗪基、吗啉酮基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、二硫戊环基、二氢吡咯基、二噁烷基、二氧戊环基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢异噁唑基、二氢噁唑基、咪唑烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡喃基、四氢吡咯基、二氢吲哚啉基、二氢异吲哚基和四氢吲哚啉基。特别优选的3至6元杂环烷基基团选自由以下组成的组：四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基和四氢呋喃基。
[0049]
根据本发明，术语“芳基”优选意指具有6至14(即6、7、8、9、10、11、12、13或14)个环成员，优选具有6至10(即6、7、8、9或10)个环成员的芳族烃，包括苯基和萘基。每个芳基残基可以是未被取代的或被单取代或多取代的。芳基可经由芳基残基的任何期望和可能的环成员结合至上级一般结构。所述芳基残基也可与其他饱和或(部分)不饱和环烷基或杂环烷基、芳族或杂芳族环系稠合，所述其他环系又可以是未被取代的或被单取代或多取代的。在一个优选的实施方案中，芳基与其他环系稠合。稠合芳基残基的实例是2h
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑
3(4h)
‑
酮基、1h
‑
苯并[d]咪唑基、2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
茚基、四氢萘基、异色满(isochroman)、1,3
‑
二氢异苯并呋喃基、苯并二氧戊环基和苯并二噁烷基。优选地，芳基选自由以下组成的组：苯基、1h
‑
苯并[d]咪唑基、2h
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑
3(4h)
‑
酮基、2,3
‑
二氢
‑
1h
‑
茚基、四氢萘基、异色满、1,3
‑
二氢异苯并呋喃基、1
‑
萘基、2
‑
萘基、芴基和蒽基，所述基团各自可分别是未被取代的或被单取代或多取代的。在另一个优选的实施方案中，芳基未与任何其他环系稠合。特别优选的芳基是未被取代的或被单取代或多取代的苯基。
[0050]
根据本发明，术语“5至6元杂芳基”优选意指含有至少1个(适当时也可以是2、3、4或5个)杂原子的5或6元环状芳族残基，其中所述杂原子各自彼此独立地选自s、n和o的组，并且如果未另外指明，则所述杂芳基残基可以是未被取代的或被单取代或多取代的。在杂芳基上取代的情况下，所述取代基可以相同或不同并且在杂芳基的任何期望和可能的位置。如果未另外指明，则与上级一般结构的连接可经由杂芳基残基的任何期望和可能的环成员进行。优选地，5至6元杂芳基经由杂环的碳原子结合至上级一般结构。杂芳基也可以是具有至多14个环成员的双环或多环体系的一部分，其中如果未另外指明，则所述环系可与其他饱和或(部分)不饱和的环烷基或杂环烷基、芳族或杂芳族环系一起形成，所述其他环系又可以是未被取代的或被单取代或多取代的。在一个优选的实施方案中，5至6元杂芳基是双环或多环(优选双环)体系的一部分。在另一个优选的实施方案中，5至6元杂芳基不是双环或多环体系的一部分。优选地，5至6元杂芳基选自由以下组成的组：吡啶基(即2
‑
吡啶基、3
‑
吡啶基、4
‑
吡啶基)、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl/thiophenyl)、三唑基、噻二唑基、4,5,6,7
‑
四氢
‑
2h
‑
吲唑基、2,4,5,6
‑
四氢环戊[c]吡唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、噁唑基、噁二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、嘌呤基、吩嗪基、四唑基和三嗪基。特别优选的5至6元杂芳基选自由以下组成的组：吡啶基(即2
‑
吡啶基、3
‑
吡啶基、4
‑
吡啶基)。
[0051]
根据本发明的化合物由取代基定义，例如由r1、r2和r3(第1代取代基)，所述取代基可任选地本身被取代(第2代取代基)。根据定义，所述取代基的这些取代基可任选地本身再被取代(第3代取代基)。如果例如r1＝c1‑
10
烷基(第1代取代基)，则所述c1‑
10
烷基本身可例如被n(h)(c1‑6烷基)(第2代取代基)取代。这产生官能团r1＝(c1‑
10
烷基
‑
nh
‑
c1‑6烷基)。所述nh
‑
c1‑6烷基可本身例如被cl(第3代取代基)再取代。总体而言，这产生官能团r1＝c1‑
10
烷基
‑
nh
‑
c1‑6烷基，其中所述nh
‑
c1‑6烷基的c1‑6烷基被cl取代。然而，在一个优选的实施方案中，所述第3代取代基可能不会再被取代，即之后不会有第4代取代基。更优选地，第2代取代基可能不会再被取代，即不会有第3代取代基。
[0052]
如果残基在分子内多次出现，则该残基对于各种取代基可分别具有不同含义：如果例如r2和r3都表示c1‑6烷基，则c1‑6烷基对于r2可例如表示乙基并且对于r3可表示甲基。
[0053]
关于术语“c1‑
10
烷基”、“c1‑6烷基”、“c1‑4烷基”、”c3‑
10
环烷基”、“c3‑6环烷基”、“3至7元杂环烷基”、“3至6元杂环烷基”、“c1‑6亚烷基”、“c1‑4亚烷基”和“c1‑2亚烷基”，术语“被取代”在关于相应残基或基团的本发明意义上是指一个或多个氢原子各自彼此独立地被至少一个取代基单一取代(单取代)或多重取代(多取代)，例如二取代或三取代；更优选是指单取代或二取代。在多重取代的情况下，即在多取代残基(例如二取代或三取代残基)的情况下，这些残基可在不同或者相同原子上被多取代，例如在相同碳原子上被三取代(如在cf3、ch2cf3的情况下)或被二取代(如在1,1
‑
二氟环己基的情况下)，或在多个点(如在ch(oh)
‑
ch＝ch
‑
chcl2或1
‑
氯
‑3‑
氟环己基的情况下)。多重取代可使用相同或使用不同取代基进行。
[0054]
关于术语“芳基”、“苯基”、“杂芳基”和“5至6元杂芳基”，术语“被取代”在本发明意义上是指一个或多个氢原子各自彼此独立地被至少一个取代基单一取代(单取代)或多重取代(多取代)，例如二取代或三取代。多重取代可使用相同或使用不同取代基进行。
[0055]
根据本发明，优选地c1‑
10
烷基、c1‑6烷基、c1‑4烷基、c3‑
10
环烷基、c3‑6环烷基、3至7元杂环烷基、3至6元杂环烷基、c1‑6亚烷基、c1‑4亚烷基和c1‑2亚烷基在每种情况下彼此独立地未被取代或被一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基；cf3；cf2h；cfh2；cf2cl；cfcl2；c(o)
‑
c1‑6烷基；c(o)
‑
oh；c(o)
‑
oc1‑6烷基；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；oh；＝o；ocf3；ocf2h；ocfh2；ocf2cl；ocfcl2；o
‑
c1‑6烷基；o
‑
c(o)
‑
c1‑6烷基；o
‑
c(o)
‑
o
‑
c1‑6烷基；o
‑
(co)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；o
‑
c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；o
‑
s(o)2‑
nh2；o
‑
s(o)2‑
n(h)(c1‑6烷基)；o
‑
s(o)2‑
n(c1‑6烷基)2；nh2；n(h)(c1‑6烷基)；n(c1‑6烷基)2；n(h)
‑
c(o)
‑
c1‑6烷基；n(h)
‑
c(o)
‑
o
‑
c1‑6烷基；n(h)
‑
c(o)
‑
nh2；n(h)
‑
c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；n(h)
‑
c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；n(c1‑6烷基)
‑
c(o)
‑
c1‑6烷基；n(c1‑6烷基)
‑
c(o)
‑
o
‑
c1‑6烷基；n(c1‑6烷基)
‑
c(o)
‑
nh2；n(c1‑6烷基)
‑
c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；n(c1‑6烷基)
‑
c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；n(h)
‑
s(o)2oh；n(h)
‑
s(o)2‑
c1‑6烷基；n(h)
‑
s(o)2‑
o
‑
c1‑6烷基；n(h)
‑
s(o)2‑
nh2；n(h)
‑
s(o)2‑
n(h)(c1‑6烷基)；n(h)
‑
s(o)2n(c1‑6烷基)2；n(c1‑6烷基)
‑
s(o)2‑
oh；n(c1‑6烷基)
‑
s(o)2‑
c1‑6烷基；n
(c1‑6烷基)
‑
s(o)2‑
o
‑
c1‑6烷基；n(c1‑6烷基)
‑
s(o)2‑
nh2；n(c1‑6烷基)
‑
s(o)2‑
n(h)(c1‑6烷基)；n(c1‑6烷基)
‑
s(o)2‑
n(c1‑6烷基)2；scf3；scf2h；scfh2；s
‑
c1‑6烷基；s(o)
‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
oh；s(o)2‑
o
‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
nh2；s(o)2‑
n(h)(c1‑6烷基)；s(o)2‑
n(c1‑6烷基)2；c3‑6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基；5或6元杂芳基；o
‑
c3‑6环烷基；o
‑
(3至6元杂环烷基)；o
‑
苯基；o
‑
(5或6元杂芳基)；c(o)
‑
c3‑6环烷基；c(o)
‑
(3至6元杂环烷基)；c(o)
‑
苯基；c(o)
‑
(5或6元杂芳基)；s(o)2‑
(c3‑6环烷基)；s(o)2‑
(3至6元杂环烷基)；s(o)2‑
苯基和s(o)2‑
(5或6元杂芳基)。
[0056]
c1‑
10
烷基、c1‑6烷基、c1‑4烷基、c3‑
10
环烷基、c3‑6环烷基、3至7元杂环烷基、3至6元杂环烷基、c1‑6亚烷基和c1‑4亚烷基的优选取代基选自由以下组成的组：f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基；cf3；cf2h；cfh2；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；oh；ocf3；ocf2h；ocfh2；o
‑
c1‑6烷基；nh2；n(h)(c1‑6烷基)；n(c1‑6烷基)2；scf3；scf2h；scfh2；s
‑
c1‑6烷基；s(o)
‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
c1‑6烷基；c3‑6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基和5或6元杂芳基；并且特别优选f、cn、ch3、ch2ch3、cf3；cf2h；cfh2；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(ch3)；c(o)
‑
n(ch3)2；oh、nh2、och3、sch3、s(o)2(ch3)、s(o)(ch3)、n(ch3)2、环丙基和氧杂环丁烷基。根据这个实施方案，c1‑
10
烷基、c1‑6烷基、c1‑4烷基、c3‑
10
环烷基、c3‑6环烷基、3至7元杂环烷基、3至6元杂环烷基优选各自彼此独立地是未被取代、单取代、二取代或三取代的，更优选未被取代或被选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基；cf3；cf2h；cfh2；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；oh；ocf3；ocf2h；ocfh2；o
‑
c1‑6烷基；nh2；n(h)(c1‑6烷基)；n(c1‑6烷基)2；scf3；scf2h；scfh2；s
‑
c1‑6烷基；s(o)
‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
c1‑6烷基；c3‑6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基和5或6元杂芳基。优选地，c1‑6亚烷基基团和c1‑4亚烷基基团是未被取代的。
[0057]
根据本发明，优选地芳基、苯基和5或6元杂芳基在每种情况下彼此独立地未被取代或被一个或多个选自以下的取代基单取代或多取代：f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基；cf3；cf2h；cfh2；cf2cl；cfcl2；c1‑4亚烷基
‑
cf3；c1‑4亚烷基
‑
cf2h；c1‑4亚烷基
‑
cfh2；c(o)
‑
c1‑6烷基；c(o)
‑
oh；c(o)
‑
oc1‑6烷基；c(o)
‑
n(h)(oh)；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；oh；ocf3；ocf2h；ocfh2；ocf2cl；ocfcl2；o
‑
c1‑6烷基；o
‑
c3‑6环烷基；o
‑
(3至6元杂环烷基)；nh2；n(h)(c1‑6烷基)；n(c1‑6烷基)2；n(h)
‑
c(o)
‑
c1‑6烷基；n(c1‑6烷基)
‑
c(o)
‑
c1‑6烷基；n(h)
‑
c(o)
‑
nh2；n(h)
‑
c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；n(h)
‑
c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；n(c1‑6烷基)
‑
c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；n(c1‑6烷基)
‑
c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；n(h)
‑
s(o)2‑
c1‑6烷基；scf3；s
‑
c1‑6烷基；s(o)
‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
nh2；s(o)2‑
n(h)(c1‑6烷基)；s(o)2‑
n(c1‑6烷基)2；c3‑6环烷基；c1‑4亚烷基
‑
c3‑6环烷基；3至6元杂环烷基；c1‑4亚烷基
‑
(3至6元杂环烷基)；苯基或5或6元杂芳基。
[0058]
芳基、苯基和5或6元杂芳基的优选取代基选自由以下组成的组：f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基；cf3；cf2h；cfh2；c1‑4亚烷基
‑
cf3；c1‑4亚烷基
‑
cf2h；c1‑4亚烷基
‑
cfh2；oh；ocf3；ocf2h；ocfh2；o
‑
c1‑6烷基；o
‑
c3‑6环烷基和c3‑6环烷基；并且特别优选f；cl；br；cn；ch3；ch2ch3；cf3；cf2h；cfh2；ch2‑
cf3；oh；ocf3；ocf2h；ocfh2；o
‑
ch3；o
‑
环丙基和环丙基。根据这个实施方案，芳基、苯基和5或6元杂芳基优选各自彼此独立地是未被取代、单取代、二取代或三取代的，更优选未被取代或被选自由以下组成的组的取代基单取代或二取代：f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基；cf3；cf2h；cfh2；c1‑4亚烷基
‑
cf3；c1‑4亚烷基
‑
cf2h；c1‑4亚烷基
‑
cfh2；oh；ocf3；ocf2h；
ocfh2；o
‑
c1‑6烷基；o
‑
c3‑6环烷基和c3‑6环烷基。
[0059]
在一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物是根据通式(ii)或(iii)
[0060][0061]
在一个优选的实施方案中，x表示nr7并且z表示n或cr9。更优选地，x表示nr7并且z表示cr9。在另一个优选的实施方案中，x表示n并且z表示nr7。
[0062]
更优选地，根据本发明的化合物是根据通式(ii)或(iii)，其中x表示nr7并且z表示n或cr9，更优选cr9。
[0063]
在一个优选的实施方案中，r1表示h；c1‑6烷基；c3‑6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基；或5或6元杂芳基；其中c3‑6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基和5或6元杂芳基可任选地经由c1‑4亚烷基桥接。根据这个实施方案，优选地c1‑6烷基；c3‑6环烷基；c1‑4亚烷基和3至6元杂环烷基在每种情况下彼此独立地未被取代或被一个或多个选自以下的取代基单取代、二取代或三取代：f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基；cf3；cf2h；cfh2；cf2cl；cfcl2；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；oh；；ocf3；ocf2h；ocfh2；；；o
‑
c1‑6烷基；o
‑
c(o)
‑
c1‑6烷基；nh2；n(h)(c1‑6烷基)；n(c1‑6烷基)2；n(h)
‑
c(o)
‑
c1‑6烷基；n(h)
‑
c(o)
‑
o
‑
c1‑6烷基；scf3；scf2h；scfh2；s
‑
c1‑6烷基；s(o)
‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
c1‑6烷基；；s(o)2‑
o
‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
nh2；s(o)2‑
n(h)(c1‑6烷基)；s(o)2‑
n(c1‑6烷基)2；c3‑6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基；5或6元杂芳基；o
‑
c3‑6环烷基；o
‑
(3至6元杂环烷基)；o
‑
苯基；o
‑
(5或6元杂芳基)；c(o)
‑
c3‑6环烷基；c(o)
‑
(3至6元杂环烷基)；c(o)
‑
苯基；c(o)
‑
(5或6元杂芳基)；s(o)2‑
(c3‑6环烷基)；s(o)2‑
(3至6元杂环烷基)；s(o)2‑
苯基或s(o)2‑
(5或6元杂芳基)；更优选f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基；cf3；cf2h；cfh2；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；oh；ocf3；ocf2h；ocfh2；o
‑
c1‑6烷基；nh2；n(h)(c1‑6烷基)；n(c1‑6烷基)2；scf3；scf2h；scfh2；s
‑
c1‑6烷基；s(o)
‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
c1‑6烷基；c3‑6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基和5或6元杂芳基；并且特别优选f、cn、ch3、ch2ch3、cf3；cf2h；cfh2；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(ch3)；c(o)
‑
n(ch3)2；oh、nh2、och3、sch3、s(o)2(ch3)、s(o)(ch3)、n(ch3)2、环丙基和氧杂环丁烷基；
[0064]
并且优选苯基和5或6元杂芳基在每种情况下彼此独立地未被取代或被一个或多个选自以下的取代基单取代、二取代或三取代：f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基；cf3；cf2h；cfh2；c1‑4亚烷基
‑
cf3；c1‑4亚烷基
‑
cf2h；c1‑4亚烷基
‑
cfh2；c(o)
‑
c1‑6烷基；c(o)
‑
oc1‑6烷基；c(o)
‑
；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；oh；ocf3；ocf2h；ocfh2；o
‑
c1‑6烷基；o
‑
c3‑6环烷基；o
‑
(3至6元杂环烷基)；nh2；n(h)(c1‑6烷基)；n(c1‑6烷基)2；scf3；s
‑
c1‑6烷基；s(o)
‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
c1‑6烷基；c3‑6环烷基；c1‑4亚烷基
‑
c3‑6环烷基；3至6元杂环烷基；c1‑4亚烷基
‑
(3至6元杂环烷基)；苯基或5或6元杂芳基；更优选地f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基；cf3；cf2h；cfh2；c1‑4亚烷基
‑
cf3；c1‑4亚烷基
‑
cf2h；c1‑4亚烷基
‑
cfh2；oh；ocf3；ocf2h；ocfh2；o
‑
c1‑6烷基；
o
‑
c3‑6环烷基和c3‑6环烷基；并且特别优选地f；cl；br；cn；ch3；ch2ch3；cf3；cf2h；cfh2；ch2‑
cf3；oh；ocf3；ocf2h；ocfh2；o
‑
ch3；o
‑
环丙基和环丙基。
[0065]
在另一个优选的实施方案中，r1表示h；c1‑4烷基；c3‑6环烷基，其任选地经由c1‑2亚烷基桥接；3至6元杂环烷基，其任选地经由c1‑2亚烷基桥接；苯基，其任选地经由c1‑2亚烷基桥接；或5或6元杂芳基，其任选地经由c1‑2亚烷基桥接；
[0066]
优选地其中
[0067]
c1‑4烷基、c3‑6环烷基和3至6元杂环烷基在每种情况下彼此独立地未被取代，被一个或多个选自由以下组成的组的取代基单取代、二取代或三取代：f、cn、ch3、ch2ch3、cf3；cf2h；cfh2；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(ch3)；c(o)
‑
n(ch3)2；oh、nh2、och3、sch3、s(o)2(ch3)、s(o)(ch3)、n(ch3)2、环丙基和氧杂环丁烷基；并且
[0068]
c1‑2亚烷基是未被取代的；并且
[0069]
苯基和5或6元杂芳基在每种情况下彼此独立地未被取代，被一个或多个选自由以下组成的组的取代基单取代、二取代或三取代：f；cl；br；cn；ch3；ch2ch3；cf3；cf2h；cfh2；ch2‑
cf3；oh；ocf3；ocf2h；ocfh2；o
‑
ch3；o
‑
环丙基和环丙基。
[0070]
在另一个优选的实施方案中，r1表示h；ch3、cf3、cf2h；cfh2；乙基、正丙基、2
‑
丙基、1
‑
丙炔基、2
‑
丙炔基、丙烯基(
‑
ch2ch＝ch2、
‑
ch＝ch
‑
ch3、
‑
c(＝ch2)
‑
ch3)、正丁基、1
‑
丁炔基、2
‑
丁炔基、1
‑
丁烯基、2
‑
丁烯基、异丁基、仲丁基；叔丁基；(ch2)1‑2och3；(ch2)1‑2oh；(ch2)0‑2c(h)(oh)
‑
(ch2)0‑2ch3；(ch2)1‑2sch3；(ch2)1‑2n(ch3)2；(ch2)1‑2s(o)ch3；(ch2)1‑2s(o)2ch3；(ch2)1‑2cn；(ch2)0‑2c(h)(cn)
‑
(ch2)0‑2ch3；(ch2)0‑2‑
环丙基、(ch2)0‑2‑
环丁基、(ch2)0‑2‑
环戊基和(ch2)0‑2‑
环己基；(ch2)0‑2‑
四氢吡喃基、(ch2)0‑2‑
氧杂环丁烷基、(ch2)0‑2‑
环氧乙烷基、(ch2)0‑2‑
四氢呋喃基；(ch2)0‑2‑
苯基；(ch2)0‑2‑
吡啶基、(ch2)0‑2‑
嘧啶基、(ch2)0‑2‑
哒嗪基、(ch2)0‑2‑
噻吩基、(ch2)0‑2‑
噁唑基或(ch2)0‑2‑
噻唑基。
[0071]
优选地，r2表示h；f；cl；br；cn；c1‑6烷基；c3‑6环烷基；o
‑
c1‑6烷基；n(h)(c1‑6烷基)、n(c1‑6烷基)2；c(o)
‑
c1‑6烷基；c(o)
‑
o
‑
c1‑6烷基；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；o
‑
c3‑6环烷基；n(h)(c3‑6环烷基)，n(c1‑6烷基)(c3‑6环烷基)；c(o)
‑
c3‑6环烷基；c(o)
‑
o
‑
c3‑6环烷基；c(o)
‑
n(h)(c3‑6环烷基)或c(o)
‑
n(c1‑6烷基)(c3‑6环烷基)；其中c3‑6环烷基可任选地经由c1‑4亚烷基桥接。
[0072]
在一个优选的实施方案中，r2表示h；f；cl；br；cn；c1‑6烷基；c3‑6环烷基；o
‑
c1‑6烷基；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；c(o)
‑
n(h)(c3‑6环烷基)或c(o)
‑
n(c1‑6烷基)(c3‑6环烷基)；
[0073]
其中c3‑6环烷基可任选地经由c1‑4亚烷基桥接；
[0074]
优选地其中
[0075]
c1‑6烷基和c3‑6环烷基在每种情况下彼此独立地未被取代，被一个或多个选自由以下组成的组的取代基单取代、二取代或三取代：f、cn、ch3、ch2ch3、cf3；cf2h；cfh2；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(ch3)；c(o)
‑
n(ch3)2；oh、nh2、och3、sch3、s(o)2(ch3)、s(o)(ch3)、n(ch3)2、环丙基和氧杂环丁烷基；并且
[0076]
c1‑4亚烷基是未被取代的。
[0077]
在一个特别优选的实施方案中，r2表示h；f；cl；br；cn；甲基；乙基；乙烯基(ethenyl/vinyl)；正丙基；2
‑
丙基；1
‑
丙炔基；2
‑
丙炔基；丙烯基(
‑
ch2ch＝ch2；
‑
ch＝ch
‑
ch3；
‑
c(＝ch2)
‑
ch3)；正丁基；异丁基；仲丁基；叔丁基；cf3；ch2cf3；chf2；ch2chf2；ch2f；ch2ch2f；och3；och2ch3；oc(h)(ch3)2；och2ch2ch3；o
‑
c(ch3)3；ocf3；och2cf3；ochf2；och2chf2；och2f；och2ch2f；ch2oh；ch2ch2oh；ch2c(h)(oh)ch3；ch2ch2ch2oh；ch2ch2ch2ch2oh；c(ch3)2ch2oh；c(o)
‑
ch3；c(o)
‑
ch2ch3；c(o)
‑
c(h)(ch3)2；c(o)
‑
ch2ch2ch3；c(o)
‑
c(ch3)3；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；ch2‑
环丙基；ch2‑
环丁基；ch2‑
环戊基；ch2‑
环己基；o
‑
环丙基；o
‑
环丁基；o
‑
环戊基；o
‑
环己基；c(o)
‑
环丙基；c(o)
‑
环丁基；c(o)
‑
环戊基；c(o)
‑
环己基或c(o)
‑
nh2。
[0078]
优选地，r3表示h；f；cl；br；cn；c1‑6烷基；c3‑6环烷基；o
‑
c1‑6烷基；n(h)(c1‑6烷基)、n(c1‑6烷基)2；c(o)
‑
c1‑6烷基；c(o)
‑
o
‑
c1‑6烷基；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；o
‑
c3‑6环烷基；n(h)(c3‑6环烷基)、n(c1‑6烷基)(c3‑6环烷基)；c(o)
‑
c3‑6环烷基；c(o)
‑
o
‑
c3‑6环烷基；c(o)
‑
n(h)(c3‑6环烷基)或c(o)
‑
n(c1‑6烷基)(c3‑6环烷基)；其中c3‑6环烷基可任选地经由c1‑4亚烷基桥接。
[0079]
在一个优选的实施方案中，r3表示h；f；cl；br；cn；c1‑6烷基；c3‑6环烷基；o
‑
c1‑6烷基；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；c(o)
‑
n(h)(c3‑6环烷基)或c(o)
‑
n(c1‑6烷基)(c3‑6环烷基)；
[0080]
其中c3‑6环烷基可任选地经由c1‑4亚烷基桥接；
[0081]
优选地其中
[0082]
c1‑6烷基和c3‑6环烷基在每种情况下彼此独立地未被取代，被一个或多个选自由以下组成的组的取代基单取代、二取代或三取代：f、cn、ch3、ch2ch3、cf3；cf2h；cfh2；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(ch3)；c(o)
‑
n(ch3)2；oh、nh2、och3、sch3、s(o)2(ch3)、s(o)(ch3)、n(ch3)2、环丙基和氧杂环丁烷基；并且
[0083]
c1‑4亚烷基是未被取代的。
[0084]
在一个特别优选的实施方案中，r3表示h；f；cl；br；cn；甲基；乙基；乙烯基(ethenyl/vinyl)；正丙基；2
‑
丙基；1
‑
丙炔基；2
‑
丙炔基；丙烯基(
‑
ch2ch＝ch2；
‑
ch＝ch
‑
ch3；
‑
c(＝ch2)
‑
ch3)；正丁基；异丁基；仲丁基；叔丁基；cf3；ch2cf3；chf2；ch2chf2；ch2f；ch2ch2f；och3；och2ch3；oc(h)(ch3)2；och2ch2ch3；o
‑
c(ch3)3；ocf3；och2cf3；ochf2；och2chf2；och2f；och2ch2f；ch2oh；ch2ch2oh；ch2c(h)(oh)ch3；ch2ch2ch2oh；ch2ch2ch2ch2oh；c(ch3)2ch2oh；c(o)
‑
ch3；c(o)
‑
ch2ch3；c(o)
‑
c(h)(ch3)2；c(o)
‑
ch2ch2ch3；c(o)
‑
c(ch3)3；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；ch2‑
环丙基；ch2‑
环丁基；ch2‑
环戊基；ch2‑
环己基；o
‑
环丙基；o
‑
环丁基；o
‑
环戊基；o
‑
环己基；c(o)
‑
环丙基；c(o)
‑
环丁基；c(o)
‑
环戊基；c(o)
‑
环己基；c(o)
‑
nh2。
[0085]
在一个优选的实施方案中，
[0086]
r2表示h；f；cl；br；cn；c1‑6烷基；c3‑6环烷基；o
‑
c1‑6烷基；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；c(o)
‑
n(h)(c3‑6环烷基)或c(o)
‑
n(c1‑6烷基)(c3‑6环烷基)；
[0087]
其中c3‑6环烷基可任选地经由c1‑4亚烷基桥接；且/或
[0088]
r3表示h；f；cl；br；cn；c1‑6烷基；c3‑6环烷基；o
‑
c1‑6烷基；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；c(o)
‑
n(h)(c3‑6环烷基)或c(o)
‑
n(c1‑6烷基)(c3‑6环烷基)；
[0089]
其中c3‑6环烷基可任选地经由c1‑4亚烷基桥接。
[0090]
根据本发明，r5和r6彼此独立地表示h或未被取代的c1‑4烷基。优选地，r5和r6彼此
独立地表示h、ch3、ch2ch3；ch2ch2ch3、ch(ch3)2或ch2ch2ch2ch3，更优选地h、ch3、ch2ch3或ch2ch2ch3；仍更优选地h、ch3或ch2ch3；最优选地h或ch3。在一个特别优选的实施方案中，r5和r6都表示ch3。
[0091]
在一个特别优选的实施方案中，根据本发明的化合物是根据通式(ii)或(iii)，其中x表示nr7并且z表示n或cr9，更优选cr9，并且其中r5和r6都表示ch3。
[0092]
在一个优选的实施方案中，r1、r2、r3、r5和r6中的至少一者不是h。更优选地，r5和r6都不是h并且r1、r2和r3中的至少一者不是h。在一个优选的实施方案中，r5和r6都不是h并且r1、r2和r3中的一者不是h。在另一个优选的实施方案中，r5和r6都不是h并且r1、r2和r3中的两者不是h。在又一个优选的实施方案中，r1、r2、r3、r5和r6不是h。
[0093]
在一个特别优选的实施方案中，
[0094]
‑
根据本发明的化合物是根据通式(ii)或(iii)；且/或
[0095]
‑
x表示nr7并且z表示n或cr9；且/或
[0096]
‑
r5和r6都表示甲基；且/或
[0097]
‑
r1、r2和r3中的至少一者不是h。
[0098]
根据本发明，r7表示h或l
‑
r8。
[0099]
在一个优选的实施方案中，r7表示h。根据这个实施方案，优选地x表示nh并且z表示n或cr9；或者x表示n并且z表示nh。更优选地，x表示nh并且z表示cr9。
[0100]
还进一步根据这个实施方案，优选地根据本发明的化合物是根据通式(ii)或(iii)，其中x表示nh并且z表示n或cr9，更优选cr9。
[0101]
在另一个优选的实施方案中，r7不是h。根据这个优选的实施方案，r7表示l
‑
r8。
[0102]
在一个优选的实施方案中，l表示键；s(o)；s(o)2；c1‑4亚烷基；c(o)；c1‑4亚烷基
‑
c(o)；c(o)
‑
o；c1‑4亚烷基
‑
c(o)
‑
o；c1‑4亚烷基
‑
n(h)
‑
c(o)；c1‑4亚烷基
‑
n(c1‑6烷基)
‑
c(o)；c1‑4亚烷基
‑
n(h)
‑
c(o)
‑
o或c1‑4亚烷基
‑
n(c1‑6烷基)
‑
c(o)
‑
o。根据这个实施方案，c1‑4亚烷基和c1‑6烷基优选是未被取代的。
[0103]
更优选地，l表示键；s(o)；s(o)2；c1‑4亚烷基；c(o)；c1‑4亚烷基
‑
c(o)；c(o)
‑
o；c1‑4亚烷基
‑
c(o)
‑
o；c1‑4亚烷基
‑
n(h)
‑
c(o)或c1‑4亚烷基
‑
n(h)
‑
c(o)
‑
o；还更优选为键；s(o)；s(o)2；ch2；ch2ch2；c(ch3)2；ch2ch2ch2；c(o)；ch2‑
c(o)；ch2ch2‑
c(o)；ch2ch2ch2‑
c(o)；c(ch3)2‑
c(o)；c(o)
‑
o；ch2‑
c(o)
‑
o；ch2ch2‑
c(o)
‑
o；ch2ch2ch2‑
c(o)
‑
o；c(ch3)2‑
c(o)
‑
o；ch2‑
n(h)
‑
c(o)；ch2ch2‑
n(h)
‑
c(o)；c(ch3)2‑
n(h)
‑
c(o)；ch2ch2ch2‑
n(h)
‑
c(o)；ch2‑
n(h)
‑
c(o)
‑
o；ch2ch2‑
n(h)
‑
c(o)
‑
o；c(ch3)2‑
n(h)
‑
c(o)
‑
o或ch2ch2ch2‑
n(h)
‑
c(o)
‑
o；最优选为键；s(o)2；ch2；c(o)；c(o)
‑
o；ch2‑
c(o)
‑
o；ch2ch2‑
c(o)
‑
o；ch2ch2‑
n(h)
‑
c(o)或ch2ch2‑
n(h)
‑
c(o)
‑
o。
[0104]
在一个优选的实施方案中，r8表示c1‑6烷基；c3‑6环烷基或3至6元杂环烷基；
[0105]
其中c3‑6环烷基和3至6元杂环烷基可任选地经由c1‑4亚烷基桥接；并且优选地其中c1‑6烷基；c3‑6环烷基和3至6元杂环烷基在每种情况下彼此独立地未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基单取代或多取代：f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基；cf3；cf2h；cfh2；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；oh；ocf3；ocf2h；ocfh2；o
‑
c1‑6烷基；nh2；n(h)(c1‑6烷基)；n(c1‑6烷基)2；scf3；scf2h；scfh2；s
‑
c1‑6烷基；s(o)
‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
c1‑6烷基；c3‑6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基和5或6元杂芳基。
[0106]
更优选地r8表示
[0107]
c1‑6烷基，其选自由以下组成的组：甲基、乙基、乙烯基(ethenyl/vinyl)、正丙基、2
‑
丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2
‑
戊基、3
‑
戊基、2
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁
‑2‑
基、2
‑
甲基丁
‑2‑
基、2,2
‑
二甲基丙基、正己基、2
‑
己基、3
‑
己基、2
‑
甲基戊基、4
‑
甲基戊基、4
‑
甲基戊
‑2‑
基、2
‑
甲基戊
‑2‑
基、3,3
‑
二甲基丁基、3,3
‑
二甲基丁
‑2‑
基、3
‑
甲基戊基、3
‑
甲基戊
‑2‑
基和3
‑
甲基戊
‑3‑
基；优选为甲基、乙基、乙烯基(ethenyl/vinyl)、正丙基、2
‑
丙基、1
‑
丙炔基、2
‑
丙炔基、丙烯基(
‑
ch2ch＝ch2、
‑
ch＝ch
‑
ch3、
‑
c(＝ch2)
‑
ch3)、正丁基、1
‑
丁炔基、2
‑
丁炔基、1
‑
丁烯基、2
‑
丁烯基、异丁基、仲丁基和叔丁基；
[0108]
c3‑6环烷基，其选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基；优选环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
[0109]
或
[0110]
3至6元杂环烷基，其选自由以下组成的组：四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、四氢呋喃基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、4
‑
甲基哌嗪基、吗啉酮基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、二硫戊环基、二氢吡咯基、二噁烷基、二氧戊环基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢异噁唑基、二氢噁唑基、咪唑烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡喃基、四氢吡咯基、二氢吲哚啉基、二氢异吲哚基和四氢吲哚啉基；优选四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基和四氢呋喃基；
[0111]
其中c3‑6环烷基和3至6元杂环烷基可任选地经由c1‑4亚烷基桥接；并且
[0112]
其中c1‑6烷基、c3‑6环烷基和3至6元杂环烷基在每种情况下彼此独立地未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基单取代或多取代：f、cn、ch3、ch2ch3、cf3；cf2h；cfh2；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(ch3)；c(o)
‑
n(ch3)2；oh、nh2、och3、sch3、s(o)2(ch3)、s(o)(ch3)、n(ch3)2、环丙基和氧杂环丁烷基。
[0113]
最优选地r8表示甲基、乙基、正丙基、2
‑
丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、chfch3、chfch2f、chfchf2、chfcf3、cf2ch3、cf2ch2f、cf2chf2、cf2cf3、ch2ch2cf3、ch2ch2chf2、ch2ch2ch2f、ch2chfch3、ch2chfch2f、ch2chfchf2、ch2chfcf3、ch2cf2ch3、ch2cf2ch2f、ch2cf2chf2、ch2cf2cf3、ch2oh、ch2ch2oh、c(h)(oh)ch3、ch2ch2ch2oh、c(ch3)2oh、c(h)(oh)ch2ch3、c(h)(ch3)
‑
ch2oh、ch2c(h)(oh)
‑
ch3、ch2ch2ch2ch2oh、ch2ch2c(h)(oh)ch3、ch2c(h)(oh)ch2ch3、c(h)(oh)ch2ch2ch3、ch2‑
c(ch3)2‑
oh、c(ch3)2ch2oh、c(h)(oh)ch2cf3、c(h)(oh)ch2chf2、c(h)(oh)ch2ch2f、ch2c(h)(oh)
‑
cf3、ch2c(h)(oh)
‑
chf2、ch2c(h)(oh)
‑
ch2f、ch2och3、ch2ch2och3、c(h)(ch3)
‑
och3、ch2ch2ch2och3、c(ch3)2och3、c(h)(och3)ch2ch3、c(h)(ch3)
‑
ch2och3、ch2c(h)(och3)
‑
ch3、ch2ch2ch2ch2och3、ch2ch2c(h)(och3)ch3、ch2c(h)(och3)ch2ch3、c(h)(och3)ch2ch2ch3、ch2‑
c(ch3)2‑
och3、c(ch3)2ch2och3、ch2nh2、ch2ch2nh2、ch2ch2ch2nh2、c(ch3)2nh2、c(h)(nh2)ch2ch3、c(h)(ch3)
‑
ch2nh2、ch2c(h)(nh2)
‑
ch3、ch2ch2ch2ch2nh2、ch2ch2c(h)(nh2)ch3、ch2c(h)(nh2)ch2ch3、c(h)(nh2)ch2ch2ch3、ch2‑
c(ch3)2‑
nh2、c(ch3)2ch2nh2、ch2n(ch3)2、ch2ch2n(ch3)2、ch2ch2ch2n(ch3)2、c(ch3)2n(ch3)2、c(h)(n(ch3)2)ch2ch3、c(h)(ch3)
‑
ch2n(ch3)2、ch2c(h)(n(ch3)2)
‑
ch3、ch2ch2ch2ch2n(ch3)2、ch2ch2c(h)(n(ch3)2)ch3、ch2c(h)(n(ch3)2)ch2ch3、c(h)(n(ch3)2)ch2ch2ch3、ch2‑
c(ch3)2‑
n(ch3)2、c(ch3)2ch2n(ch3)2、ch2‑
c(o)n(ch3)2、ch2ch2‑
c(o)n(ch3)2、ch2ch2ch2‑
c(o)n(ch3)2、c(ch3)2‑
c(o)n(ch3)2、c(h)(c(o)n(ch3)2)ch2ch3、c(h)(ch3)
‑
ch2‑
c(o)n(ch3)2、ch2c(h)(c(o)n(ch3)2)
‑
ch3、ch2ch2ch2ch2‑
c(o)n(ch3)2、ch2ch2c(h)(c(o)n
(ch3)2)ch3、ch2c(h)(c(o)n(ch3)2)ch2ch3、c(h)(c(o)n(ch3)2)ch2ch2ch3、ch2‑
c(ch3)2‑
c(o)n(ch3)2、c(ch3)2ch2‑
c(o)n(ch3)2、(ch2)0‑2‑
环丙基、(ch2)0‑2‑
环丁基、(ch2)0‑2‑
环戊基、(ch2)0‑2‑
环己基、(ch2)0‑2‑
四氢吡喃基、(ch2)0‑2‑
氧杂环丁烷基、(ch2)0‑2‑
环氧乙烷基或(ch2)0‑2‑
四氢呋喃基。
[0114]
优选的实施方案(e1至e45)涵盖其中l和r8具有下表给出的定义的那些实施方案：
[0115]
[0116][0117]
优选地，
[0118]
l表示键；s(o)；s(o)2；c1‑4亚烷基；c(o)；c1‑4亚烷基
‑
c(o)；c(o)
‑
o；c1‑4亚烷基
‑
c(o)
‑
o；c1‑4亚烷基
‑
n(h)
‑
c(o)；c1‑4亚烷基
‑
n(c1‑6烷基)
‑
c(o)；c1‑4亚烷基
‑
n(h)
‑
c(o)
‑
o或c1‑4亚烷基
‑
n(c1‑6烷基)
‑
c(o)
‑
o；并且
[0119]
r8表示c1‑6烷基；c3‑6环烷基或3至6元杂环烷基；
[0120]
其中c3‑6环烷基和3至6元杂环烷基可任选地经由c1‑4亚烷基桥接。
[0121]
在一个特别优选的实施方案中，
[0122]
l表示键；s(o)；s(o)2；c1‑4亚烷基；c(o)；c1‑4亚烷基
‑
c(o)；c(o)
‑
o；c1‑4亚烷基
‑
c
(o)
‑
o；c1‑4亚烷基
‑
n(h)
‑
c(o)或c1‑4亚烷基
‑
n(h)
‑
c(o)
‑
o；
[0123]
r8表示c1‑6烷基；c3‑6环烷基或3至6元杂环烷基；
[0124]
其中c3‑6环烷基和3至6元杂环烷基可任选地经由c1‑4亚烷基桥接。
[0125]
更优选地，
[0126]
l表示键；s(o)；s(o)2；c1‑4亚烷基；c(o)；c1‑4亚烷基
‑
c(o)；c(o)
‑
o；c1‑4亚烷基
‑
c(o)
‑
o；c1‑4亚烷基
‑
n(h)
‑
c(o)或c1‑4亚烷基
‑
n(h)
‑
c(o)
‑
o；仍更优选为键；s(o)；s(o)2；ch2；ch2ch2；c(ch3)2；ch2ch2ch2；c(o)；ch2‑
c(o)；ch2ch2‑
c(o)；ch2ch2ch2‑
c(o)；c(ch3)2‑
c(o)；c(o)
‑
o；ch2‑
c(o)
‑
o；ch2ch2‑
c(o)
‑
o；ch2ch2ch2‑
c(o)
‑
o；c(ch3)2‑
c(o)
‑
o；ch2‑
n(h)
‑
c(o)；ch2ch2‑
n(h)
‑
c(o)；c(ch3)2‑
n(h)
‑
c(o)；ch2ch2ch2‑
n(h)
‑
c(o)；ch2‑
n(h)
‑
c(o)
‑
o；ch2ch2‑
n(h)
‑
c(o)
‑
o；c(ch3)2‑
n(h)
‑
c(o)
‑
o或ch2ch2ch2‑
n(h)
‑
c(o)
‑
o；最优选为键；s(o)2；ch2；c(o)；c(o)
‑
o；ch2‑
c(o)
‑
o；ch2ch2‑
c(o)
‑
o；ch2ch2‑
n(h)
‑
c(o)或ch2ch2‑
n(h)
‑
c(o)
‑
o；并且
[0127]
r8表示c1‑6烷基；c3‑6环烷基或3至6元杂环烷基；
[0128]
其中c3‑6环烷基和3至6元杂环烷基可任选地经由c1‑4亚烷基桥接；并且优选地其中c1‑6烷基；c3‑6环烷基和3至6元杂环烷基在每种情况下彼此独立地未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基单取代或多取代：f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基；cf3；cf2h；cfh2；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；oh；ocf3；ocf2h；ocfh2；o
‑
c1‑6烷基；nh2；n(h)(c1‑6烷基)；n(c1‑6烷基)2；scf3；scf2h；scfh2；s
‑
c1‑6烷基；s(o)
‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
c1‑6烷基；c3‑6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基和5或6元杂芳基。
[0129]
优选地，r9表示h；f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基；c3‑6环烷基、3至6元杂环烷基；s(o)
‑
(c1‑6烷基)；s(o)
‑
(c3‑6环烷基)；s(o)
‑
(3至6元杂环烷基)；s(o)2‑
(c1‑6烷基)；s(o)2‑
(c3‑6环烷基)；s(o)2‑
(3至6元杂环烷基)；p(o)
‑
(c1‑6烷基)2；p(o)(c1‑6烷基)(c3‑6环烷基)；p(o)(c1‑6烷基)(3至6元杂环烷基)；p(o)
‑
(o
‑
c1‑6烷基)2；p(o)(o
‑
c1‑6烷基)(o
‑
c3‑6环烷基)；p(o)(o
‑
c1‑6烷基)(o
‑
(3至6元杂环烷基))；o
‑
c1‑6烷基；s
‑
c1‑6烷基；n(h)(c1‑6烷基)、n(c1‑6烷基)2；c(o)
‑
c1‑6烷基；c(o)
‑
o
‑
c1‑6烷基；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；o
‑
c3‑6环烷基；n(h)(c3‑6环烷基)、n(c1‑6烷基)(c3‑6环烷基)；c(o)
‑
c3‑6环烷基；c(o)
‑
o
‑
c3‑6环烷基；c(o)
‑
n(h)(c3‑6环烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)(c3‑6环烷基)；o
‑
(3至6元杂环烷基)；n(h)(3至6元杂环烷基)、n(c1‑6烷基)(3至6元杂环烷基)；c(o)
‑
3至6元杂环烷基；c(o)
‑
o
‑
(3至6元杂环烷基)；c(o)
‑
n(h)(3至6元杂环烷基)或c(o)
‑
n(c1‑6烷基)(3至6元杂环烷基)；
[0130]
其中c3‑6环烷基和3至6元杂环烷基可任选地经由c1‑4亚烷基桥接；
[0131]
优选地其中c1‑6烷基、c3‑6环烷基和3至6元杂环烷基在每种情况下是未被取代的。
[0132]
更优选地，r9表示h；f；cl；br；i；cn；甲基、乙基、正丙基、2
‑
丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、环丙基、环丁基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、四氢呋喃基、s(o)
‑
(ch3)；s(o)
‑
(ch2ch3)；s(o)
‑
((ch2)0‑2‑
环丙基)；s(o)
‑
((ch2)0‑2‑
环丁基)；s(o)
‑
((ch2)0‑2‑
环戊基)；s(o)
‑
((ch2)0‑2‑
环己基)；s(o)
‑
((ch2)0‑2‑
四氢吡喃基)、s(o)
‑
((ch2)0‑2‑
氧杂环丁烷基)、s(o)
‑
((ch2)0‑2‑
环氧乙烷基)、s(o)
‑
((ch2)0‑2‑
四氢呋喃基)、s(o)2‑
(ch3)；s(o)2‑
(ch2ch3)；s(o)2‑
((ch2)0‑2‑
环丙基)；s(o)2‑
((ch2)0‑2‑
环丁基)；s(o)2‑
((ch2)0‑2‑
环戊基)；s(o)2‑
((ch2)0‑2‑
环己基)；s(o)2‑
((ch2)0‑2‑
四氢吡喃基)、s(o)2‑
((ch2)0‑2‑
氧杂环丁烷基)、s(o)2‑
((ch2)0‑2‑
环氧乙烷基)、s(o)2‑
((ch2)0‑2‑
四氢呋喃基)、o
‑
ch3、o
‑
ch2ch3、o
‑
ch2ch2ch3、o
‑
c(h)(ch3)2、n(h)(ch3)、n(h)
(ch2ch3)、n(ch3)2或n(ch3)(ch2ch3)。
[0133]
在一个特别优选的实施方案中，r9表示h；f；cn；甲基；乙基；正丙基；2
‑
丙基；cf3；ch2cf3；chf2；ch2chf2；ch2f；ch2ch2f；s(o)
‑
ch3；s(o)
‑
ch2ch3；s(o)
‑
ch2ch2ch3；s(o)
‑
ch(ch3)2；s(o)2‑
ch3；s(o)2‑
ch2ch3；s(o)2‑
ch2ch2ch3或s(o)2‑
ch(ch3)2。
[0134]
优选地，r
10
表示h；f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基；c3‑6环烷基、3至6元杂环烷基；s(o)
‑
(c1‑6烷基)；s(o)
‑
(c3‑6环烷基)；s(o)
‑
(3至6元杂环烷基)；s(o)2‑
(c1‑6烷基)；s(o)2‑
(c3‑6环烷基)；s(o)2‑
(3至6元杂环烷基)；p(o)
‑
(c1‑6烷基)2；p(o)(c1‑6烷基)(c3‑6环烷基)；p(o)(c1‑6烷基)(3至6元杂环烷基)；p(o)
‑
(o
‑
c1‑6烷基)2；p(o)(o
‑
c1‑6烷基)(o
‑
c3‑6环烷基)；p(o)(o
‑
c1‑6烷基)(o
‑
(3至6元杂环烷基))；o
‑
c1‑6烷基；s
‑
c1‑6烷基；n(h)(c1‑6烷基)、n(c1‑6烷基)2；c(o)
‑
c1‑6烷基；c(o)
‑
o
‑
c1‑6烷基；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；o
‑
c3‑6环烷基；n(h)(c3‑6环烷基)、n(c1‑6烷基)(c3‑6环烷基)；c(o)
‑
c3‑6环烷基；c(o)
‑
o
‑
c3‑6环烷基；c(o)
‑
n(h)(c3‑6环烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)(c3‑6环烷基)；o
‑
(3至6元杂环烷基)；n(h)(3至6元杂环烷基)、n(c1‑6烷基)(3至6元杂环烷基)；c(o)
‑
3至6元杂环烷基；c(o)
‑
o
‑
(3至6元杂环烷基)；c(o)
‑
n(h)(3至6元杂环烷基)或c(o)
‑
n(c1‑6烷基)(3至6元杂环烷基)；
[0135]
其中c3‑6环烷基和3至6元杂环烷基可任选地经由c1‑4亚烷基桥接；并且
[0136]
优选地其中c1‑6烷基；c3‑6环烷基和3至6元杂环烷基在每种情况下彼此独立地未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基单取代或多取代：f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基；cf3；cf2h；cfh2；c(o)
‑
nh2；c(o)
‑
n(h)(c1‑6烷基)；c(o)
‑
n(c1‑6烷基)2；oh；ocf3；ocf2h；ocfh2；o
‑
c1‑6烷基；nh2；n(h)(c1‑6烷基)；n(c1‑6烷基)2；scf3；scf2h；scfh2；s
‑
c1‑6烷基；s(o)
‑
c1‑6烷基；s(o)2‑
c1‑6烷基；c3‑6环烷基；3至6元杂环烷基；苯基和5或6元杂芳基。
[0137]
在另一个优选的实施方案中，r
10
表示h；f；cl；br；cn；c1‑6烷基；c3‑6环烷基；3至6元杂环烷基；p(o)
‑
(c1‑6烷基)2；p(o)(c1‑6烷基)(c3‑6环烷基)；p(o)(c1‑6烷基)(3至6元杂环烷基)p(o)
‑
(o
‑
c1‑6烷基)2；p(o)(o
‑
c1‑6烷基)(o
‑
c3‑6环烷基)；p(o)(o
‑
c1‑6烷基)(o
‑
(3至6元杂环烷基))；
[0138]
优选地其中c1‑6烷基；c3‑6环烷基和3至6元杂环烷基在每种情况下彼此独立地未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基单取代或多取代：f；cl；br；i；cn；c1‑4烷基；cf3；cf2h；cfh2；oh；ocf3；ocf2h；ocfh2；o
‑
c1‑4烷基；nh2；n(h)(c1‑4烷基)；n(c1‑4烷基)2；s
‑
c1‑4烷基；s(o)
‑
c1‑4烷基和s(o)2‑
c1‑4烷基；更优选f、cl、br、cf3、och3、ocf3、ochf2、och2f、oh和nh2。
[0139]
更优选地，r
10
表示h；f；cl；br；i；cn；甲基、乙基、正丙基、2
‑
丙基、1
‑
丙炔基、2
‑
丙炔基、丙烯基(
‑
ch2ch＝ch2、
‑
ch＝ch
‑
ch3、
‑
c(＝ch2)
‑
ch3)、正丁基、1
‑
丁炔基、2
‑
丁炔基、1
‑
丁烯基、2
‑
丁烯基、3
‑
甲基
‑1‑
丁炔基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ch2chfch3、ch2chfch2f、ch2chfchf2、ch2chfcf3、ch2cf2ch3、ch2cf2ch2f、ch2cf2chf2、ch2cf2cf3、ch2oh、ch2ch2oh、c(h)(oh)ch3、ch2ch2ch2oh、c(ch3)2oh、c(h)(oh)ch2ch3、c(h)(ch3)
‑
ch2oh、ch2c(h)(oh)
‑
ch3、ch2ch2ch2ch2oh、ch2ch2c(h)(oh)ch3、ch2c(h)(oh)ch2ch3、c(h)(oh)ch2ch2ch3、ch2‑
c(ch3)2‑
oh、c(ch3)2ch2oh、c≡c
‑
c(h)(oh)ch3、c(h)(oh)
‑
c≡c
‑
ch3、c≡c
‑
c(ch3)(oh)ch3、c(ch3)(oh)
‑
c≡c
‑
ch3、c(h)(oh)ch2cf3、c(h)(oh)ch2chf2、c(h)(oh)ch2ch2f、ch2c(h)(oh)
‑
cf3、ch2c(h)(oh)
‑
chf2、ch2c(h)(oh)
‑
ch2f、ch2och3、ch2ch2och3、c(h)(ch3)
‑
och3、ch2ch2ch2och3、c(ch3)2och3、c(h)(och3)ch2ch3、c(h)
(ch3)
‑
ch2och3、ch2c(h)(och3)
‑
ch3、ch2ch2ch2ch2och3、ch2ch2c(h)(och3)ch3、ch2c(h)(och3)ch2ch3、c(h)(och3)ch2ch2ch3、ch2‑
c(ch3)2‑
och3、c(ch3)2ch2och3、ch2nh2、ch2ch2nh2、ch2ch2ch2nh2、c(ch3)2nh2、c(h)(nh2)ch2ch3、c(h)(ch3)
‑
ch2nh2、ch2c(h)(nh2)
‑
ch3、ch2ch2ch2ch2nh2、ch2ch2c(h)(nh2)ch3、ch2c(h)(nh2)ch2ch3、c(h)(nh2)ch2ch2ch3、ch2‑
c(ch3)2‑
nh2、c(ch3)2ch2nh2、c≡c
‑
c(h)(nh2)ch3、c(h)(nh2)
‑
c≡c
‑
ch3、c≡c
‑
c(ch3)(nh2)ch3、c(ch3)(nh2)
‑
c≡c
‑
ch3、ch2n(ch3)2、ch2ch2n(ch3)2、ch2ch2ch2n(ch3)2、c(ch3)2n(ch3)2、c(h)(n(ch3)2)ch2ch3、c(h)(ch3)
‑
ch2n(ch3)2、ch2c(h)(n(ch3)2)
‑
ch3、ch2ch2ch2ch2n(ch3)2、ch2ch2c(h)(n(ch3)2)ch3、ch2c(h)(n(ch3)2)ch2ch3、c(h)(n(ch3)2)ch2ch2ch3、ch2‑
c(ch3)2‑
n(ch3)2、c(ch3)2ch2n(ch3)2、s(o)
‑
ch3、s(o)
‑
ch2ch3、s(o)
‑
((ch2)0‑2‑
环丙基)、s(o)
‑
((ch2)0‑2‑
环丁基)、s(o)
‑
((ch2)0‑2‑
环戊基)、s(o)
‑
((ch2)0‑2‑
环己基)、s(o)2‑
ch3、s(o)2‑
ch2ch3、s(o)2‑
((ch2)0‑2‑
环丙基)、s(o)2‑
((ch2)0‑2‑
环丁基)、s(o)2‑
((ch2)0‑2‑
环戊基)、s(o)2‑
((ch2)0‑2‑
环己基)、p(o)
‑
(ch3)2、p(o)
‑
(ch3)(ch2ch3)、p(o)
‑
(ch3)((ch2)0‑2‑
环丙基)、p(o)
‑
(ch3)((ch2)0‑2‑
环丁基)、p(o)
‑
(ch3)((ch2)0‑2‑
环戊基)、p(o)
‑
(ch3)((ch2)0‑2‑
环己基)、(ch2)0‑2‑
环丙基、(ch2)0‑2‑
环丁基、(ch2)0‑2‑
四氢吡喃基、(ch2)0‑2‑
氧杂环丁烷基、(ch2)0‑2‑
环氧乙烷基、(ch2)0‑2‑
四氢呋喃基、o
‑
ch3、o
‑
ch2ch3、o
‑
ch2ch2ch3、o
‑
c(h)(ch3)2、n(h)(ch3)、n(h)(ch2ch3)、n(ch3)2或n(ch3)(ch2ch3)。
[0140]
在一个优选的实施方案中，r9和r
10
中的至少一者是h。
[0141]
根据本发明，n表示0、1、2或3。在一个优选的实施方案中，n表示0。在另一个优选的实施方案中，n表示1。在又一个优选的实施方案中，n表示2。在另一个优选的实施方案中，n表示3。更优选地，n表示1或2，最优选1。
[0142]
优选地，r
11
表示f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基；o
‑
c1‑6烷基；no2；oh、nh2；c3‑6环烷基；3至6元杂环烷基；s(o)
‑
(c1‑6烷基)；s(o)2‑
(c1‑6烷基)；p(o)
‑
(c1‑6烷基)2；o
‑
c1‑6烷基；n(h)(c1‑6烷基)、n(c1‑6烷基)2；
[0143]
优选地其中c1‑6烷基；c3‑6环烷基和3至6元杂环烷基在每种情况下彼此独立地未被取代或被一个或多个选自由以下组成的组的取代基单取代或多取代：f；cl；br；i；cn；c1‑4烷基；cf3；cf2h；cfh2；oh；ocf3；ocf2h；ocfh2；o
‑
c1‑4烷基；nh2；n(h)(c1‑4烷基)；n(c1‑4烷基)2；s
‑
c1‑4烷基；s(o)
‑
c1‑4烷基和s(o)2‑
c1‑4烷基；更优选f、cl、br、cf3、och3、ocf3、ochf2、och2f、oh和nh2。
[0144]
在一个特别优选的实施方案中，r
11
表示f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基或o
‑
c1‑6烷基；
[0145]
优选地其中c1‑6烷基在每种情况下彼此独立地未被取代或被一个或多个选自由f和cf3组成的组的取代基单取代或多取代。
[0146]
更优选地，r
11
表示f；cl；br；i；cn；ch3、ch2ch3、o
‑
ch3或o
‑
ch2ch3。
[0147]
在一个特别优选的实施方案中，r
11
表示f；cl；br；i；cn；c1‑6烷基或o
‑
c1‑6烷基；且/或n表示0、1或2。
[0148]
在一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物选自由以下组成的组：
[0149]
1 7,9
‑
二氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0150]
2 8
‑
(1
‑
环丙基
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0151]
3 7,9
‑
二氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0152]
4 1
‑
[4
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑
乙酮
[0153]
5 7,9
‑
二氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0154]
6 4
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
甲腈
[0155]
9 7,9
‑
二氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0156]
10 7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
[3
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基]
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0157]
11 1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0158]
12 7
‑
(1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
甲腈
[0159]
13 1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑8‑
(3
‑
丙
‑1‑
炔基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0160]
14 1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0161]
15 7
‑
(1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
甲腈
[0162]
16 1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
丙
‑1‑
炔基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0163]
17 7
‑
(1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑5‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
甲腈
[0164]
18 8
‑
[1
‑
(乙基磺酰基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0165]
19 8
‑
[1
‑
(环丙基磺酰基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0166]
20 1
‑
[4
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑
乙酮
[0167]
21 7,9
‑
二氟
‑8‑
[6
‑
氟
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0168]
22 7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0169]
23 7
‑
氟
‑8‑
[5
‑
氟
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基]
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0170]
24 7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
[3
‑
(2,2,2
‑
三氟
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基]
‑
5h
‑
[1,2,
4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0171]
25 7
‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0172]
26 7
‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0173]
27 8
‑
(1
‑
环丙基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0174]
28 7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(3
‑
丙
‑1‑
炔基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0175]
29 7
‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0176]
30 9
‑
氯
‑7‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0177]
31 7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0178]
32 7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0179]
33 8
‑
(3
‑
环丙基
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0180]
34 1
‑
乙基
‑7‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0181]
35 8
‑
[1
‑
(环丙基
‑
甲基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑1‑
乙基
‑7‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0182]
36 1
‑
乙基
‑7‑
氟
‑8‑
[6
‑
氟
‑1‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0183]
37 7
‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0184]
39 4
‑
[7
‑
(7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基]
‑2‑
甲基
‑
丁
‑3‑
炔
‑2‑
醇
[0185]
40[3
‑
[7
‑
(7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基]
‑
1,1
‑
二甲基
‑
丙
‑2‑
炔基]
‑
胺
[0186]
41 9
‑
氯
‑8‑
(3
‑
环丁基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0187]
42 7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(3
‑
四氢
‑
呋喃
‑3‑
基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0188]
43 8
‑
(3
‑
乙基
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0189]
44 2
‑
[4
‑
(9
‑
乙基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑
乙醇
[0190]
45 2
‑
[4
‑
(9
‑
乙基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲唑
‑1‑
基]
‑
乙醇
[0191]
46 9
‑
乙基
‑7‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0192]
47 9
‑
乙基
‑7‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0193]
50 9
‑
乙基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0194]
51 9
‑
乙基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0195]
52 9
‑
乙基
‑7‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0196]
67 1
‑
苄基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0197]
68 1
‑
苄基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0198]
69 1
‑
丁
‑2‑
炔基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0199]
70 1
‑
丁
‑2‑
炔基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0200]
71 7,9
‑
二氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑1‑
(吡啶
‑4‑
基
‑
甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0201]
72 7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑1‑
(吡啶
‑4‑
基
‑
甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0202]
73 7,9
‑
二氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑1‑
(吡啶
‑3‑
基
‑
甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0203]
74 7,9
‑
二氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基
‑
甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0204]
75 7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基
‑
甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0205]
76 7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
丙
‑1‑
炔基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑1‑
(甲氧基甲基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0206]
77[7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
丙
‑1‑
炔基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑1‑
基]
‑
meoh
[0207]
78 1
‑
[7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
丙
‑1‑
炔基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑1‑
基]
‑
乙醇
[0208]
79 7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
丙
‑1‑
炔基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑1‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0209]
80 1
‑
(环丙基
‑
甲基)
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0210]
81 1
‑
环丙基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,
3
‑
a]喹喔啉
[0211]
82 8
‑
(3
‑
环丙基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑7‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0212]
83 8
‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑7‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0213]
84 1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑7‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0214]
85 9
‑
氯
‑8‑
(3
‑
环丙基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0215]
86 7
‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0216]
87 8
‑
(3
‑
环丙基
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0217]
88 8
‑
(1
‑
环丙基
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0218]
89 7
‑
[7
‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基]
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
甲腈
[0219]
200 7,9
‑
二氟
‑8‑
[1
‑
(异丙基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0220]
201 8
‑
[1
‑
(环戊基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0221]
202 8
‑
[1
‑
(环丙基
‑
甲基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0222]
203 7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
[1
‑
(四氢
‑
吡喃
‑4‑
基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0223]
204 7,9
‑
二氟
‑8‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0224]
205 8
‑
[1
‑
(环丙基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0225]
207 7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
[6
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0226]
208 7,9
‑
二氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0227]
210 8
‑
[1
‑
(环丙基
‑
甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0228]
212 2
‑
[4
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑
n,n
‑
二甲基
‑
乙酰胺
[0229]
213 1
‑
[4
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑2‑
甲氧基
‑
乙酮
[0230]
214 7,9
‑
二氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0231]
219 3
‑
[4
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑
丙酸甲酯
[0232]
221 7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0233]
222 7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(2
‑
甲基
‑
2h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0234]
223 1
‑
[4
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑2‑
二甲基氨基
‑
乙酮
[0235]
224 7,9
‑
二氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0236]
225 7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0237]
228 n
‑
[2
‑
[4
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑
乙基]
‑
氨基甲酸叔丁酯
[0238]
229 n
‑
[2
‑
[4
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑
乙基]
‑
2,2
‑
二氟
‑
丙酰胺
[0239]
230 2
‑
[4
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑
乙基
‑
胺
[0240]
232 7,9
‑
二氟
‑8‑
(1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0241]
233 7,9
‑
二氟
‑8‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基]
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0242]
234 8
‑
[1
‑
(环丙基磺酰基)
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基]
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0243]
235 8
‑
[1
‑
(环丙基
‑
甲基)
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基]
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0244]
236 8
‑
(1
‑
乙基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0245]
237 8
‑
(2
‑
乙基
‑
2h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0246]
238 4
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲唑
‑1‑
甲酸叔丁酯
[0247]
239 8
‑
[1
‑
(环丙基
‑
甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基]
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0248]
240 1
‑
乙基
‑7‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0249]
241 1
‑
乙基
‑7‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]
三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0250]
242 8
‑
(1
‑
环丙基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑1‑
乙基
‑7‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0251]
243 8
‑
(1
‑
环丙基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0252]
244 1
‑
乙基
‑7‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0253]
247 1
‑
乙基
‑7‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0254]
248 7
‑
氟
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0255]
249 7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0256]
250 7
‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0257]
251 9
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0258]
252 7
‑
(二氟
‑
甲氧基)
‑9‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0259]
253 8
‑
[1
‑
(2,2
‑
二氟
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0260]
254 7
‑
氯
‑9‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0261]
255 9
‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0262]
256 9
‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0263]
257 9
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0264]
258 2
‑
[4
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲唑
‑1‑
基]
‑
乙醇
[0265]
259 7
‑
(二氟
‑
甲氧基)
‑9‑
氟
‑8‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑2‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0266]
260 4
‑
(7
‑
氟
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
甲酸叔丁酯
[0267]
263 9
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0268]
264 7
‑
氟
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0269]
266 9
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0270]
267 7
‑
(二氟
‑
甲氧基)
‑9‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0271]
268 7
‑
(二氟
‑
甲氧基)
‑9‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0272]
269 9
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0273]
270 7
‑
氟
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0274]
271 7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
[1
‑
甲基磺酰基
‑2‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0275]
272 7
‑
氯
‑9‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0276]
273 7
‑
(二氟
‑
甲氧基)
‑9‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0277]
275 7
‑
(二氟
‑
甲氧基)
‑9‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0278]
276 7,9
‑
二氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0279]
277 7
‑
氯
‑9‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0280]
278 7
‑
氟
‑8‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0281]
279 7
‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0282]
280 7
‑
氯
‑9‑
氟
‑8‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0283]
281 7
‑
氟
‑9‑
甲氧基
‑8‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0284]
282 7
‑
(二氟
‑
甲氧基)
‑9‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0285]
283 9
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0286]
284 7
‑
氯
‑9‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0287]
285 7
‑
氯
‑9‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0288]
286 7
‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0289]
287 7
‑
(二氟
‑
甲氧基)
‑9‑
氟
‑8‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0290]
288 9
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑8‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0291]
289 7,9
‑
二氟
‑8‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑2‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0292]
290 7
‑
氯
‑9‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0293]
292 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑8‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0294]
293 7
‑
氯
‑9‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0295]
294 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0296]
295 7
‑
(二氟
‑
甲基)
‑9‑
氟
‑8‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0297]
296 7
‑
(二氟
‑
甲基)
‑9‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0298]
297 7
‑
(二氟
‑
甲氧基)
‑9‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0299]
298 7
‑
(二氟
‑
甲基)
‑9‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0300]
299 1
‑
乙基
‑7‑
氟
‑8‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0301]
302 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0302]
306 7
‑
(二氟
‑
甲基)
‑9‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0303]
309 1,4,4,7,9
‑
五甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0304]
310 7
‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0305]
312 8
‑
[1
‑
环丙基
‑2‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0306]
313 7
‑
氯
‑8‑
[1
‑
(2,2
‑
二氟
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑9‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0307]
314 8
‑
[1
‑
(2,2
‑
二氟
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑9‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0308]
315 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0309]
317 7
‑
氯
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0310]
318 7
‑
(二氟
‑
甲氧基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0311]
319 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0312]
320 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0313]
321 9
‑
氟
‑
1,4,4,7
‑
四甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0314]
324 8
‑
[1
‑
(2,2
‑
二氟
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4,7,9
‑
五甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0315]
325 7
‑
(二氟
‑
甲基)
‑9‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0316]
327 7
‑
氯
‑8‑
[1
‑
(2,2
‑
二氟
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0317]
328 8
‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4,7,9
‑
五甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0318]
329 8
‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0319]
330 8
‑
[1
‑
(2,2
‑
二氟
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑7‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0320]
331 8
‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4,7,9
‑
五甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0321]
332 9
‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4,7
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0322]
333 7
‑
氯
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0323]
334 7
‑
甲氧基
‑8‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0324]
335 7
‑
(二氟
‑
甲氧基)
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0325]
336 7
‑
(二氟
‑
甲氧基)
‑8‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0326]
337 9
‑
氟
‑8‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4,7
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0327]
338 7
‑
氯
‑8‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]
三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0328]
339 7
‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0329]
341 8
‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,7,9
‑
五甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0330]
342 7
‑
氟
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0331]
343 7
‑
(二氟
‑
甲基)
‑9‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0332]
344 7
‑
甲氧基
‑8‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0333]
345 8
‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0334]
346 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0335]
347 7
‑
氯
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0336]
348 1
‑
乙基
‑7‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0337]
351 7
‑
氟
‑8‑
[6
‑
氟
‑1‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0338]
353 9
‑
氟
‑8‑
[6
‑
氟
‑1‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0339]
354 7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0340]
356 1,4,4,7,9
‑
五甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0341]
357 7
‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0342]
358 7
‑
氯
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0343]
359 9
‑
氟
‑
1,4,4,7
‑
四甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0344]
360 7
‑
(二氟
‑
甲氧基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0345]
361 7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0346]
362 8
‑
[1
‑
(乙基磺酰基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑7‑
氟
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0347]
363 7
‑
氯
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0348]
364 9
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,7
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0349]
365 7
‑
(二氟
‑
甲氧基)
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0350]
367 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0351]
368 7
‑
氯
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0352]
369 8
‑
[1
‑
(乙基磺酰基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0353]
370 8
‑
[1
‑
(乙基磺酰基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑7‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0354]
371 8
‑
[1
‑
(乙基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0355]
372 8
‑
[1
‑
(乙基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑7‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0356]
373 8
‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
1,4,4,7,9
‑
五甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0357]
376 8
‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0358]
377 7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0359]
379 2
‑
[6
‑
氟
‑4‑
(9
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑
乙醇
[0360]
380 2
‑
[6
‑
氟
‑4‑
(7
‑
氟
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑
乙醇
[0361]
381 7
‑
氟
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲唑
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0362]
382 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0363]
383[2
‑
[4
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑
乙基]
‑
二甲基
‑
胺
[0364]
384 8
‑
[1
‑
(2,2
‑
二氟
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑7‑
(二氟
‑
甲氧基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0365]
385 2
‑
[4
‑
[7
‑
(二氟
‑
甲基)
‑9‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基]
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑
乙醇
[0366]
386 7
‑
氯
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑
并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0367]
387 7
‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0368]
388 1,4,4,7,9
‑
五甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0369]
390 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0370]
392 8
‑
[1
‑
(2,2
‑
二氟
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑9‑
氟
‑
1,4,4,7
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0371]
393 8
‑
[1
‑
(2,2
‑
二氟
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑7‑
(二氟
‑
甲氧基)
‑9‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0372]
394 7
‑
(二氟
‑
甲氧基)
‑9‑
氟
‑8‑
[6
‑
氟
‑1‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0373]
395 2
‑
[4
‑
[7
‑
(二氟
‑
甲氧基)
‑9‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基]
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑
乙醇
[0374]
396 7
‑
(二氟
‑
甲基)
‑9‑
氟
‑8‑
[6
‑
氟
‑1‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0375]
397 8
‑
[1
‑
(2,2
‑
二氟
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑7‑
氟
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0376]
398 8
‑
[1
‑
(2,2
‑
二氟
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑9‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0377]
399 7
‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0378]
400 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑8‑
[1
‑
(异丙基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0379]
401 8
‑
[1
‑
(环丙基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑9‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0380]
402 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑8‑
[6
‑
氟
‑1‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0381]
403 8
‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑7‑
(三氟甲基氧基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0382]
404 7
‑
氯
‑9‑
氟
‑8‑
[6
‑
氟
‑1‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0383]
405 1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑7‑
(三氟甲基氧基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0384]
406 8
‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑7‑
(三氟甲基氧基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0385]
407 8
‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0386]
445 7,9
‑
二氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0387]
446 7
‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0388]
447 2
‑
[6
‑
氟
‑4‑
[7
‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基]
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑
乙醇
[0389]
448 8
‑
[1
‑
(乙基磺酰基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基]
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0390]
449 2
‑
[6
‑
氟
‑4‑
[7
‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基]
‑
1h
‑
吲唑
‑1‑
基]
‑
乙醇
[0391]
450 1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0392]
451 2
‑
[6
‑
氟
‑4‑
(1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑
乙醇
[0393]
452 8
‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0394]
453 8
‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0395]
454 7
‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0396]
455 8
‑
[1
‑
(乙基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0397]
456 2
‑
[4
‑
[7
‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基]
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑
乙醇
[0398]
457 1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0399]
458 8
‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑7‑
(三氟甲基氧基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0400]
459 8
‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0401]
460 8
‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑7‑
(三氟甲基氧基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0402]
461 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑8‑
[1
‑
(乙基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0403]
462 9
‑
环丙基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0404]
463 9
‑
环丙基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0405]
464 7
‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三
唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0406]
465 1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑7‑
(三氟甲基氧基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0407]
466 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0408]
467 7
‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0409]
468 7
‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0410]
469 8
‑
[1
‑
(2,2
‑
二氟
‑
乙基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基]
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑7‑
(三氟甲基氧基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0411]
470 7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
[6
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0412]
471 2
‑
[6
‑
氟
‑4‑
[1,4,4,9
‑
四甲基
‑7‑
(三氟甲基氧基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基]
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基]
‑
乙醇
[0413]
472 8
‑
[1
‑
(2,2
‑
二氟
‑
乙基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基]
‑9‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0414]
473 7
‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑8‑
[6
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0415]
474 7
‑
氟
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
[6
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0416]
475 7
‑
氯
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
[6
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0417]
476 7
‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(6
‑
甲基
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0418]
477 7
‑
氟
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(6
‑
甲基
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0419]
478 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(6
‑
甲基
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0420]
479 4
‑
[7
‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基]
‑
1h
‑
吲哚
‑6‑
甲腈
[0421]
480 8
‑
[6
‑
氟
‑1‑
(2
‑
甲氧基
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基]
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑7‑
(三氟甲基氧基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0422]
481 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0423]
482 8
‑
(3
‑
环丙基
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0424]
483 8
‑
(3
‑
环丙基
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑7‑
氟
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0425]
484 7
‑
氟
‑8‑
(7
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0426]
485 7
‑
氯
‑8‑
(3
‑
环丙基
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0427]
486 7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0428]
487 7
‑
氟
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0429]
488 7
‑
氯
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0430]
489 8
‑
[1
‑
(2,2
‑
二氟
‑
乙基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基]
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0431]
490 7
‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑9‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0432]
491 7
‑
氯
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(6
‑
甲基
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0433]
492 7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(6
‑
甲基
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0434]
493 7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(6
‑
甲基
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0435]
494 4
‑
(7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑6‑
甲腈
[0436]
495 8
‑
[1
‑
(环丙基
‑
甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑7‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0437]
496 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑8‑
(7
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0438]
497 7,9
‑
二氟
‑8‑
(7
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0439]
498 1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0440]
499 8
‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0441]
500 8
‑
[1
‑
(2,2
‑
二氟
‑
乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0442]
501 7,9
‑
二氟
‑8‑
(7
‑
氟
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0443]
502 8
‑
[1
‑
(环丙基
‑
甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基]
‑9‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0444]
503 1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑
并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0445]
504 7
‑
氟
‑8‑
(7
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0446]
505 7
‑
氟
‑8‑
(7
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0447]
506 7
‑
氯
‑8‑
(7
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0448]
507 8
‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0449]
508 7
‑
氯
‑8‑
[1
‑
(2,2
‑
二氟
‑
乙基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基]
‑9‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0450]
509 7
‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0451]
510 7
‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0452]
511 8
‑
(6
‑
氯
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0453]
512 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(7
‑
甲基
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0454]
513 8
‑
(6
‑
氯
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0455]
514 8
‑
(1
‑
环丙基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑9‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0456]
515 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0457]
516 7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0458]
517 8
‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0459]
518 7
‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0460]
519 7
‑
氯
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0461]
520 9
‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4,7
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0462]
521 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑7‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0463]
522 8
‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0464]
523 8
‑
(1
‑
环丙基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑7‑
甲氧基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0465]
524 7
‑
氟
‑8‑
(7
‑
氟
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0466]
525 8
‑
(7
‑
氯
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0467]
526 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0468]
527 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0469]
528 9
‑
(二氟
‑
甲基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0470]
529 8
‑
(7
‑
氯
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0471]
530 8
‑
(7
‑
氯
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0472]
531 4
‑
[7
‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基]
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
甲腈
[0473]
532 7
‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0474]
533 7
‑
氯
‑8‑
(1
‑
环丙基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0475]
534 4
‑
(7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
甲腈
[0476]
535 7
‑
氟
‑8‑
(7
‑
氟
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0477]
536 7
‑
氟
‑8‑
(6
‑
甲氧基
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0478]
537 7
‑
氟
‑8‑
(6
‑
甲氧基
‑1‑
甲基磺酰基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
5h
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0479]
其呈游离化合物或其生理上可接受的盐的形式。
具体实施方式
[0480]
根据本发明的化合物可通过本领域技术人员已知的有机化学领域中的标准反应或以如本文所述的方式(参见下面的反应方案1)或类似地合成。本文所述的合成路线的反应条件是本领域技术人员已知的并且对于一些情况也示例于本文所述的实施例中。
[0481]
反应方案1：
[0482][0483]
式(vii)化合物的被取代的吲哚/吲唑部分可通过对式(iv)化合物进行金属催化的c
‑
c偶联反应而引入。金属催化的c
‑
c偶联反应是本领域已知的(参见metal catalyzed cross
‑
coupling reactions and more,第3卷set wiley,2014；angew.chem.int.ed.,2012,51,5062
–
5085)。有利的c
‑
c偶联反应是钯催化的交叉偶联反应(参见angew.chem.,2005,117,4516
–
4563)。化合物(ii)的三唑环化可获得通式(iii)化合物。本领域已知在喹喔啉上形成三唑(参见heterocycles,1992,34,771
–
780；biological and pharmaceutical bulletin,2005,28,1216
‑
1220)。化合物(iii)的亲电子芳族溴化可获得化合物(iv)。芳族化合物的溴化反应是通常已知的(参见science of synthesis,compounds with one saturated carbon
‑
heteroatom bond,第35卷,houben
‑
weyl,2007)。如果需要，式(ii)化合物可被溴化成可进行金属催化的交叉偶联反应的化合物(v)以获得化合物(vi)。三唑形成导致通式(vii)化合物的替代路径。铜介导的化合物(i)至化合物(ii)的喹喔啉环化是本领域中已知的(参见adv.synth.catal.,2010,352,2531
–
2537)。式(i)化合物可商购获得或者可根据本领域中已知的方法制备。
[0484]
根据本发明的化合物可以本文所述方式或以类似方式产生。
[0485]
在一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物是糖皮质激素受体调节剂。在本发明的意义上，术语“选择性糖皮质激素受体调节剂(糖皮质激素受体调节剂)”优选意指在针对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶标接合测定中各个化合物展现针对糖皮质激素受体的ec50或ic50值为至多15μm(10
·
10
‑6mol/l)或至多10μm；更优选至多1μm；仍更优选至多500nm(10
‑9mol/l)；又更优选至多300nm；甚至更优选至多100nm；最优选至多10nm；并且特别是至多1nm。
[0486]
本领域技术人员已知测试化合物如何调节(激动或拮抗)糖皮质激素受体的活性。下文描述优选的测试化合物对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力(ec50、ic50)的靶标接合
测定：
[0487]
基于糖皮质激素受体细胞的测定
[0488]
使用基于细胞的测定来测试这种干预的潜在选择性糖皮质激素受体调节剂对于糖皮质激素受体活性的调节。这些测定涉及中国仓鼠卵巢(cho)细胞系，其含有糖皮质激素受体片段以及融合蛋白。所使用的糖皮质激素受体片段能够结合配体(例如倍氯米松(beclomethasone))以鉴定可竞争结合糖皮质激素受体配体的分子。更详细地说，糖皮质激素受体配体结合域与转录因子gal4的dna结合域(dbd)融合(gal4 dbd
‑
gr)并且被稳定整合至含有gal4
‑
uas
‑
荧光素酶报告构建体的cho细胞系中。为了鉴定选择性糖皮质激素受体调节剂，使用8点半对数化合物稀释曲线将报告细胞系与分子一起温育数小时。在细胞裂解后，检测添加底物后荧光素酶产生的发光，并且可计算ec50或ic50值。通过经由糖皮质激素受体结合到dna诱导基因表达的分子的接合导致在融合蛋白gal4 dbd
‑
gr的控制下荧光素酶基因的表达，因此导致发光信号的剂量依赖性增加。在融合蛋白gal4 dbd
‑
gr的控制下，抑制倍氯米松诱导的荧光素酶基因的基因表达的分子的结合导致发光信号的剂量依赖性降低。
[0489]
在一个优选的实施方案中，在对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶标接合测定中根据本发明的化合物表现出对于糖皮质激素受体的ec50或ic50值为至多1μm(10
‑6mol/l)；仍更优选至多500nm(10
‑9mol/l)；仍更优选至多300nm；甚至更优选至多100nm；最优选至多50nm；并且特别是至多10nm或至多1nm。
[0490]
在一个优选的实施方案中，在对糖皮质激素受体的激动或拮抗效力的细胞靶标接合测定中根据本发明的化合物表现出对于糖皮质激素受体的ec50或ic50值范围为0.1nm(10
‑9mol/l)至1000nm；仍更优选1nm至800nm；又更优选1nm至500nm；甚至更优选1nm至300nm；最优选1nm至100nm；并且特别是1nm至80nm。
[0491]
优选地，根据本发明的化合物可用作选择性糖皮质激素受体调节剂。
[0492]
因此，根据本发明的化合物优选用于活体治疗或预防涉及糖皮质激素受体参与的疾病。
[0493]
本发明因此还涉及用于调节糖皮质激素受体活性的根据本发明的化合物。
[0494]
因此，本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物，其用于治疗和/或预防至少部分由糖皮质激素受体介导的病症。本发明的另一方面涉及至少部分由糖皮质激素受体介导的病症的治疗方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人类)施用治疗有效量的根据本发明的化合物。
[0495]
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物用作药物的用途。
[0496]
本发明的另一方面涉及药物剂型，所述药物剂型包含根据本发明的化合物。优选地，所述药物剂型包含根据本发明的化合物和一种或多种药学赋形剂，例如生理上可接受的载体、添加剂和/或辅助物质；和任选地一种或多种其他药理活性成分。合适的生理上可接受的载体、添加剂和/或辅助物质的实例是填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂。这些物质是本领域技术人员已知的(参见h.p.fiedler,lexikon der hilfsstoffe fur pharmazie,kosmetik und angrenzende gebiete,editio cantor aulendoff)。
[0497]
根据本发明的药物剂型优选用于全身、表面或局部施用，优选用于经口施用。因此，药物剂型可以是液体、半固体或固体的形式，例如呈注射溶液、滴剂、果汁、糖浆、喷雾
剂、混悬剂、片剂、贴剂、薄膜、胶囊、膏药、栓剂、软膏、乳膏、洗剂、凝胶剂、乳剂、气雾剂的形式，或多颗粒形式，例如呈球粒或颗粒的形式，适当时被压成片剂，倒入胶囊中或悬浮在液体中，并且也可以原样施用。
[0498]
根据本发明的药物剂型优选借助于本领域已知的常规手段、装置、方法和工艺制备。根据本发明的化合物被施用给患者的量可改变，并且例如取决于患者的体重或年龄以及施用类型、适应症和病症的严重程度。以每kg患者体重计施用优选0.001至100mg/kg、更优选0.05至75mg/kg、最优选0.05至50mg的根据本发明的化合物。
[0499]
糖皮质激素受体被认为有可能改变哺乳动物(例如人类)的各种疾病或病症。这些尤其包括炎症性疾病。
[0500]
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物，其用于治疗和/或预防疼痛和/或炎症；更优选炎症性疼痛。
[0501]
本发明的另一方面涉及疼痛和/或炎症；更优选炎症性疼痛的治疗方法。
[0502]
实施例
[0503]
以下缩写用于实验的描述中：
[0504]
acoh＝乙酸；ac＝乙酰基；attaphos＝双(二叔丁基(4二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(ii)；ar＝氩；bispin(或bis
‑
pin)＝双(频哪醇合)二硼烷；dba＝二亚苄基丙酮；dcm＝二氯甲烷；dipea＝n,n
‑
二异丙基乙基胺；dmadmf＝n,n
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛；dmap＝4
‑
(二甲基氨基)
‑
吡啶；dmf＝n,n
‑
二甲基甲酰胺；dmso＝二甲基亚砜；dppf＝1,1'；双(二苯基膦基)二茂铁；etoac＝乙酸乙酯；etoh＝乙醇；h＝小时；lda＝二异丙基氨基锂；lihmds＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；meoh＝甲醇；min＝分钟；n
‑
buli＝正丁基锂；rt＝室温；rt＝保留时间；tert＝叔；tea＝三乙胺；thf＝四氢呋喃；p
‑
tsa＝对甲苯磺酸；tmscl＝三甲基甲硅烷基氯；x
‑
phos＝2
‑
二环己基膦基
‑
2',4',6'
‑
三异丙基联苯。
[0505]
合成6
‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
1)
[0506][0507]
步骤1：向2
‑
溴
‑4‑
氟
‑6‑
硝基甲苯(4.69g,20mmol,1eq)于4
‑
二噁烷(25ml)中的搅拌溶液中缓慢加入n,n
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛(13.3ml,100mmol,5eq)和吡咯烷(1.47ml,20mmol,1eq)。然后在100℃搅拌反应混合物18h。将反应混合物浓缩成深色残余物。向此残余物中加入acoh(30ml)和铁粉(11g,200mmol,10eq)，然后将反应混合物回流1h。然后将反应混合物冷却至室温，然后经硅藻土床过滤。通过50％氢氧化钠溶液中和滤液并且然后用etoac(2x100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发，得到粗物质，其通过柱色谱法纯化，得到呈棕色液体形式的4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(1.3g,30％)。
[0508]
步骤2：4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(1.1g,5.1mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼烷(2.6g,10.2mmol,2eq)和乙酸钾(2.0g,20.4mmol,4eq)于1,4
‑
二噁烷(20ml)中的搅拌悬浮液用ar脱氧10min。然后向反应混合物中加入pd2(dba)3(0.07g,0.07mmol.0.015eq)和三环己基膦(0.102g,0.36mmol,0.07eq)并再次用ar脱氧10min。然后在110℃下搅拌反应混合物14h。然后将反应混合物冷却至室温并且然后经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗物质，其通过柱色谱法纯化，得到呈浅黄色固体形式的6
‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(1.1g,82％)。
[0509]
合成6
‑
氟
‑1‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
2)
[0510][0511]
步骤1：在0℃下向4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.18g,0.841mmol,1eq)于dmf(5ml)中的搅拌溶液中逐份加入氢化钠(60％,0.07g,1.68mmol,2eq)。然后将反应混合物在室温下搅拌30min。然后在0℃下向反应混合物中加入甲磺酰氯(0.114ml,1.26mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌2h。用etoac(50ml)稀释反应混合物。合并的有机层用水(5x10ml)、盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的4
‑
溴
‑6‑
氟
‑1‑
(甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚(0.1g,41％)。
[0512]
步骤2：向4
‑
溴
‑6‑
氟
‑1‑
(甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚(1.2g,3.53mmol,1eq)于1,4
‑
二噁烷(20ml)中的搅拌悬浮液中加入双频哪醇合二硼烷(1.79g,7.06mmol,2eq)和乙酸钾(1.39g,10.62mmol,4eq)并且将混合物用ar脱氧10min。然后向反应混合物中加入pd2(dba)3(0.048g,0.052mmol.0.015eq)和三环己基膦(0.071g,0.25mmol,0.07eq)并且再次用ar脱氧10min。将反应混合物在110℃下搅拌14h。将反应混合物冷却至室温并且然后经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈浅黄色固体形式的6
‑
氟
‑1‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(1.0g,80％)。
[0513]
合成6
‑
氟
‑2‑
甲基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
3)
[0514][0515]
步骤1：在0℃下向4
‑
溴
‑6‑
氟吲哚(3.4g,15.88mmol,1eq)于thf(80ml)中的搅拌溶液中逐份加入氢化钠(60％悬浮液)(0.95g,23.8mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌30min。然后在0℃下向反应混合物中加入对甲苯磺酰氯(3.36g,19.06mmol,1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌2h。用冰(20g)淬灭反应混合物。分离有机层并用etoac(2x30ml)萃取水层。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体形式的4
‑
溴
‑6‑
氟
‑1‑
(苯基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚(2.1g,38％)。
[0516]
步骤2：在0℃下向4
‑
溴
‑6‑
氟
‑1‑
(苯基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚(2.0g,5.43mmol,1eq)于thf(26ml)中的搅拌溶液中滴加lda(11.96ml,11.96mmol,2.2eq)。然后将反应混合物在0℃下搅拌20min。然后向反应混合物中加入碘甲烷(1.96g,11.96mmol,2.2eq)并在室温下搅拌16h。通过加入饱和氯化铵溶液(30ml)淬灭反应混合物。分离有机层并用etoac(2x50ml)萃取水层。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体形式的4
‑
溴
‑6‑
氟
‑2‑
甲基
‑1‑
(苯基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚(1.8g,90％)。
[0517]
步骤3：向4
‑
溴
‑6‑
氟
‑2‑
甲基
‑1‑
(苯基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚(0.2g,0.53mmol,1eq)于thf、meoh和水(2ml,1ml,0.5ml)的混合物中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(0.08g,2.11mmol,4eq)。然后将反应混合物在室温下搅拌4h。蒸发溶剂并将水加入残余物中并形成沉淀物，其通过过滤收集并真空干燥，得到呈白色固体形式的4
‑
溴
‑6‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚(0.1g,83％)。
[0518]
步骤4：4
‑
溴
‑6‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚(0.5g,2.19mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼烷(0.67g,4.39mmol,2eq)和乙酸钾(0.86g,8.8mmol,4eq)于1,4
‑
二噁烷(20ml)中的搅拌悬浮液用ar脱氧10min。然后向反应混合物中加入pd2(dba)3(0.11g,1.09mmol.0.05eq)和三环己基膦(0.05g,0.17mmol,0.08eq)并再次用ar脱氧10min。然后将反应混合物在110℃下搅拌14h。然后将反应混合物冷却至室温并且然后经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈浅黄色固体形式的6
‑
氟
‑2‑
甲基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(0.4g,66％)。
[0519]
合成6
‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
甲腈(中间体a
‑
4)
[0520][0521]
步骤1：向2
‑
溴
‑4‑
氟
‑
苯甲醛(0.6g,2.95mmol,1eq)于meoh(5ml)中的搅拌溶液中加入甲基叠氮乙酸酯(1.35g,11.22mmol,4eq)并冷却至
‑
15℃。然后加入25％naome(2.7ml,11.82mmol,4eq)并且将混合物在相同温度下搅拌4h。然后将反应混合物倒入冰中，过滤所得固体并干燥。向该固体中加入二甲苯并加热回流16h。然后蒸发反应物质并且将粗产物溶于etoac(20ml)中，用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩。所述粗产物通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体形式的4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
甲酸甲酯(0.35g,41％)。
[0522]
步骤2：向4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
甲酸甲酯(3g,11.03mmol,1eq)的搅拌溶液中加入thf(8ml)、meoh(4ml)、h2o(4ml)，接着加入lioh(1.3g,33.08mmol,3eq)并在室温下搅拌16h。然后蒸发反应物质并且将粗物质溶于h2o中并用2n hcl酸化并用etoac(2 50ml)萃取，用h2o(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到呈灰白色固体形式的4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
甲酸(1.2g,43％)。
[0523]
步骤3：在0℃下向4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
甲酸(1g,3.87mmol,1eq)于dcm(20ml)中的搅拌溶液中加入草酰氯(0.6ml,7.75mmol,2eq)并搅拌2h。然后在n2下蒸发溶剂，将粗物质冷却至0℃并且然后加入nh3水溶液并将混合物搅拌20min。然后将反应物质用etoac(2x30ml)萃取，用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，得到呈白色固体形式的4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺(0.5g,50％)。
[0524]
步骤4：向4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺(0.15g,0.58mmol,1eq)于甲苯(10ml)中的搅拌溶液中加入pocl3(0.27ml,2.91mmol,5eq)并加热回流3h。然后蒸发溶剂并且将粗产物冷却并用饱和nahco3溶液碱化并用etoac(2x15ml)萃取，用h2o(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，得到呈粘稠物质形式的4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
甲腈(0.08g,58％)。
[0525]
步骤5：向4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
甲腈(0.08g,0.33mmol,1eq.)于1,4
‑
二噁烷中的搅拌溶液中加入koac(0.07g,0.67mmol,2eq)和双频哪醇合二硼烷(0.17g,0.67mmol,2eq)并用ar脱气10min。然后加入pd2(dba)3(0.03g,0.03mmol,0.1eq)、p(cy)3(0.01g,0.03mmol,0.1eq)并将混合物加热回流16h。然后将反应物质在硅藻土床上过滤，用etoac洗涤，滤液用h2o(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到粗制6
‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,
3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
甲腈(0.08g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
[0526]
合成5
‑
甲基
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
7)
[0527][0528]
步骤1：在
‑
60℃下在氮气气氛下向2
‑
溴
‑4‑
甲基
‑1‑
硝基苯(1.0g,4.63mmol,1eq.)于thf(30ml)中的溶液中加入乙烯基溴化镁(18.5ml,18.5mmol,4eq.1.0m的thf溶液)。然后将反应混合物在相同温度下搅拌4h。在
‑
60℃下用饱和氯化铵溶液淬灭反应。然后将所得混合物用etoac(2x50ml)萃取，用盐水溶液洗涤并减压浓缩，得到粗产物，其通过快速柱色谱法纯化，得到呈浓稠黄色液体形式的7
‑
溴
‑5‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚(0.5g,52％)。
[0529]
步骤2：向7
‑
溴
‑5‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚(0.5g,2.38mmol,1eq.)于1,4
‑
二噁烷(10ml)中的溶液中加入koac(0.932g,9.52mmol,4eq.)、双
‑
频哪醇合二硼烷(1.2g,4.76mmol,2eq.)并且反应混合物用ar脱氧15min。然后加入pd2dba3(0.032g,0.0375mmol,0.015eq.)和三环己基膦(0.48g,0.171mmol,0.072eq.)并且混合物用ar脱氧10min。将反应混合物回流16h。然后将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤并减压浓缩。浓缩物质通过快速柱色谱法纯化，得到5
‑
甲基
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(0.5g,81.7％)的黄色固体。
[0530]
合成1
‑
(乙基磺酰基)
‑6‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
8)
[0531][0532]
步骤1：在0℃下向4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(1.0g,4.67mmol,1eq)于dmf(24ml)中的搅拌溶液中逐份加入氢化钠(60％,0.224g,9.34mmol,2eq)。然后在室温下搅拌反应混合物30min。然后在0℃下向反应混合物中加入乙磺酰氯(0.604ml,7mmol,1.5eq)。然后在室温下搅拌反应混合物2h。用etoac(200ml)稀释反应混合物。合并的有机层用水(5x30ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压蒸发。粗产物通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的4
‑
溴
‑1‑
(乙基磺酰基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.513g,36％)。
[0533]
步骤2：4
‑
溴
‑1‑
(乙基磺酰基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.51g,1.6mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼烷(0.843g,3.2mmol,2eq)和乙酸钾(0.653g,6.4mmol,4eq)于1,4
‑
二噁烷(15ml)中的搅拌悬浮液用ar脱氧10min。然后向反应混合物中加入pd2(dba)3(0.023g,0.025mmol.0.015eq)和三环己基膦(0.036g,0.12mmol,0.072eq)并再次用ar脱氧10min。然后在110℃下搅拌反应混合物14h。将反应混合物冷却至室温并且然后经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗物质，其通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的1
‑
(乙基磺酰基)
‑6‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(0.212g,38％)。
[0534]
合成1
‑
(环丙基磺酰基)
‑6‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
9)
[0535][0536]
步骤1：在0℃下向4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(1.0g,4.67mmol,1eq)于dmf(24ml)中的搅拌溶液中加入氢化钠(60％)(0.467g,11.68mmol,2.5eq)并将混合物在室温下搅拌30min。然后向反应混合物中加入环丙烷磺酰氯(1.3g,9.34mmol.2.0eq)并再次搅拌另外2h。反应完成后，反应混合物用水淬灭并用etoac(2x100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体形式的4
‑
溴
‑1‑
(环丙基磺酰基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.6g,40％)。
[0537]
步骤2：向4
‑
溴
‑1‑
(环丙基磺酰基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.5g,1.57mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼烷(0.790g,3.14mmol,2eq)和乙酸钾(0.46g,4.71mmol,3eq)于1,4
‑
二噁烷(20ml)中的搅拌溶液中加入并将混合物用ar脱氧10min。然后加入pdcl2(dppf)
·
dcm(0.128g,0.157mmol.0.1eq)并将混合物在90℃下搅拌另外16h。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗物质，其通过柱色谱法纯化，得到呈浅黄色固体形式的1
‑
(环丙基磺酰基)
‑6‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(0.600g,76％)。
[0538]
合成1
‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基)乙酮(中间体a
‑
10)
[0539][0540]
步骤1：在0℃下向4
‑
溴
‑
1h
‑
吲哚(0.5g,2.55mmol,1eq)于thf(25ml)中的搅拌溶液
中加入氢化钠(60％)(0.122g,3.06mmol,1.2eq)并在室温下持续搅拌30min。然后向反应混合物中加入乙酰氯(0.02ml,3.06mmol,1.2eq)并再次搅拌另外2h。反应混合物用水淬灭并用etoac(2x100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发溶剂，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈棕色液体形式的1
‑
(4
‑
溴
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基)乙酮(0.55g,91％)。
[0541]
步骤2：1
‑
(4
‑
溴
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基)乙酮(0.55g,2.31mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼烷(0.707g,4.62mmol,2eq)和乙酸钾(0.680g,6.93mmol,3eq)于1,4
‑
二噁烷(20ml)中的搅拌溶液用ar脱氧10min。然后向反应混合物中加入pd2(dba)3(0.106g,0.1155mmol,0.08eq)和cy3p(0.052g,0.1848mmol.0.08eq)并在90℃下回流另外16h。将反应混合物冷却至室温并经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗物质，其通过柱色谱法纯化，得到呈棕色液体形式的1
‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基)乙酮(0.600g,92％)。
[0542]
合成6
‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
11)
[0543][0544]
步骤1：在密封管中向4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(2.0g,9.345mmol,1eq.)于dmf(25ml)中的溶液中加入cs2co3(15.18g,46.72mmol,5eq.)和1,1,1
‑
三氟
‑2‑
碘乙烷(5.8g,28.037mmol,3.0eq)。将反应混合物在50℃下回流24h。反应混合物经烧结(sintered)过滤并用etoac(100ml)稀释滤液。有机层用冷水(3x50ml)、盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物，其通过快速柱色谱法纯化，得到混合物，其通过制备型hplc进一步纯化，得到呈灰白色固体形式的4
‑
溴
‑6‑
氟
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚(0.400g,14％)。
[0545]
步骤2：4
‑
溴
‑6‑
氟
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚(0.450g,1.52mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼烷(0.461g,1.824mmol,1.2eq)和乙酸钾(0.446g,4.56mmol,3eq)于1,4
‑
二噁烷(20ml)中的搅拌溶液用ar脱氧10min。然后向反应混合物中加入pdcl2(dppf)
·
dcm(0.124g,0.152mmol.0.1eq)并在90℃下搅拌另外16h。反应混合物经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗制6
‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
[0546]
合成1
‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
12)
[0547][0548]
步骤1：在0℃下向4
‑
溴
‑
1h
‑
吲哚(1.0g,5.1mmol,1eq)于dmf(20ml)中的搅拌溶液中逐份加入氢化钠(60％,0.245g,10.2mmol,2eq)。然后将反应混合物在室温下搅拌30min。然后在0℃下向反应混合物中加入甲磺酰氯(0.584ml,7.6mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌2h。用etoac(100ml)稀释反应混合物。合并的有机层用水(5x20ml)、盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的4
‑
溴
‑1‑
(甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚(0.532g,38％)。
[0549]
步骤2：4
‑
溴
‑1‑
(甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚(0.36g,1.31mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼烷(0.66g,2.62mmol,2eq)和乙酸钾(0.57g,5.25mmol,4eq)于1,4
‑
二噁烷(10ll)中的搅拌悬浮液用ar脱氧10min。然后向反应混合物中加入pd2(dba)3(0.018g,0.019mmol.0.015eq)和三环己基膦(0.027g,0.094mmol,0.072eq)并再次用ar脱氧10min。然后将反应混合物在110℃下搅拌14h。然后将反应混合物冷却至室温并且然后经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗物质，其通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的1
‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(0.31g,73％)。
[0550]
合成5
‑
氟
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
13)
[0551][0552]
步骤1：向7
‑
溴
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.5g,2.336mmol,1eq.)于dcm(25ml)中的溶液中加入2,6
‑
二叔丁基吡啶(0.893g,4.672mmol,2eq.)并将混合物在室温下搅拌10min。加入2,2,2
‑
三氟乙基(2,4,6
‑
三甲基苯基)碘鎓三氟甲烷磺酸盐(1.45g,3.063mmol,1.3eq)并将混合物在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，得到粗产物，其通过快速柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的7
‑
溴
‑5‑
氟
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚(0.300g,43％)。
[0553]
步骤2：7
‑
溴
‑5‑
氟
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚(0.9g,3.04mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼烷(1.53g,6.081mmol,2eq)和乙酸钾(0.893g,9.121mmol,3eq)于1,4
‑
二噁烷(20ml)中的搅拌溶液用ar脱氧10min。然后向反应混合物中加入pdcl2(dppf)
·
dcm
(0.215g,0.304mmol.0.1eq)并将混合物在90℃下搅拌另外16h。反应混合物经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗产物，其通过快速柱色谱法纯化，得到呈胶状液体形式的5
‑
氟
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚(0.600g,58％)。
[0554]
合成7
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
14)
[0555][0556]
步骤1：向7
‑
溴
‑
1h
‑
吲哚(0.264g,1.346mmol,1eq.)于dcm(25ml)中的溶液加入2,6
‑
二叔丁基吡啶(0.515g,2.694mmol,2eq.)并将混合物在室温下搅拌10min。加入2,2,2
‑
三氟乙基(2,4,6
‑
三甲基苯基)碘鎓三氟甲烷磺酸盐(1.4g,1.7509mmol,1.3eq)并在室温下持续搅拌2h。蒸发溶剂，得到粗产物，其通过快速柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的7
‑
溴
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚(0.300g,81％)。
[0557]
步骤2：7
‑
溴
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚(0.15g,0.539mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼烷(273g,1.079mmol,2eq)和乙酸钾(0.158g,1.617mmol,3eq)于1,4
‑
二噁烷(20ml)中的搅拌溶液用ar脱氧10min。然后向反应混合物中加入pdcl2(dppf)
·
dcm(0.044g,0.054mmol.0.1eq)并在90℃下搅拌另外16h。反应混合物经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗产物，其通过快速柱色谱法纯化，得到呈胶状液体形式的7
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚(0.100g,57％)。
[0558]
合成5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
15)
[0559][0560]
步骤1：在
‑
60℃下在氮气气氛下向2
‑
溴
‑4‑
氟
‑1‑
硝基苯(0.5g,2.27mmol,1eq.)于thf(20ml)中的溶液中加入(e)
‑
丙
‑1‑
烯
‑1‑
基溴化镁(0.5m于thf中)(13.6ml,6.818mmol,3eq)。然后在相同温度下搅拌反应混合物4h。在
‑
60℃下用饱和氯化铵溶液淬灭反应。然后将所得混合物用etoac(2x100ml)萃取，用盐水溶液洗涤并减压浓缩，得到粗产物，其通过快
速柱色谱法纯化，得到呈浓稠黄色液体形式的7
‑
溴
‑5‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚(0.3g,58％)。
[0561]
步骤2：向7
‑
溴
‑5‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚(0.8g,3.669mmol,1eq)于1,4
‑
二噁烷(15.0ml)中的溶液中加入koac(1.43g,14.67mmol,4eq)和双(频哪醇合)二硼烷(1.12g,7.33mmol,2eq)。溶液用ar脱气20min，接着加入pd2(dba)3(0.16g,0.183mmol,0.05eq)和cy3p(0.082g,0.293mmol,0.08eq)。将反应混合物回流16h。反应完成后(通过tlc监测)，减压蒸发溶剂，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈棕色固体形式的5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(0.7g,70％)。
[0562]
合成3
‑
环丙基
‑5‑
氟
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
16)
[0563][0564]
步骤1：向7
‑
溴
‑5‑
氟吲哚(7.0g,32.7mmol,1eq)于dmf(175ml)中的搅拌溶液中加入粉末状氢氧化钾(4.56g,81.77mmol,2.5eq)。然后在室温下搅拌反应混合物30min。然后向反应混合物中加入碘(12.46g,49.06mmol,1.5eq)并最后在室温下搅拌2h。反应混合物用etoac(1000ml)稀释并依次用水(5x100ml)和盐水(100ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥并蒸发溶剂，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈棕色固体形式的7
‑
溴
‑5‑
氟
‑3‑
碘
‑
1h
‑
吲哚(6.2,56％)。
[0565]
步骤2：在
‑
78℃下在惰性气氛下向7
‑
溴
‑5‑
氟
‑3‑
碘
‑
1h
‑
吲哚(6.2g,18.23mmol,1eq)于thf(109ml)中的搅拌溶液中滴加lihmds(1m)(91.15ml,91.15mmol,5eq)。将反应混合物在相同条件下搅拌30min。然后在
‑
78℃下向反应混合物中加入momcl(5.83g,72.94mmol,4eq)。使反应混合物升温至室温并且然后搅拌16h。通过加入氯化铵饱和溶液(100ml)淬灭反应混合物。分离有机层并用etoac(100ml)萃取水层。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥并蒸发溶剂，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的7
‑
溴
‑5‑
氟
‑3‑
碘
‑1‑
(甲氧基甲基)
‑
1h
‑
吲哚(5.4g,57％)。
[0566]
步骤3：7
‑
溴
‑5‑
氟
‑3‑
碘
‑1‑
(甲氧基甲基)
‑
1h
‑
吲哚(2.7g,7.03mmol,1eq)、环丙基硼酸(1.84g,2.03mmol,3eq)和k3po4(4.5g,21.05mmol,3eq)于1,4
‑
二噁烷(45ml)中的搅拌悬浮液用ar脱氧10min。然后向反应混合物中加入pd(oac)2(0.08g,0.3525mmol,0.05eq)和
xantphos(0.407g,0.713mmol,0.1eq)并再次脱氧10min。最后在100℃下搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却至室温并且然后经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗物质，其通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的7
‑
溴
‑3‑
环丙基
‑5‑
氟
‑1‑
(甲氧基甲基)
‑
1h
‑
吲哚(0.65g,31％)。
[0567]
步骤4：向7
‑
溴
‑3‑
环丙基
‑5‑
氟
‑1‑
(甲氧基甲基)
‑
1h
‑
吲哚(1.25g,4.19mmol,1eq)于meoh和水的混合物(3:1)(66ml)中的搅拌溶液中加入草酸(1.13g,12.58mmol,3eq)。然后将反应混合物在90℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到残余物。残余物用etoac(100ml)稀释并用水(2x40ml)和盐水(40ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥并蒸发溶剂，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈无色液体形式的7
‑
溴
‑3‑
环丙基
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.57g,54％)。
[0568]
步骤5：7
‑
溴
‑3‑
环丙基
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.57g,2.24mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼烷(1.7g,6.73mmol,3eq)和乙酸钾(0.66g,6.73mmol,3eq)于1,4
‑
二噁烷(20ml)中的搅拌悬浮液用ar脱氧10min。然后向反应混合物中加入pd2(dba)3(0.031g,0.033mmol.0.015eq)和三环己基膦(0.047g,0.168mmol,0.075eq)并再次用ar脱氧10min。然后在110℃下搅拌反应混合物14h。然后将反应混合物冷却至室温并且然后经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗物质，其通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的3
‑
环丙基
‑5‑
氟
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(0.35g,52％)。
[0569]
合成3
‑
环丁基
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
17)
[0570][0571]
步骤1：向2,2,2
‑
三氯乙酸(9.97g,61.22mmol,1.5eq)和三乙基硅烷(19.7ml,122.4mmol,3.0eq)于甲苯(20ml)中的搅拌溶液中加入7
‑
溴
‑
1h
‑
吲哚(8.0g,40.81mmol)和含环丁酮(3.37ml,44.89mmol,1.1eq)的甲苯(20ml)并将混合物在70℃下搅拌16h。反应完成后(通过tlc监测)，将反应混合物冷却至10℃，用饱和nahco3水溶液淬灭，用etoac(2x300ml)萃取，有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到粗产物，其通过combiflash柱纯化，得到呈白色固体形式的7
‑
溴
‑3‑
环丁基
‑
1h
‑
吲哚(5.0g,49％)。
[0572]
步骤2：向7
‑
溴
‑3‑
环丁基
‑
1h
‑
吲哚(1.0g,4.0mmol,1eq)于1,4
‑
二噁烷(30ml)中的溶液中加入koac(1.17g,12.0mmol,3.0eq)和双频哪醇合二硼烷(2.03g,8.0mmol,2eq)。溶液用ar脱气20min，接着加入pdcl2.dppf
·
dcm(0.16g,0.2mmol,0.05eq)。将反应混合物在90℃下搅拌16h。反应完成后(通过tlc监测)，将反应混合物减压蒸发，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的3
‑
环丁基
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊
硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(1.1g,93％)。
[0573]
合成3
‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
18)
[0574][0575]
步骤1：在70℃下向2,2,2
‑
三氯乙酸(7.48g,45.91mmol,1.5eq)和三乙基硅烷(14.8ml,91.83mmol,3.0eq)于甲苯(15ml)中的搅拌溶液中加入7
‑
溴吲哚(6.0g,30.611m.mol)和含二氢
‑
呋喃
‑3‑
酮(2.58ml,33.67mmol,1.1eq)的甲苯(15ml)并搅拌24h。反应完成后(通过tlc监测)，将反应混合物冷却至10℃，用饱和nahco3水溶液淬灭，用etoac(2x300ml)萃取，有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压蒸发，得到粗产物，其通过combiflash柱纯化，得到呈粘稠固体形式的7
‑
溴
‑3‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(1.1g,14％)。
[0576]
步骤2：向7
‑
溴
‑3‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(1.0g,3.75mmol,1eq)于1,4
‑
二噁烷(30ml)中的溶液中加入koac(1.1g,11.27mmol,3.0eq)和双频哪醇合二硼烷(1.9g,7.51mmol,2eq)。溶液用ar脱气20min，接着加入pdcl2.dppf
·
dcm(0.15g,0.18mmol,0.05eq)。将反应混合物在90℃下搅拌16h。反应完成后(通过tlc监测)，减压蒸发溶剂，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的3
‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(1.0g,85％)。
[0577]
合成3
‑
乙基
‑5‑
氟
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
19)
[0578][0579]
步骤1：在0℃下向dmf(10ml)中加入pocl3(0.22ml,2.412mmol,1.1eq)。向该溶液中滴加7
‑
溴
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.5g,2.192mmol,1eq)并将混合物在0℃下搅拌1h。反应完成后(通过tlc监测)，将反应混合物用naoh碱化并再次用hcl酸化。沉淀出固体，将其过滤，用水洗涤并减压干燥，得到呈白色固体形式的7
‑
溴
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
甲醛(0.23g,43％)。
[0580]
步骤2：在
‑
78℃下在氮气气氛下向7
‑
溴
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
甲醛(0.23g,0.95mmol,1eq.)于thf(10ml)中的溶液中加入甲基溴化镁(3.0m于thf中)(1.1ml,3.33mmol,3.5eq)。然后将反应混合物在相同温度下搅拌4h。在
‑
78℃下用饱和氯化铵溶液淬灭反应。然后所得混合物用etoac(2x20ml)萃取，用盐水溶液洗涤并减压浓缩，得到呈浓稠黄色液体形式的粗制1
‑
(7
‑
溴
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基)乙醇(0.12g,50％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
[0581]
步骤3：在0℃下在氮气气氛下向1
‑
(7
‑
溴
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基)乙醇(0.12g,0.465mmol,1eq.)于thf(5ml)中的溶液中加入lah(0.045g,1.162mmol,2.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌1h。反应完成后(通过tlc监测)，用fisher后处理(work up)技术淬灭反应。然后所得混合物经烧结过滤并减压蒸发滤液，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈棕色胶状物形式的7
‑
溴
‑3‑
乙基
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.07g,63％)。
[0582]
步骤4：7
‑
溴
‑3‑
乙基
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.4g,1.652mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼烷(0.46g,1.818mmol,1.1eq)和乙酸钾(0.485g,4.956mmol,3eq)于1,4
‑
二噁烷(25ml)中的搅拌悬浮液用ar脱氧10min。然后向反应混合物中加入pdcl2(dppf)
·
dcm(0.13g,0.165mmol.0.1eq)并再次用ar脱氧10min。然后将反应混合物在110℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且然后经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗物质，其通过柱色谱法纯化，得到呈浅黄色胶状物形式的3
‑
乙基
‑5‑
氟
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(0.36g,75％)。
[0583]
合成2
‑
(6
‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基)乙醇(中间体a
‑
20)
[0584][0585]
步骤1：在0℃下向4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.5g,2.34mmol,1eq.)于dmf(5ml)中的溶液中加入氢化钠(0.130g,2.80mmol,1.2eq)。在室温下搅拌溶液30min，接着加入(2
‑
溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.17g,4.67mmol,2.0eq)并在室温下搅拌反应混合物2h。反应完成后(通过lcms监测)，用etoac(20ml)稀释反应混合物并将有机层用冷水(5x10ml)、盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱法纯化，得到呈棕色液体形式的4
‑
溴
‑1‑
(2
‑
((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.85g,98％)，其具有(2
‑
溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷作为杂质。
[0586]
步骤2：在室温下向4
‑
溴
‑1‑
(2
‑
((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(1.3g,3.49mmol,1eq.)于thf(15ml)中的搅拌溶液中加入tbaf(3.49ml)(1m)并将混合物搅拌16h。反应完成后(通过lcms和tlc监测)，用etoac(20ml)稀释反应混合物并且将有机层用冷水(5x10ml)、盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱法纯化，得到呈棕色液体形式的2
‑
(4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基)乙醇(0.55g,61％)。
[0587]
步骤3：2
‑
(4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基)乙醇(0.55g,2.13mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼烷(0.647g,2.55mmol,1.2eq)和乙酸钾(0.626g,6.393mmol,3eq)于1,4
‑
二噁烷(20ml)中的搅拌溶液用ar脱氧10min。然后向反应混合物中加入pdcl2(dppf)
·
dcm(0.173g,0.213mmol.0.1eq)并将混合物在90℃下搅拌16h。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
[0588]
合成2
‑
(6
‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲唑
‑1‑
基)乙醇(中间体a
‑
21)
[0589][0590]
步骤1：在室温下向4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲唑(0.2g,0.93mmol,1eq)于dmf(5ml)中的搅拌溶液中加入k2co3(0.38g,2.79mmol,3.0eq)并将混合物搅拌20min。然后加入2
‑
溴
‑
乙醇
(0.07ml,0.93mmol,1eq)并将混合物在50℃下搅拌16h。反应完成后(通过tlc监测)，反应物质用冰冷水淬灭并用etoac(3x20ml)萃取，用h2o(3x20ml)、盐水(25ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体形式的2
‑
(4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲唑
‑1‑
基)乙醇(0.12g,50％)。
[0591]
步骤2：向2
‑
(4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲唑
‑1‑
基)乙醇(0.9g,3.473mmol,1eq)于1,4
‑
二噁烷(60.0ml)中的溶液中加入koac(1.02g,10.419mmol,3eq)和双频哪醇合二硼烷(1.76g,6.947mmol,2.0eq)。溶液用ar脱气20min，接着加入pd2(dba)3(0.17g,0.173mmol,0.05eq)和cy3p(0.077g,0.277mmol,0.08eq)。将反应混合物回流16h。反应完成后(通过tlc监测)，减压蒸发溶剂，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈棕色固体形式的
‑
(6
‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基)乙醇(0.95g,89％)。
[0592]
合成1
‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲唑(中间体a
‑
22)
[0593][0594]
步骤1：在0℃下向4
‑
溴
‑
1h
‑
吲唑(1.0g,5.07mmol,1eq)于dmf(25ml)中的搅拌溶液中逐份加入氢化钠(60％,0.406g,10.152mmol,2eq)。将反应混合物在室温下搅拌30min。在0℃下向反应混合物中加入甲磺酰氯(0.59ml,7.6mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌2h。用etoac(150ml)稀释反应混合物。合并的有机层用水(5x30ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶10％etoac/己烷；r
f
值0.5)纯化，得到呈浅黄色固体形式的4
‑
溴
‑1‑
(甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲唑(0.95g,69％)。
[0595]
步骤2：4
‑
溴
‑1‑
(甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲唑(0.95,3.45mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼烷(1.75g,6.91mmol,2eq)和乙酸钾(1.01g,10.36mmol,3eq)于1,4
‑
二噁烷(35ml)中的搅拌悬浮液用ar脱氧10min。向反应混合物中加入pd(dppf)cl2·
dcm(0.141g,0.1727mmol.0.05eq)并再次用ar脱氧10min。将反应混合物在110℃下搅拌14h。将反应混合物冷却至室温并且然后经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗物质，其通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶，10％etoac/己烷；r
f
值0.45)纯化，得到呈灰白色固体形式的1
‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲唑(0.9g,85.4％)。
[0596]
合成6
‑
氟
‑1‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲唑(中间体a
‑
23)
[0597][0598]
步骤1：在0℃下向4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲唑(1.2g,5.58mmol,1eq)于dmf(30ml)中的搅拌溶液中逐份加入氢化钠(60％,0.446g,11.16mmol,2eq)。然后在室温下搅拌反应混合物30min。在0℃下向反应混合物中加入甲磺酰氯(0.65ml,8.37mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌2h。用etoac(150ml)稀释反应混合物。合并的有机层用水(5x30ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压蒸发。粗产物通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶10％etoac/己烷；r
f
值0.5)纯化，得到呈浅黄色固体形式的4
‑
溴
‑6‑
氟
‑1‑
(甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲唑(1.3g,80％)。
[0599]
步骤2：4
‑
溴
‑6‑
氟
‑1‑
(甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲唑(1.3,4.43mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼烷(2.25g,8.87mmol,2eq)和乙酸钾(1.3g,13.3mmol,3eq)于1,4
‑
二噁烷(45ml)中的搅拌悬浮液用ar脱氧10min。然后向反应混合物中加入pd(dppf)cl2·
dcm(0.18g,0.22mmol.0.05eq)并再次用ar脱氧10min。将反应混合物在110℃下搅拌14h。将反应混合物冷却至室温并且然后经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗物质，其通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶，10％etoac/己烷；r
f
值0.45)纯化，得到呈灰白色固体形式的6
‑
氟
‑1‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲唑(1.1g,73％)。
[0600]
合成6
‑
氟
‑1‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
24)
[0601][0602]
步骤1：在0℃下向4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.5g,2.34mmol,1eq)于dmf(5ml)中的搅拌溶液中逐份加入氢化钠(0.112g,2.8mmol,1.2eq.)。然后在室温下搅拌反应混合物30min。然后在0℃下向反应混合物中加入1
‑
溴
‑2‑
甲氧基乙烷(0.812ml,5.84mmol,2.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌2h。用etoac(50ml)稀释反应混合物。合并的有机层用水(5x10ml)、盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶20％etoac/己烷；r
f
值0.6)纯化，得到呈棕色胶状物形式的4
‑
溴
‑6‑
氟
‑1‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
1h
‑
吲哚(0.63g,99％)。
[0603]
步骤2：4
‑
溴
‑6‑
氟
‑1‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
1h
‑
吲哚(0.8g,2.94mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼烷(1.2g,4.4mmol,1.5eq.)和乙酸钾(0.865g,8.823mmol,3eq.)于1,4
‑
二噁烷(20ml)中的搅拌悬浮液用ar脱氧10min。然后加入pdci2(dppf)
·
dcm(0.239g,0.29mmol.0.01eq.)q)并且将反应混合物在90℃下搅拌14h。将反应混合物冷却至室温并且然后经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗产物，其通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶5％etoac/己烷；r
f
值0.6)纯化，得到呈浅棕色胶状固体形式的6
‑
氟
‑1‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(0.93g,99％)。
[0604]
合成1
‑
(2,2
‑
二氟乙基)
‑6‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
25)
[0605][0606]
步骤1：向4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.1g,0.469mmol,1eq)于dmf(25ml)中的搅拌溶液中加入cs2co3(0.457g,1.407mmol,3eq)，接着加入libr(86.84g,0.469mmol,1eq)并在室温下搅拌混合物10分钟。然后将4
‑
甲基苯磺酸2,2
‑
二氟乙酯(0.133g,0.563mmol,1.2eq)加入反应混合物中并在80℃加热3h(tlc)。然后反应混合物用水(10ml)和etoac(15ml)稀释。有机层用冷水(3x10ml)、盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶；tlc系统：etoac/己烷(3:7)；r
f
值0.5)纯化，得到4
‑
溴
‑1‑
(2,2
‑
二氟乙基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.75g,58％)。
[0607]
步骤2：4
‑
溴
‑1‑
(2,2
‑
二氟乙基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.2g,0.722mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼烷(0.275g,1.083mmol,1.5eq)和乙酸钾(0.212g,2.166mmol,3eq)于1,4
‑
二噁烷(10ml)中的悬浮液用ar脱氧10min。然后将1,1'
‑
双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii)dcm复合物(0.03g,0.0361mmol,0.05eq)加入反应混合物中并将反应混合物在100℃加热16h(lcms)。然后将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤并减压浓缩滤液，得到粗制1
‑
(2,2
‑
二氟乙基)
‑6‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚，其不经进一步纯化即用于下一步骤(产率～49％，于lcms中)。
[0608]
合成3
‑
环丙基
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
26)
[0609][0610]
从7
‑
溴
‑
1h
‑
吲哚起始，类似于关于中间体a
‑
16所述的合成来合成中间体a
‑
26。
[0611]
合成1
‑
环丙基
‑6‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
27)
[0612][0613]
步骤1：向4
‑
溴
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(5.4g,25.23mmol,1eq)于甲苯(45ml)中的搅拌溶液中加入环丙基硼酸(4.33g,50.46mmol,2eq)、cu(oac)2(0.46g,2.52mmol,0.1eq)、2
‑
(4,5
‑
二氢
‑
1h
‑
咪唑
‑2‑
基)苯酚(0.41g,2.52mmol,0.1eq)和吡啶(6.0g,75.7mmol,3eq)。将反应混合物在65℃下搅拌24h。减压除去溶剂并通过meoh共沸两次。残余物通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶；10％etoac/己烷；r
f
值0.6)纯化，得到呈棕色液体形式的4
‑
溴
‑1‑
环丙基
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.85g,13％)。
[0614]
步骤2：4
‑
溴
‑1‑
环丙基
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(0.85g,3.35mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼烷(1.7g,6.7mmol,2eq)和乙酸钾(1.31g,13.38mmol,4eq)于1,4
‑
二噁烷(20ml)中的搅拌悬浮液用ar脱氧10min。然后向反应混合物中加入pd2(dba)3(0.046g,0.05mmol.0.015eq)和三环己基膦(0.067g,0.24mmol,0.072eq)并再次用ar脱氧10min。将反应混合物在110℃下搅拌14h。将反应混合物冷却至室温并且然后经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗物质，其通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶，20％etoac/己烷；r
f
值0.6)纯化，得到呈浅黄色固体形式的1
‑
环丙基
‑6‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(0.61g,61％)。
[0615]
1h
‑
nmr(400mhz；dmso
‑
d6,20℃):δ7.45(dd,1h),7.35(d,1h),7.15(dd,1h),6.67
(d,1h),3.41(m,1h),1.32(12h),1.03
‑
1.08(2h),0.82
‑
0.92(2h)。
[0616]
合成5
‑
氟
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
71)
[0617][0618]7‑
溴
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚(1g,4.7mmol,1eq)、双(频哪醇合)二硼烷(2.02g,7.9mmol,1.7eq)、乙酸钾(917mg,9.4mmol,2eq)、1,1'
‑
双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii)dcm复合物(382mg,0.467mmol,0.1eq)于1,4
‑
二噁烷(13ml)中的混合物用氮气脱气，并且将反应混合物在60℃下搅拌。反应完成后(通过lcms监测)，将饱和碳酸氢钠溶液加入反应混合物中，然后将其用etoac(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水mgso4干燥并减压蒸发。粗产物通过柱色谱法(硅胶；etoac/环己烷作为洗脱液)纯化，得到5
‑
氟
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(940mg,77％)。
[0619]
表1中的中间体是类似于中间体a
‑
1至中间体a
‑
27进行合成。
[0620]
[0621]
[0622]
[0623][0624]
表2中的中间体可商购获得：
[0625]
[0626]
[0627]
[0628][0629]
合成8
‑
溴
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
1)：
[0630][0631]
步骤1：在密封管中2
‑
溴
‑
4,6
‑
二氟苯胺(25g,120.19mmol,1eq.)、2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙酸(24.75g,240.38mmol,2eq.)、k3po4(50.96g,240.38mmol,2eq.)和cui(2.29g,12.02mmol,0.1eq.)于无水dmso(375ml)中的悬浮液用ar脱氧20min。然后反应混合物在125℃下搅拌16h。反应完成后，将其经硅藻土床过滤并用etoac(100ml)洗涤。滤液用etoac(500ml)稀释并用水(3x150ml)、盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压蒸发。粗产物通过柱色谱法纯化，得到呈棕色固体形式的6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(34.0g,67％)。
[0632]
步骤2：在室温下向6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(34.0g,160mmol,1eq.)于甲苯(650ml)中的溶液中加入劳森试剂(lawesson's reagent)(97.3g,240mmol,1.5eq.)并且将反应混合物在120℃下回流40min。反应完成后，反应混合物用饱和nahco3溶液(250ml)淬灭，接着用etoac(3x150ml)萃取。合并的有机层用水(300ml)、盐水(200ml)洗涤，用无水na2so4干燥并蒸发，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈黄色固体形式的6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(26g,66％)。
[0633]
步骤3：向6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(5.0g,21.9mmol,1eq.)于n
‑
buoh(60ml)中的溶液中加入乙酰肼(5.35g,72.3mmol,3.3eq)，接着加入acoh(6ml)，然后将反应混合物在140℃下搅拌16h。反应完成后，浓缩反应混合物并用etoac(150ml)稀释残余物。合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(4.5g,82％)。
[0634]
步骤4：向7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(4.5g,18mmol,1eq.)于dmf(40ml)中的搅拌溶液中逐份加入n
‑
溴代琥珀酰亚胺(3.5g,19.8mmol,1.1eq)。使反应混合物升温至室温并搅拌2h。用etoac(300ml)稀释反应混合物。合并的有机层用水(5x50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压蒸发。粗产物用柱色谱法纯化，得到呈棕色固体形式的8
‑
溴
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(4.0g,61％)。
[0635]
合成8
‑
溴
‑1‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
2)：
[0636][0637]
步骤1：向6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(7.0g,30.7mmol,1eq.)于n
‑
buoh(84ml)中的溶液中加入丙酰肼(8.92g,101.3mmol,3.3eq)，接着加入乙酸(8.4ml)，然后将反应混合物在140℃下搅拌16h。反应完成后，浓缩反应混合物并用etoac(150ml)稀释残余物。合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(6.0g,74％)。
[0638]
步骤2：1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(5.5g,20.8mmol,1eq)于dmf(50ml)中的搅拌溶液在
‑
10℃下经10min用固体n
‑
溴代琥珀酰亚胺(3.89g,21.8mmol,1.05eq)逐份处理。使反应混合物升温至室温并搅拌1.5h。反应完成后，用etoac(300ml)稀释反应混合物并且有机层用水(5x50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的8
‑
溴
‑1‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(4.4g,62％)。
[0639]
合成8
‑
溴
‑7‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
3)：
[0640][0641]
步骤1：在密封管中2
‑
溴
‑4‑
氟
‑6‑
甲基苯胺(5g,24.5mmol,1eq.)、2
‑
氨基异丁酸(5.05g,49mmol,2eq.)、cs2co3(15.92g,49mmol,2eq.)和碘化亚铜(0.466g,2.45mmol,
0.1eq.)于无水dmso(75ml)中的悬浮液用ar脱氧20min。然后反应混合物在125℃下搅拌16h。反应混合物经硅藻土床过滤并用etoac(100ml)洗涤。滤液用etoac(200ml)稀释并用水(3x100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压蒸发，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈棕色固体形式的6
‑
氟
‑
3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(3.0g,59％)。
[0642]
步骤2：在室温下向6
‑
氟
‑
3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(3.66g,17.6mmol,1eq.)于甲苯(75ml)中的溶液中加入劳森试剂(10.67g,26.2mmol,1.5eq.)并且将反应混合物在120℃下搅拌40min。反应混合物用饱和nahco3溶液(100ml)淬灭，接着用etoac(2 x 100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发溶剂，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈黄色固体形式的6
‑
氟
‑
3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(2.8g,71％)。
[0643]
步骤3：在0℃下向6
‑
氟
‑
3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(5.50g,24.55mmol,1eq)于thf(30ml)中的搅拌溶液中滴加水合肼(5.17ml,122.76mmol,5eq)。然后将反应混合物在室温下搅拌16h。向反应混合物中加入tea(16.7ml,122.76mmol,5eq)并搅拌另外10min。在0℃下向反应混合物中非常缓慢地加入乙酰氯(5.78g,73.65mmol,3eq)并且然后在室温下搅拌2h。反应混合物用水(50ml)稀释并用dcm(5x100ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤。有机层经na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其用二乙醚洗涤，得到呈白色固体形式的n'
‑
(6
‑
氟
‑
3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
亚基)乙酰肼(5.5g,85％)。
[0644]
步骤4：将n'
‑
(6
‑
氟
‑
3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
亚基)乙酰肼(5.5g,20.8mmol,1eq)溶于圆底烧瓶(flax)(50ml)中并且然后冷却至
‑
10℃。然后向化合物中滴加氧氯化磷(18.4ml,197.6mmol,9.5eq)，接着滴加tea(2.9ml,20.8mmol,1eq)。之后将反应混合物在
‑
10℃下搅拌10min，然后在室温下搅拌10min并且最后加热回流4h。将反应混合物冷却至0℃，然后滴加碎冰并持续搅拌。然后向该含水部分中缓慢加入冷铵溶液(100ml)。用dcm(2x100ml)萃取水层。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质。粗产物通过柱色谱法纯化，得到呈黄色固体形式的7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(3.0g,59％)。
[0645]
步骤5：7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(4.0g,16.2mmol,1eq)于dmf(40ml)中的搅拌溶液在
‑
10℃经用10min固体n
‑
溴代琥珀酰亚胺(3.1g,17.1mmol,1.05eq)逐份处理。使反应混合物升温至室温并搅拌1.5h。反应混合物用etoac(300ml)稀释并且有机层用水(5x50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的8
‑
溴
‑7‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(3.3g,63％)。
[0646]
合成8
‑
溴
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
4)：
[0647][0648]
步骤1：在0℃下向4
‑
氟
‑2‑
三氟甲基
‑
苯胺(50g,0.279mol)于dcm(550ml)中的溶液中滴加br2(15.1ml,0.29mol)于dcm(100ml)中的溶液并且所得反应混合物在0℃下搅拌2h。反应混合物用水(1000ml)稀释并用etoac(2x500ml)萃取。合并的有机层依次用水(2x500ml)和盐水(250ml)洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈棕色液体形式的2
‑
溴
‑4‑
氟
‑6‑
三氟甲基
‑
苯胺(50g,69.4％)。
[0649]
步骤2：在室温下向2
‑
溴
‑4‑
氟
‑6‑
三氟甲基
‑
苯胺(25g,0.097mol)于无水dmso(375ml)中的搅拌悬浮液中加入2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸(20g,0.194mol)，接着加入k3po4(41.1g,0.194mol)。所得反应混合物用氮气脱气30min，然后加入cucl(0.96g,0.0097mol)并且将反应混合物在140℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。用etoac(500ml)洗涤硅藻土床。将所得滤液倒入冰冷水(1000ml)中。用etoac(2x250ml)萃取所得水层。全部有机部分用水(2x500ml)、盐水(250ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压蒸发溶剂，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈棕色固体形式的6
‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑8‑
三氟甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
酮(16g,63％)。
[0650]
步骤3：在室温下向6
‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑8‑
三氟甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
酮(26g,0.0992mol)于甲苯(390ml)中的溶液中加入劳森试剂(60.14g,0.1488mol)并且将反应混合物在120℃下回流2h。浓缩反应混合物。用饱和nahco3溶液(1500ml)淬灭获得的固体残余物并用etoac(3x500ml)萃取所得水层。合并的有机层用水(1000ml)、盐水(1000ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物。获得的粗产物通过柱色谱法纯化，得到呈黄色固体形式的6
‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑8‑
三氟甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
硫酮(26g,94.3％)。
[0651]
步骤4：在0℃下向6
‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑8‑
三氟甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
硫酮(29.5g,0.106mol)于thf(750ml)中的搅拌溶液中滴加水合肼(15.91g,0.318mol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。随后在0℃下向反应混合物中滴加tea(101.19ml,0.742mol)和乙酰氯(30.14ml,0.424mol)，并且将混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用水(500ml)稀释并用10％meoh
‑
dcm(5x500ml)萃取。全部有机部分用盐水(250ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体形式的乙酸(6
‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑8‑
三氟甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
亚基)
‑
酰肼(30g,88.9％)。
[0652]
步骤5：将乙酸(6
‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑8‑
三氟甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
亚基)
‑
酰肼(17g,0.053mol)溶于圆底烧瓶中并且然后冷却至
‑
10℃。然后向化合物中滴加草酰氯磷(24.7ml,0.265mol)，接着滴加tea(7.36ml,0.053mol)。之后将反应混合物在
‑
10℃下搅拌
10min，然后在室温下搅拌10min并且最后将混合物加热回流4h。将反应混合物冷却至0℃并用碎冰水(250ml)淬灭。然后逐滴使用冷铵溶液(250ml)将含水部分碱化。然后用etoac(3 xx 500ml)萃取所得碱性水层。全部有机部分用盐水(250ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗产物。获得的粗产物通过使用mtbe湿磨来纯化，得到呈黄色固体形式的7
‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(8.5g,53％)。
[0653]
步骤6：在
‑
10℃下向7
‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(5.9g,19.64mmol)于dmf(177ml)中的溶液中逐份加入nbs(3.84g,21.61mol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。反应混合物用水(500ml)稀释并用etoac(2x750ml)萃取。合并的有机层用水(750ml)洗涤，接着用盐水(400ml)洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩，得到粗产物。获得的粗产物通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的8
‑
溴
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(3g,40％)。
[0654]
合成8
‑
溴
‑9‑
氯
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
5)：
[0655][0656]
步骤1：在室温下向2
‑
溴
‑6‑
氯
‑4‑
氟
‑
苯胺(75g,0.334mol)于无水dmso(1125ml)中的搅拌悬浮液中加入2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸(68.8g,0.668mol)，接着加入k3po4(141.8g,0.668mol)。所得的反应混合物用氮气脱气30min，然后加入cucl(6.36g,0.0334mol)并将反应混合物在140℃下加热6h。将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。硅藻土床用etoac(1500ml)洗涤。将所得滤液倒入冰冷水(2000ml)中。用etoac(2x750ml)萃取所得水相。全部有机部分用水(2x1500ml)洗涤，接着用盐水(750ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发减压，得到粗产物。粗产物通过柱色谱法纯化，得到呈棕色固体形式的8
‑
氯
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
酮(40g,52.4％)。
[0657]
步骤2：在室温下向8
‑
氯
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
酮(25g,0.109mol)于甲苯(375ml)中的溶液中加入劳森试剂(66.26g,0.1639mol)并且将反应混合物在120℃下回流2h。浓缩反应混合物。用饱和nahco3溶液(1500ml)淬灭获得的固体残余物并用etoac(3 x 500ml)萃取所得水层。合并的有机层用水(750ml)、盐水(750ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发，得到粗产物。获得的粗产物通过柱色谱法纯化，得到呈黄色固体形式的8
‑
氯
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
硫酮(24g,89.7％)。
[0658]
步骤3：在0℃下向8
‑
氯
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
硫酮(28.8g,0.118mol)于thf(750ml)中的搅拌溶液中滴加水合肼(17.7g,0.354mol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在0℃下将tea(82.4ml,0.59mol)和乙酰氯(25.16ml,0.354mol)依次滴加到反应混合物中并在室温下搅拌2h。原料完成后(通过lcms监测)，反应混合物用水(500ml)
稀释并用10％meoh
‑
dcm(5x500ml)萃取。全部有机部分用盐水(250ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩，得到呈白色固体形式的乙酸(8
‑
氯
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
亚基)
‑
酰肼(30g,90％)。
[0659]
步骤4：将乙酸(8
‑
氯
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
亚基)
‑
酰肼(15g,0.052mol)溶于圆底烧瓶(500ml)中并且然后冷却至
‑
10℃。然后向化合物中滴加草酰氯磷(24.23ml,0.26mol)，接着滴加tea(7.22ml,0.052mol)。之后将反应混合物在
‑
10℃下搅拌10min，然后在室温下搅拌10min并且最后在回流条件下搅拌1.5h。原料完成后(通过lcms监测)，将反应混合物冷却至0℃并用碎冰水(250ml)淬灭。然后逐滴使用冷铵溶液(250ml)将含水部分碱化。然后用etoac(3x500ml)萃取所得碱性水层。全部有机部分用盐水(250ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗化合物。获得的粗产物通过使用mtbe湿磨来纯化，得到呈灰白色固体形式的9
‑
氯
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(8.6g,61％)。
[0660]
步骤5：在
‑
10℃下向9
‑
氯
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(15g,0.056mol)于dmf(450ml)中的溶液中逐份加入nbs(10.9g,0.0616mol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。原料完成后(通过lcms监测)，反应混合物用水(800ml)稀释并用etoac(2x750ml)萃取。合并的有机层用水(2x750ml)洗涤，接着用盐水(400ml)洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩，得到粗化合物。获得的粗产物通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的8
‑
溴
‑9‑
氯
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(12.1g,62％)。
[0661]
合成8
‑
溴
‑1‑
乙基
‑7‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
6)：
[0662][0663]
步骤1：在0℃下向6
‑
氟
‑
3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
硫酮(10g,0.0445mol)于thf(250ml)中的搅拌溶液中滴加水合肼(6.69g,0.1337mol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在0℃下加入tea(30.98ml,0.2229mol)，接着滴加丙酰氯(11.67ml,0.1337mol)并将混合物在室温下搅拌2h。原料完成后(通过lcms监测)，反应混合物用水(250ml)稀释并用10％meoh
‑
dcm(5x250ml)萃取。全部有机部分用盐水(250ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体形式的丙酸(6
‑
氟
‑
3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
亚基)
‑
酰肼(12g,96.7％)。
[0664]
步骤2：将丙酸(6
‑
氟
‑
3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
亚基)
‑
酰肼(12g,0.0431mol)溶于圆底烧瓶中并且然后冷却至
‑
10℃。然后向化合物中滴加草酰氯磷(20.1ml,0.2158mol)，接着滴加tea(6ml,0.0431mol)。之后将反应混合物在
‑
10℃下搅拌10min，然后在室温下搅拌10min并且最后在回流条件下搅拌4h。原料完成后(通过lcms监测)，将反应混合物冷却至0℃并用碎冰水(250ml)淬灭。然后逐滴使用冷铵溶液(250ml)将含水部分碱化。然后用etoac(3x500ml)萃取所得的碱性水层。全部有机部分用盐水(250ml)
洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗化合物。获得的粗产物通过使用mtbe湿磨来纯化，得到呈灰白色固体形式的1
‑
乙基
‑7‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(6.5g,58％)。
[0665]
步骤3：在
‑
10℃下向1
‑
乙基
‑7‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(7.5g,0.0288mol)于dmf(180ml)中的溶液逐份加入nbs(5.3g,0.0302mol)。所得的反应混合物在室温下搅拌4h。原料完成后(通过lcms监测)，反应混合物用水(500ml)稀释并用etoac(2x250ml)萃取。合并的有机层用水(500ml)洗涤，接着用盐水(400ml)洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩，得到粗化合物。获得的粗产物通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的8
‑
溴
‑1‑
乙基
‑7‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(3.8g,38％)。
[0666]
合成8
‑
溴
‑9‑
乙基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
8)：
[0667][0668]
步骤1：2
‑
溴
‑4‑
氟
‑1‑
硝基苯(5.0g,22.52mmol,1eq)于甲苯(110ml)中的搅拌溶液用ar脱气20min。向上述溶液中加入叔丁基乙烯基锡(7.8g,24.77mmol,1.1eq)和pd(pph3)4(0.832ml,0.72mmol,0.05eq)，然后在90℃下搅拌48h并在室温下搅拌24h。蒸发溶剂并且将残余物溶于etoac(500ml)中。有机层依次用水和盐水(100ml)洗涤。有机层用na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶；5％etoac/己烷；r
f
值0.4)纯化，得到呈棕色固体形式的4
‑
氟
‑1‑
硝基
‑2‑
乙烯基苯(3.5g,93％)，其还包含一些tine试剂和原料(未完全除去)。
[0669]
步骤2：4
‑
氟
‑1‑
硝基
‑2‑
乙烯基苯(6.0g)与etoh(400ml)中的搅拌溶液用ar脱气20min。向上述溶液中加入pd/c(50％湿)(1.0g,20％)，在parr摇动器中在60psi下用氢气吹扫1h。蒸发溶剂并将残余物溶于etoac(500ml)中。有机层用水洗涤很多次并且然后用盐水(100ml)洗涤。有机层经na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶；10％etoac/己烷；r
f
值0.4)纯化，得到呈浅棕色固体形式的2
‑
乙基
‑4‑
氟苯胺(2.0g,99％)，其还包含一些原料。
[0670]
步骤3：2
‑
乙基
‑4‑
氟苯胺(0.6g,4.314mmol,1eq)于dcm(40ml)中的搅拌溶液在
‑
10℃用固体n
‑
溴代琥珀酰亚胺(0.844g,4.745mmol,1.1eq)逐份处理。使反应混合物升温至室温并搅拌1.5h。反应混合物用dcm(100ml)稀释并且有机层用水(2x50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压蒸发溶剂。粗产物通过硅胶(230
‑
400)柱色谱法(5％etoac/己烷；r
f
值0.4))纯化，得到呈红色液体形式的2
‑
溴
‑6‑
乙基
‑4‑
氟苯胺(0.875g,93％)。
[0671]
步骤4：2
‑
溴
‑6‑
乙基
‑4‑
氟苯胺(0.2g,0.917mmol,1eq.)、2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙酸(0.19g,1.834mmol,2eq.)、k3po4(0.39g,1.834mmol,2eq.)和氯化亚铜(0.01g,0.092mmol,0.1eq.)于无水dmso(10ml)中的悬浮液在密封管中用ar脱氧20min。然后反应混合物在100℃下搅拌16h。反应混合物经硅藻土床过滤并用etoac(50ml)洗涤。滤液用etoac(50ml)稀释并用水(3x50ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发减压，得到粗产物，其通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶；20％etoac/己烷；r
f
值0.4)纯化，得到呈棕色固体形式的8
‑
乙基
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(0.1g,49％)。
[0672]
步骤5：在室温下向化合物8
‑
乙基
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(1.5g,6.76mmol,1eq.)于甲苯(25ml)中的溶液中加入劳森试剂(2.7g,6.76mmol,1.0eq.)并且将反应混合物在120℃下回流40min。反应混合物用饱和nahco3溶液(100ml)淬灭，接着用etoac(2 x 100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发，得到粗产物，其通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶；20％etoac/己烷；r
f
值0.4)纯化，得到呈黄色固体形式的8
‑
乙基
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(1.5g,93％)。
[0673]
步骤6：在0℃下向8
‑
乙基
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(0.5g,2.1mmol,1eq)于thf(30ml)中的搅拌溶液中滴加水合肼(1ml,31.2mmol,14eq)。反应混合物然后在室温下搅拌16h。然后向反应混合物中加入tea(1.5ml,10.50mmol,5eq)并搅拌另外10min。然后在0℃下将乙酰氯(0.85ml,10.50mmol,5eq)非常缓慢地加入反应混合物并且然后在室温下搅拌2h。反应混合物用水(50ml)稀释并用dcm(5x100ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层。有机层经na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过用二乙醚洗涤来纯化，得到呈白色固体形式的n'
‑
(8
‑
乙基
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
亚基)乙酰肼(1.55g,89％)。
[0674]
步骤7：在0℃下向n'
‑
(8
‑
乙基
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
亚基)乙酰肼(2.05g,7.37mmol,1eq.)中加入pocl3(7.1ml)。向混合物中加入tea(1.0ml)并且将其在0℃下搅拌5min。使反应混合物逐渐达到室温并且然后回流过夜。反应完成后将反应混合物冷却至0℃并在剧烈搅拌下逐份加入到冷却(0℃)的氨水溶液中。中和后其用dcm(3x100ml)萃取。合并的有机层用水(2x25ml)、盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶；etoac；r
f
值0.4)纯化，得到呈黄色固体形式的9
‑
乙基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(1g,52％)。
[0675]
步骤8：9
‑
乙基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.1g,3.84mmol,1eq.)于dmf(20ml)中的搅拌溶液在
‑
10℃经10min用固体n
‑
溴代琥珀酰亚胺(0.684g,0.47mmol,1eq)逐份处理。使反应混合物升温至室温并搅拌1h。反应完成后(通过tlc监测)，用etoac(50ml)稀释反应混合物并且有机层用水(5x10ml)、盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压蒸发。粗产物通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶；5％meoh/dcm；r
f
值
0.3)纯化，得到呈灰白色固体形式的8
‑
溴
‑9‑
乙基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(1.2g,93％)。
[0676]
1h
‑
nmr(400mhz；dmso
‑
d6,20℃):δ6.93(s,1h),6.78
‑
6.81(1h),2.80
‑
2.93(2h),2.38(s,3h),1.43(bs,6h),0.95
‑
0.98(3h)。
[0677]
合成1
‑
苄基
‑8‑
溴
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
13)：
[0678][0679]
步骤1：向6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(1.5g,6.571mmol,1eq)于n
‑
buoh(25ml)中的溶液中加入2
‑
苯基乙酰肼(3.25g,21.685mmol,3.3eq)，接着加入乙酸(2.5ml)，然后将反应混合物在140℃下搅拌16h。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用水(50ml)稀释并用etoac(2x50ml)萃取。合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物，其通过combiflash柱色谱法(7％meohl/dcm；r
f
值0.3)纯化，得到呈灰白色固体形式的1
‑
苄基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(1g,47％)。
[0680]
步骤2：1
‑
苄基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(1.0g,3.067mmol,1eq)于dmf(8ml)中的搅拌溶液在
‑
10℃经10min用固体n
‑
溴代琥珀酰亚胺(0.573g,3.22mmol,1.05eq)逐份处理。使反应混合物升温至室温并搅拌1.5h。反应完成后(通过tlc监测)，用etoac(100ml)稀释反应混合物并且有机层用水(5x20ml)、盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压蒸发溶剂。粗产物通过combiflash柱色谱法(5％meoh/dcm；r
f
值0.3)纯化，得到呈灰白色固体形式的1
‑
苄基
‑8‑
溴
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.8g,64.5％)。
[0681]
1h
‑
nmr(400mhz；dmso
‑
d6,20℃):δ7.15
‑
7.26(4h),7.03
‑
7.06(2h),6.72(d,1h),4.36(d,2h),1.48(s,6h)。
[0682]
合成8
‑
溴
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑1‑
(吡啶
‑4‑
基甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
14)：
[0683][0684]
步骤1：向6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(1.5g,6.5mmol,1eq.)于n
‑
buoh(50ml)中的溶液中加入吡啶
‑4‑
基
‑
乙酰肼(3.27g,21mmol,3.3eq)，接着加入乙酸(5ml)并且然后将反应混合物在140℃下搅拌16h。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用水(100ml)稀释并用etoac(2x100ml)萃取，合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物，其通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶；10％meoh/dcm；r
f
值0.5)纯化，得到呈灰白色固体形式的7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑1‑
(吡啶
‑4‑
基甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(1g,47％)。
[0685]
步骤2：7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑1‑
(吡啶
‑4‑
基甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(1g,3.05mmol,1eq.)于dmf(30ml)中的搅拌溶液在
‑
10℃经10min用固体n
‑
溴代琥珀酰亚胺(0.598g,3.36mmol,1.1eq.)逐份处理。使反应混合物升温至室温并搅拌16h。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用水(100ml)稀释并用etoac(3x50ml)萃取。合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶；10％meoh/dcm；；r
f
值0.4)纯化，得到呈棕色固体形式的8
‑
溴
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑1‑
(吡啶
‑4‑
基甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.48g,39％)。
[0686]
1h
‑
nmr(400mhz；dmso
‑
d6,20℃):δ8.38
‑
8.41(2h),7.55(d,1h),7.55(d,1h),7.29(dd,1h),7.24(s,1h),6.77(d,1h),4.34
‑
4.36(2h),1.49(s,6h)。
[0687]
合成8
‑
溴
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑1‑
(吡啶
‑3‑
基甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
15)：
[0688][0689]
步骤1：向6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(1.5g,6.5mmol,1eq.)于n
‑
buoh(50ml)中的溶液中加入化合物吡啶
‑3‑
基
‑
乙酰肼(3.27g,21mmol,3.3eq)，接着加入乙酸(5ml)，然后将反应混合物在140℃下搅拌16h。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用水(100ml)稀释并用etoac(2x100ml)萃取，合并的有机层用水(100ml)、盐水
(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发，得到粗产物，其通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶；10％meoh/dcm；r
f
值0.5)纯化，得到呈灰白色固体形式的7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑1‑
(吡啶
‑3‑
基甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.3g,47％)。
[0690]
步骤2：7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑1‑
(吡啶
‑3‑
基甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(1g,3.05mmol,1eq.)于dmf(30ml)中的搅拌溶液在
‑
10℃经10min用固体n
‑
溴代琥珀酰亚胺(0.598g,3.36mmol,1.1eq.)逐份处理。使混合物升温至室温并搅拌16h。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用水(100ml)稀释并用etoac(3x50ml)萃取。合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发减压。粗产物通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶；10％meoh/dcm；；r
f
值0.4)纯化，得到呈棕色固体形式的8
‑
溴
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑1‑
(吡啶
‑3‑
基甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.8g,65％)。
[0691]
1h
‑
nmr(400mhz；dmso
‑
d6,20℃):δ8.44(d,1h),7.25(s,1h),7.14(d,2h),6.76(d,1h),4.37
‑
4.39(2h),1.49(s,6h),1.123(s,3h)。
[0692]
合成8
‑
溴
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
16)：
[0693][0694]
步骤1：向6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(1.5g,6.5mmol,1eq.)于n
‑
buoh(50ml)中的溶液中加入化合物吡啶
‑2‑
基
‑
乙酰肼(3.27g,21mmol,3.3eq)，接着加入乙酸(5ml)，然后将反应混合物在140℃下搅拌16h。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用水(100ml)稀释并用etoac(2x100ml)萃取，合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物，其通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶；10％meoh/dcm；r
f
值0.5)纯化，得到呈灰白色固体形式的7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.3g,14％)。
[0695]
步骤2：7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(1g,3.05mmol,1eq.)于dmf(30ml)中的搅拌溶液在
‑
10℃经10min用固体n
‑
溴代琥珀酰亚胺(0.598g,3.36mmol,1.1eq.)逐份处理。使反应混合物升温至室温并搅拌16h。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用水(100ml)稀释并用etoac(3x50ml)萃取。合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶；10％meoh/dcm；；r
f
值0.4)纯化，得到呈棕色固体形式的8
‑
溴
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑1‑
(吡啶
‑2‑
基甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.3g,56％)。
[0696]
合成8
‑
溴
‑7‑
氟
‑1‑
(甲氧基甲基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
17)：
[0697][0698]
步骤1：向6
‑
氟
‑
3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(4.5g,20.09mmol,1eq)于环己醇(20ml)中的搅拌溶液中加入2
‑
甲氧基乙酰肼(2.5g,24.10mmol,1.2eq)。然后将反应混合物在160℃下搅拌6h。将反应混合物冷却至室温，用etoac(100ml)稀释并依次用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层用na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过硅胶(230
‑
400)柱色谱法(5％meoh/dcm；r
f
值0.4)纯化，得到呈灰白色固体形式的7
‑
氟
‑1‑
(甲氧基甲基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(1.1g,20％)。
[0699]
步骤2：7
‑
氟
‑1‑
(甲氧基甲基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(1.1g,3.96mmol,1eq)于dmf(12ml)中的搅拌溶液在
‑
10℃经10min用固体n
‑
溴代琥珀酰亚胺(0.744g,4.18mmol,1.05eq)逐份处理。使反应混合物升温至室温并搅拌1.5h。反应完成后(通过lcms监测)，用etoac(100ml)稀释反应混合物并且有机层用水(5x30ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压蒸发溶剂。粗产物通过硅胶(230
‑
400)柱色谱法(5％meoh/dcm；r
f
值0.3)纯化，得到呈灰白色固体形式的8
‑
溴
‑7‑
氟
‑1‑
(甲氧基甲基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(1.0g,71％)。
[0700]
合成(8
‑
溴
‑7‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑1‑
基)meoh(中间体b
‑
18)：
[0701][0702]
步骤1：向6
‑
氟
‑
3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(关于合成，参见实施例69)(7.7g,34.37mmol,1eq)于环己醇(34.4ml)中的搅拌溶液中加入2
‑
羟乙酰肼(3.77g,42.25mmol,1.2eq)。将反应混合物在160℃下搅拌6h。将反应混合物冷却至室温，用etoac(34.4ml)稀释并依次用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过硅胶(230
‑
400)柱色谱法(5％meoh/dcm；r
f
值0.3)纯化，得到呈灰白色固体形式的(7
‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑1‑
基)meoh(0.95g,11％)。
[0703]
步骤2：(7
‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑1‑
基)meoh(1.745g,6.66mmol,1eq)于dmf(25ml)中的搅拌溶液在
‑
10℃经10min用固体n
‑
溴代琥珀酰亚胺(1.24g,6.99mmol,1.05eq)逐份处理。使反应混合物升温至室温并搅拌1.5h。反应完成后(通过lcms监测)，反应混合物用etoac(150ml)稀释并且有机层用水(5x30ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压蒸发溶剂。粗产物通过硅胶(230
‑
400)柱色谱法
(5％meoh/dcm；r
f
值0.3)纯化，得到呈灰白色固体形式的(8
‑
溴
‑7‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑1‑
基)meoh(1.45g,63.8％)。
[0704]
合成1
‑
(8
‑
溴
‑7‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑1‑
基)乙醇(中间体b
‑
19)：
[0705][0706]
步骤1：在0℃下向6
‑
氟
‑
3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(6.5g,29mmol,1eq)于thf(36ml)中的搅拌溶液中滴加水合肼(7.25ml,145mmol,5eq)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将tea(19.73ml,145mmol,5eq)加入反应混合物中并搅拌另外10min。在0℃下将2
‑
(苄氧基)丙酰氯(7.5ml,72.5mmol,2.5eq)非常缓慢地加入反应混合物中并且然后在室温下搅拌2h。反应混合物用水(50ml)稀释并用dcm(3x100ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层。有机层经na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过用二乙醚洗涤来纯化，得到呈灰白色固体形式的2
‑
(苄氧基)
‑
n'
‑
(6
‑
氟
‑
3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
亚基)丙酰肼(7.5g,67％)。
[0707]
步骤2：将2
‑
(苄氧基)
‑
n'
‑
(6
‑
氟
‑
3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
亚基)丙酰肼(2.5g,6.51mmol,1eq)溶于圆底烧瓶(50ml)中并且然后冷却至
‑
10℃。然后将氧氯化磷(6.23ml,65.1mmol,10eq)滴加至化合物中，接着滴加tea(0.903ml,6.51mmol,1eq)。之后将反应混合物在
‑
10℃下搅拌10min，然后在室温下搅拌10min并且最后在回流条件下搅拌4h。将反应混合物冷却至0℃并且然后在持续搅拌下将其滴加至碎冰中。向此含水部分中缓慢加入冷铵溶液(100ml)。用dcm(2x100ml)萃取含水部分。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层。有机层经无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶；5％meoh/dcm；r
f
值0.4)纯化，得到呈黄色固体形式的1
‑
(1
‑
(苄氧基)乙基)
‑7‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(1.0g,42％)。
[0708]
步骤3：1
‑
(1
‑
(苄氧基)乙基)
‑7‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(2.5g,6.83mmol,1eq)于meoh(250ml)中的搅拌溶液用ar充分脱氧10min。向反应混合物中加入pd/c(0.5g)并且混合物再次脱氧10min。最后将反应混合物置于par仪器中。将反应混合物在氢气氛下在50psi下在室温摇动24h。反应混合物经硅藻土床过滤并用meoh(100ml)洗涤，减压浓缩滤液，得到呈白色固体形式的纯1
‑
(7
‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑1‑
基)乙醇(1.0g,53％)。
[0709]
步骤4：1
‑
(7
‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑1‑
基)
乙醇(1.0g,3.8mmol,1eq)于dmf(15ml)中的搅拌溶液在
‑
10℃经10min用固体n
‑
溴代琥珀酰亚胺(0.71g,3.99mmol,1.05eq)逐份处理。使反应混合物升温至室温并搅拌1.5h。反应完成后(通过lcms监测)，用etoac(100ml)稀释反应混合物并且有机层用水(5x30ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压蒸发溶剂。粗产物通过硅胶(230
‑
400)柱色谱法(5％meoh/dcm；r
f
值0.3)纯化，得到呈灰白色固体形式的1
‑
(8
‑
溴
‑7‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑1‑
基)乙醇(0.95g,70％)。
[0710]
合成8
‑
溴
‑7‑
氟
‑1‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
20)：
[0711][0712]
步骤1：在0℃下向6
‑
氟
‑
3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(3.0g,13.5mmol,1eq)于thf(18ml)中的搅拌溶液中滴加水合肼(3ml,67.56mmol,5eq)。然后将反应混合物在室温下搅拌16h。将tea(15ml,94.57mmol,7eq)加入至反应混合物并搅拌另外10min。在0℃下非常缓慢地加入3
‑
甲氧基丙酰氯(4.9g,40.5mmol,3eq)并且然后在室温下搅拌2h。反应混合物用水(50ml)稀释并用dcm(3x100ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层。有机层经na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过用二乙醚洗涤来纯化，得到呈灰白色固体形式的n'
‑
(6
‑
氟
‑
3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
亚基)
‑3‑
甲氧基丙酰肼(2.5g,60％)。
[0713]
步骤2和步骤3：遵循关于中间体b
‑
12(步骤2和步骤3)所述的一般合成路线，将n'
‑
(6
‑
氟
‑
3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
亚基)
‑3‑
甲氧基丙酰肼转化为中间体b
‑
20。
[0714]
1h
‑
nmr(400mhz；dmso
‑
d6,20℃):δ6.81‑6.87(2h),3.60(m,2h),3.15(s,3h),2.37(s,3h),1.20
‑
1.65(8h)。
[0715]
合成8
‑
溴
‑1‑
(环丙基甲基)
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
21)：
[0716][0717]
步骤1：在室温下向7
‑
溴
‑
6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(4g,13.79mmol,1eq.)于甲苯(50ml)中的溶液中加入劳森试剂(8.36g,20.69mmol,1.5eq.)并且将反应混合物在120℃下回流40min。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用饱和nahco3溶液(50ml)淬灭，接着用etoac(3x75ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物，其通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶；15％
etoac/己烷；r
f
值0.3)纯化，得到呈黄色固体形式的7
‑
溴
‑
6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(3.1g,73％)。
[0718]
步骤2：向7
‑
溴
‑
6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(0.5g,1.63mmol,1eq.)于n
‑
buoh(10ml)中的溶液中加入2
‑
环丙基乙酰肼(0.614g,5.39mmol,3.3eq)，接着加入乙酸(1ml)，然后将反应混合物在140℃下搅拌16h。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用水(20ml)稀释并用etoac(3x30ml)萃取。合并的有机层用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物，其通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶；etoac；r
f
值0.2)纯化，得到呈白色固体形式的8
‑
溴
‑1‑
(环丙基甲基)
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.35g,79％)。
[0719]
合成8
‑
溴
‑1‑
环丙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
22)：
[0720][0721]
从7
‑
溴
‑
6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮和环丙烷甲酰肼起始，类似于关于中间体b
‑
21(步骤2)所述的合成来合成中间体b
‑
22。
[0722]
合成8
‑
溴
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑7‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
23)：
[0723][0724]
从2
‑
溴
‑6‑
甲基
‑4‑
(三氟甲基)苯胺起始，类似于关于中间体b
‑
4(步骤2至步骤6)所述的合成来合成中间体b
‑
23。
[0725]
表3中的中间体是类似于反应方案1中描绘的合成进行合成：
[0726]
[0727][0728]
合成8
‑
溴
‑9‑
(二氟甲基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
28)：
[0729][0730]
步骤1：在0℃下向5
‑
氟
‑2‑
硝基
‑
苯甲醛(20.0g,118.27mmol)于dcm(600ml)中的搅拌溶液中加入dast(23.3ml,177.51mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4h。反应完成后，反应混合物用饱和nahco3溶液淬灭并用dcm(2x500ml)萃取。合并的有机层依次用水
(500ml)和盐水(500ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥并浓缩。粗物质通过使用2
‑
3％etoac/己烷的柱色谱法纯化，得到呈黄色液体形式的2
‑
二氟甲基
‑4‑
氟
‑1‑
硝基
‑
苯(22.0g,88％)。
[0731]
步骤2：在0℃下向2
‑
二氟甲基
‑4‑
氟
‑1‑
硝基
‑
苯(22.0g,115.16mmol)于乙醇(372ml)中的搅拌溶液中加入sncl2·
2h2o(103.7g,460.46mmol)，接着加入浓hcl(76ml)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物浓缩，残余物用5n naoh溶液碱化并用mtbe(2x500ml)萃取。合并的有机层依次用水(500ml)和盐水(500ml)洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。粗物质通过使用2
‑
3％etoac/己烷的柱色谱法纯化，得到呈黄色粘稠液体形式的2
‑
二氟甲基
‑4‑
氟
‑
苯胺(12.5g,41％)。
[0732]
步骤3：在0℃下向2
‑
二氟甲基
‑4‑
氟
‑
苯胺(8.0g,49.64mmol)于dcm(150ml)中的溶液中滴加溴(3.84ml,74.47mmol)于dcm(100ml)中的溶液。将所得反应混合物在环境温度下搅拌16h。反应完成后(通过tlc监测，在10％ea
‑
己烷中，rf＝0.7)，用饱和nahco3溶液淬灭反应混合物。分离两层，然后用dcm(2x200ml)萃取水层。合并的有机层依次用水(2x500ml)和盐水(250ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥并减压浓缩。三个批次的这个反应平行进行，其后合并，得到粗化合物。这种合并的粗物质通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶和5％etoac/己烷作为洗脱液)纯化，得到呈白色固体形式的2
‑
溴
‑6‑
二氟甲基
‑4‑
氟
‑
苯胺(18.0g,51％)。
[0733]
步骤4：在环境温度下向2
‑
溴
‑6‑
二氟甲基
‑4‑
氟
‑
苯胺(18.0g,73.77mmol)于无水dmso(270ml)中的搅拌悬浮液中加入2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸(15.2g,147.54mmol)，接着加入k3po4(31.31g,147.54mmol)。所得反应混合物用氮气脱气30分钟，然后加入氯化亚铜(730mg,7.37mmol)并且将反应混合物在125℃下加热16h。反应完成后(通过tlc监测，20％ea
‑
己烷，rf 0.4)，将反应混合物冷却至环境温度并且经硅藻土过滤。用etoac(2x200ml)洗涤硅藻土床。将所得滤液倒入冰冷水(500ml)中。用etoac(2x250ml)萃取所得水层。合并的有机层用水(3x200ml)和盐水(400ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压蒸发溶剂，得到粗混合物。粗混合物通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶和15％etoac/己烷作为洗脱液)纯化，得到呈棕色固体形式的8
‑
二氟甲基
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
酮(9.0g,50％)。
[0734]
步骤5：在环境温度下向8
‑
二氟甲基
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
酮(9.0g,36.88mmol)于甲苯(300ml)中的搅拌溶液中加入劳森试剂(22.39g,55.32mmol)，然后将反应混合物加热至120℃持续3h。反应完成后(通过tlc监测，在20％ea
‑
己烷中，rf 0.6)，将反应混合物冷却至环境温度并且然后减压浓缩。用饱和nahco3溶液(500ml)淬灭获得的残余物并且用etoac(3x250ml)萃取所得水层。合并的有机层用水(500ml)和盐水(250ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且然后减压蒸干。粗物质通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶和20％etoac/己烷作为洗脱液)纯化，得到呈黄色固体形式的8
‑
二氟甲基
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
硫酮(9.0g,94％)。
[0735]
步骤6：在0℃下向8
‑
二氟甲基
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
硫酮(9.0g,34.57mmol)于thf(60ml)中的搅拌溶液中滴加水合肼(5.19g,103.73mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16h。在0℃下向反应混合物中依次加入tea(24.2ml,172.89mmol)和乙酰氯(7.4ml,103.73mmol)并且然后将所得反应混合物在环境温度下搅拌2h。反应完成后(通过lcms监测)，反应混合物用水稀释并用10％meoh
‑
dcm(5x100ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩，得到呈浅黄色固体形式的乙酸(8
‑
二氟甲基
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
亚基)
‑
酰肼(9.0g，87％，粗物质)。
[0736]
步骤7：将圆底烧瓶中的乙酸(8
‑
二氟甲基
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
亚基)
‑
酰肼(9.0g,30mmol)冷却至
‑
10℃。滴加草酰氯磷(13.98ml,150mmol)，接着滴加三乙胺(4.2ml,30mmol)。将反应混合物在
‑
10℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌10分钟并且最后在回流下搅拌2h。反应完成后(通过lcms监测)，将反应混合物冷却至0℃并用碎冰水(200ml)淬灭。然后通过滴加冷氨水溶液(500ml)将含水部分碱化。然后用etoac(3x250ml)萃取所得的碱性水层。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗化合物。将获得的粗物质与mtbe共蒸馏两次，然后用己烷湿磨并干燥，得到呈浅黄色固体形式的9
‑
二氟甲基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(4.5g,53％)。
[0737]
步骤8：在0℃下向9
‑
二氟甲基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(11.0g,39.0mmol)于dmf(180ml)中的溶液中逐份加入nbs(7.2g,40.2mmol)。将所得的反应混合物在0℃下搅拌1h。反应完成后(通过lcms监测)，反应混合物用水(400ml)稀释并用etoac(2x400ml)萃取。合并的有机层用水(2x200ml)和盐水洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。粗物质经由柱色谱法(100
‑
200目硅胶和5％meoh/dcm作为洗脱液)纯化，得到呈灰白色固体形式的8
‑
溴
‑9‑
二氟甲基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(7.2g,65％)。
[0738]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ＝6.91
‑
6.64(m,2h),4.58(s,1h),2.56(s,3h),1.58(brs,3h),1.24(brs,3h)。
[0739]
合成8
‑
溴
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
40)：
[0740][0741]
步骤1：将2
‑
溴
‑6‑
甲基苯胺(1.0g,54.0mmol,1.0eq)和2
‑
氨基丁酸(1.1g,10.8mmol,2.0eq)于dmso(10ml)中的悬浮液在密封管中用ar脱氧20分钟。然后加入k3po4(2.3g,10.8mmol,2.0eq)和cucl(53.0mg,5.4mmol,0.1eq)。然后将反应混合物在140℃下搅拌16h。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用etoac(100ml)洗涤硅藻土床。滤液用etoac(100ml)稀释并用水(3x150ml)和盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且然后减压蒸发以获得粗化合物，其通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶；30％etoac/己烷；r
f
值0.4)纯化，得到3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(0.6g,60％)。
[0742]
步骤2：在环境温度下向3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(7.0g,36.0mmol,1.0eq)于甲苯(75ml)中的溶液中加入劳森试剂(22.0g,55mmol,1.5eq.)，然后将反应混合物在120℃回流40分钟。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用饱和nahco3溶液(100ml)淬灭，接着用etoac(2x100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗
涤，经无水na2so4干燥并减压蒸发，获得粗化合物，其通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶；20％etoac/己烷；r
f
值0.4)纯化，得到呈黄色固体形式的3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(5.0g,66％)。
[0743]
步骤3：在0℃下向化合物3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(5.0g,62.4mmol,1eq)于thf(30ml)中的搅拌溶液中滴加水合肼(6.0ml,121.0mmol,5eq)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌16h。然后将tea(16.5ml,122.7mmol,5eq)加入反应混合物中并且将反应混合物搅拌另外10分钟。然后在0℃下向反应混合物中非常缓慢地加入乙酰氯(5.65g,73.65mmol,3eq)，然后将所得反应混合物在环境温度下搅拌2h。然后反应混合物用水(50ml)稀释并用dcm(5 x 100ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩，获得粗物质，其通过用二乙醚洗涤来纯化，得到呈白色固体形式的n'
‑
(3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
亚基)乙酰肼(2.0g,34％)。
[0744]
步骤4：将n'
‑
(3,3,8
‑
三甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
亚基)乙酰肼(6.0g,24mmol,1eq)溶于圆底烧瓶(50ml)中并且然后冷却至
‑
10℃。然后向化合物中滴加氧氯化磷(23.0ml,243mmol,10eq)，接着滴加tea(3.5ml,24mmol,1eq)。之后将反应混合物在
‑
10℃下搅拌10分钟，然后在环境温度下搅拌10分钟并且最后在回流下搅拌4h。然后将反应混合物冷却至0℃并且然后在持续搅拌下滴加至碎冰水中。然后向其中缓慢地加入冷氨溶液(100ml)。然后用dcm(2x100ml)萃取含水部分。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，获得粗化合物，其通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶；5％meoh/dcm；r
f
值0.4)纯化，得到呈黄色固体形式的1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(3.2g,58.6％)。
[0745]
步骤5：1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(3.2g,14mmol,1.00eq)于dmf(40ml)中的搅拌溶液在
‑
10℃经10min用固体n
‑
溴代琥珀酰亚胺(2.7g,15mmol,1.05eq)逐份处理。使反应混合物升温至环境温度并且然后搅拌1.5h。反应完成后(通过lcms监测)，反应混合物用etoac(300ml)稀释并用水(5x50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压蒸发，获得粗化合物，其通过硅胶(230
‑
400)柱色谱法(5％meoh/dcm；r
f
值0.3)纯化，得到呈灰白色固体形式的8
‑
溴
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(2.0g,48％)。
[0746]
合成8
‑
溴
‑9‑
环丙基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
44)：
[0747][0748]
步骤1：在10℃下将2
‑
溴
‑4‑
氟
‑
苯胺(20.0g,0.105mol)溶解在乙酸酐(10ml)中并在环境温度下搅拌3h。反应完成后(通过tlc监测，10％乙酸乙酯/己烷)，浓稠反应物质用正己烷稀释并过滤。固体物质用正己烷洗涤并且然后真空干燥，得到呈灰白色固体形式的n
‑
(2
‑
溴
‑4‑
氟
‑
苯基)
‑
乙酰胺(20.0g,82％)。
[0749]
步骤2：在环境温度下向n
‑
(2
‑
溴
‑4‑
氟
‑
苯基)
‑
乙酰胺(65.0g,0.28mol)于甲苯
‑
水的混合物(1:1,1.3l)中的搅拌溶液中加入三环己基膦(7.85g,0.03mol)，接着加入k3po4(208.2g,0.98mol)。该混合物然后用ar脱气30分钟。加入环丙基硼酸(31.2g,0.37mol)，接着加入pd(oac)2(3.2g,0.01mol)并且将反应混合物加热至100℃持续16h。原料耗尽后(通过tlc监测，20％ea
‑
己烷，rf 0.4)，将反应混合物冷却至环境温度，用etoac(1l)稀释，依次用水(2x500ml)和盐水(500ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗化合物。获得的粗化合物通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶和15
‑
20％etoac/己烷作为洗脱液)纯化，得到呈微棕色固体形式的n
‑
(2
‑
环丙基
‑4‑
氟
‑
苯基)
‑
乙酰胺(51.5g,95％)。
[0750]
步骤3：将n
‑
(2
‑
环丙基
‑4‑
氟
‑
苯基)
‑
乙酰胺(4)(52.0g,0.269mol)于hcl(2.1l,2m)中的搅拌悬浮液加热至90℃持续16h。反应完成后(通过tlc监测，20％ea
‑
己烷，rf 0.6)，将其冷却至环境温度并用naoh溶液(2m)碱化至ph～13
‑
14。用etoac(1l)萃取混合物。然后有机层用水(2x500ml)和盐水(500ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈深棕色液体形式的2
‑
环丙基
‑4‑
氟
‑
苯胺(40.0g,粗物质)。
[0751]
步骤4：在
‑
10℃下向2
‑
环丙基
‑4‑
氟
‑
苯胺(20.0g,0.132mol)于dmf(350ml)中的搅拌溶液中逐份加入nbs(85.0g,0.477mol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌1h。反应完成后(通过tlc监测，20％etoac/己烷)，反应混合物用水(1l)稀释并用mtbe(2x750ml)萃取。合并的有机层用冷盐水(3x500ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。获得的粗物质通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶和5
‑
10％etoac/己烷作为洗脱液)纯化，得到呈微棕色液体形式的2
‑
溴
‑6‑
环丙基
‑4‑
氟
‑
苯胺(20.2g，65％，经两个步骤)。
[0752]
步骤5：在环境温度下向2
‑
溴
‑6‑
环丙基
‑4‑
氟
‑
苯胺(20.0g,86.88mmol)于无水dmso(300ml)中的搅拌悬浮液中加入2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸(17.9g,173.94mmol)，接着加入
k3po4(36.9g,173.94mmol)。将所得反应混合物用ar脱气30分钟。然后，加入cucl(860mg,8.69mmol)并且将反应混合物加热至140℃持续16h。原料耗尽后(通过tlc监测，30％ea
‑
己烷，rf 0.4)，将反应混合物冷却至环境温度并经硅藻土床过滤。用etoac(500ml)洗涤硅藻土床。有机层用水(2x750ml)和盐水(500ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压蒸发溶剂，得到粗物质。获得的粗物质通过使用15
‑
20％etoac
‑
己烷的柱色谱法纯化，得到呈棕色固体形式的8
‑
环丙基
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
酮(10.1g,50％)。
[0753]
步骤6：在环境温度下向8
‑
环丙基
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
酮(10.0g,42.7mmol)于甲苯(200ml)中的溶液中加入劳森试剂(25.9g,64.1mmol)并且将反应混合物在120℃下回流1h。反应完成后(通过tlc监测，于20％ea
‑
己烷中，rf 0.7)，将反应物质冷却至环境温度并用饱和nahco3溶液(35ml)淬灭。用etoac(3x500ml)萃取所得的水层。合并的有机层依次用水(500ml)和盐水(500ml)洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩，得到粗物质。获得的粗物质经由柱色谱法(使用100
‑
200目二氧化硅和5
‑
10％etoac/己烷)纯化，得到呈黄色固体形式的8
‑
环丙基
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
硫酮(9.5g,89％)。
[0754]
步骤7：在0℃下向8
‑
环丙基
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
硫酮(9.0g,36.0mmol)于thf(216ml)中的搅拌溶液中滴加水合肼(5.3ml,108mmol)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌16h。然后在0℃下将tea(30.2ml,216.0mmol)和乙酰氯(10.3ml,144.0mmol)依次滴加至反应混合物中并且将反应混合物在环境温度下搅拌2h。反应完成后(通过lcms监测)，反应混合物用水(300ml)稀释并用etoac(2x500ml)萃取。合并的有机层用盐水(300ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩，得到呈浅黄色固体形式的乙酸[8
‑
环丙基
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑
(2e)
‑
亚基]
‑
酰肼(9.0g,粗物质)。
[0755]
步骤8：将乙酸[8
‑
环丙基
‑6‑
氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑
(2e)
‑
亚基]
‑
酰肼(6.0g,20.66mmol)溶于圆底烧瓶中并冷却至
‑
10℃。将草酰氯磷(9.7ml,103.32mmol)加入至其中并且将混合物在
‑
10℃下搅拌15min。在
‑
10℃下将tea(2.9ml,20.66mmol)缓慢加入至反应混合物中并且将混合物搅拌15min。然后将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，接着加热至120℃持续1.5h。反应完成后(通过lcms监测)，将反应混合物冷却至环境温度，倒入碎冰水中并使用氨水溶液(ph～8
‑
9)碱化。用etoac(2x500ml)萃取所得的碱性水层。合并的有机层依次用水(500ml)和盐水(500ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物用50％mtbe
‑
己烷(50mlx2)湿磨，得到呈浅黄色固体形式的9
‑
环丙基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(5.0g,粗物质)。
[0756]
步骤9：在
‑
10℃下向9
‑
环丙基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(5.0g,18.36mmol)于dmf(80ml)中的搅拌溶液中逐份加入nbs(3.4g,18.91mol)。将所得的反应混合物在0℃下搅拌1h。反应完成后(通过lcms监测)，反应混合物用水(250ml)稀释并用etoac(2x250ml)萃取。合并的有机层用冷盐水(3x250ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。获得的粗物质通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶和30
‑
35％丙酮/己烷作为洗脱液)纯化，得到呈灰白色固体形式的8
‑
溴
‑9‑
环丙基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(1.2g，17％，经三个步骤)。
[0757]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ＝6.89(s,1h),6.81
‑
6.79(t,1h),2.50
‑
2.47(d,3h),2.08(t,1h),1.67(s,3h),1.37(bs,1h),1.10(s,3h),0.92(b,1h)0.82(bs,1h),0.01(bs,
1h)。
[0758]
合成8
‑
溴
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
48)：
[0759][0760]
步骤1：在环境温度下向2
‑
溴
‑6‑
三氟甲基
‑
苯胺(25.0g,0.104mol)于无水dmso(375ml)中的搅拌悬浮液中加入2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸(21.5g,0.208mol)，接着加入k3po4(44.2g,0.208mol)。所得的反应混合物用氮气脱气30分钟，然后加入氯化亚铜(1.03g,0.010mol)并且将反应混合物加热至140℃持续6h。原料完成后(通过tlc监测，20％ea
‑
己烷，rf 0.4)，将反应混合物冷却至环境温度并经硅藻土过滤。用etoac(2x250ml)洗涤硅藻土床。将所得滤液倒入冰冷水(800ml)中。用etoac(2x500ml)萃取所得水层。合并的有机层用水(2x650ml)和盐水(650ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压蒸发溶剂，得到粗物质。获得的粗物质用mtbe
‑
己烷湿磨，得到呈棕色固体形式的3,3
‑
二甲基
‑8‑
三氟甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
酮(17.0g,66％)。
[0761]
步骤2：在环境温度下向3,3
‑
二甲基
‑8‑
三氟甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
酮(17.0g,0.07mol)于甲苯(300ml)中的溶液中加入劳森试剂(42.6g,0.105mol)，然后将反应混合物在120℃下回流2h。反应完成后(通过tlc监测，于20％ea
‑
己烷中，rf 0.6)，用饱和nahco3溶液(450ml)淬灭反应混合物并用etoac(2x300ml)萃取所得水层。合并的有机层用水(400ml)和盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，获得粗化合物。获得的粗物质通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶和10％etoac/己烷作为洗脱液)纯化，得到呈黄色固体形式的3,3
‑
二甲基
‑8‑
三氟甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
硫酮(17.0g,94％)。
[0762]
步骤3：在0℃下向3,3
‑
二甲基
‑8‑
三氟甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
硫酮(17.0g,0.065mol)于thf(500ml)中的搅拌溶液中滴加水合肼(9.8g,0.195mol)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌4h。然后在0℃下将tea(63.7ml,0.455mol)和乙酰氯(20.4g,0.260mol)依次滴加至反应混合物中并且将所得混合物在环境温度下搅拌16h。反应完成后(通过lcms监测)，反应混合物用水(300ml)稀释并用10％meoh
‑
dcm(2x300ml)稀释。合并的有机层用盐水(350ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体形式的乙酸(3,3
‑
二甲基
‑8‑
三氟甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
亚基)
‑
酰肼(16.0g,粗物质)。
[0763]
步骤4：将乙酸(3,3
‑
二甲基
‑8‑
三氟甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
1h
‑
喹喔啉
‑2‑
亚基)
‑
酰肼(16.0g,0.053mol)溶于圆底烧瓶中并且然后冷却至
‑
10℃。然后滴加草酰氯磷(24.7ml,0.265mol)，接着滴加三乙胺(7.34ml,0.053mol)。之后将反应混合物在
‑
10℃下搅拌10分钟，然后在环境温度下搅拌10分钟并且然后加热回流4h。反应完成后(通过lcms监测)，将反应混合物冷却至0℃并且然后用碎冰水(300ml)淬灭。然后通过滴加冷铵溶液(150ml)将含水部分碱化。然后用etoac(3x150ml)萃取所得碱性水层。合并的有机层用盐水(250ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗化合物。获得的粗物质通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶和5％meoh/dcm作为洗脱液)纯化，得到呈灰白色固体形式的1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(5.0g，27％，经两个步骤)。
[0764]
步骤5：在0℃下向1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(4.8g,0.017mol)于dmf(120ml)中的溶液逐份加入nbs(3.3g,0.019mol)。将所得的反应混合物在环境温度下搅拌16h。反应完成后(通过lcms监测)，反应混合物用水(250ml)稀释并用etoac(2x150ml)萃取。合并的有机层用水(2x180ml)和盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗化合物。将获得的粗化合物与相同反应的另一批次(使用5.0g的1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉)合并，然后通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶和5％meoh/dcm作为洗脱液)纯化，得到呈灰白色固体形式的8
‑
溴
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(5.3g,42％总产率)。
[0765]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ＝7.66
‑
7.64(d,1h),7.31(s,1h),7.14
‑
7.12(d,1h),2.34(s,3h),1.70(s,3h),1.21(s,3h)。
[0766]
合成8
‑
溴
‑9‑
(二氟甲基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
52)：
[0767][0768]
步骤1：在0℃下向2
‑
氨基
‑3‑
溴
‑
苯甲酸(100.0g,0.465mol)于meoh(1l)中的搅拌溶液中加入浓h2so4(100ml)并且将混合物加热至80℃持续48h。反应完成后(通过tlc监测，5％ea
‑
己烷，rf 0.4)，将反应混合物冷却至环境温度。然后将反应混合物减压浓缩，获得的残余物用饱和nahco3溶液碱化(至ph～8
‑
9)并且然后用etoac(2x500ml)萃取。合并的有机层用水(250ml)和盐水(250ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到呈微棕色固体形式的2
‑
氨基
‑3‑
溴
‑
苯甲酸甲酯(80.0g,75％)。
[0769]
步骤2：在环境温度下向2
‑
氨基
‑3‑
溴
‑
苯甲酸甲酯(30.0g,0.131mol)于无水dmso(450ml)中的搅拌悬浮液中加入2
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑
丙酸(27.1g,0.262mol)，接着加入k3po4(55.6g,0.262mol)。将所得反应混合物用氮气脱气30分钟，然后加入氯化亚铜(1.29g,0.01mol)并且将反应混合物加热至140℃持续4
‑
5h。反应完成后(通过tlc监测，20％ea
‑
己烷，rf 0.4)，将反应混合物冷却至环境温度并经硅藻土过滤。用etoac(2x250ml)洗涤硅藻土床。将所得滤液倒入冰冷水(800ml)中。用etoac(2x500ml)萃取水层。合并的有机层用水(2x650ml)和盐水(650ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到2,2
‑
二甲基
‑3‑
氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹喔啉
‑5‑
甲酸甲酯(3.0g,粗物质)。水层用浓hcl(ph～2
‑
3)酸化并且然后用etoac(2x500ml)萃取。合并的有机层用盐水(500ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压蒸发，得到2,2
‑
二甲基
‑3‑
氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹喔啉
‑5‑
甲酸(15.0g)。将该物质溶解在meoh(150ml)中，接着在0℃下缓慢加入浓h2so4(15ml)。然后将所得的反应混合物在90℃下搅拌50h。浓缩反应混合物并且获得的残余物用饱和nahco3溶液(ph～8
‑
9)碱化并且然后用etoac(2x250ml)萃取。合并的有机层用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压蒸发，获得2,2
‑
二甲基
‑3‑
氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹喔啉
‑5‑
甲酸甲酯(～13g,粗物质)。合
并批次的2,2
‑
二甲基
‑3‑
氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹喔啉
‑5‑
甲酸甲酯用己烷湿磨，得到呈微棕色固体形式的2,2
‑
二甲基
‑3‑
氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
喹喔啉
‑5‑
甲酸甲酯(13.1g,43％)。
[0770]
步骤3：在环境温度下向2,2
‑
二甲基
‑3‑
氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
喹喔啉
‑5‑
甲酸甲酯(20.0g,85.47mmol)于甲苯(430ml)中的搅拌溶液中加入劳森试剂(51.9g,128.21mmol)，然后将反应混合物加热至120℃持续2h。反应完成后(通过tlc监测，于20％ea
‑
己烷中，rf 0.6)，用饱和nahco3溶液(500ml)淬灭反应混合物并用etoac(2x400ml)萃取所得水层。合并的有机层用水(500ml)和盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，获得粗化合物。获得的粗物质通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶，7
‑
8％etoac的己烷溶液作为洗脱液)纯化，得到呈黄色固体形式的2,2
‑
二甲基
‑3‑
硫代
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
喹喔啉
‑5‑
甲酸甲酯(16.0g,75％)。
[0771]
步骤4：在0℃下向2,2
‑
二甲基
‑3‑
硫代
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
喹喔啉
‑5‑
甲酸甲酯(30.0g,0.12mol)于thf(800ml)中的搅拌溶液中滴加水合肼(10.6ml,0.22mol)，然后将混合物在环境温度下搅拌10h。然后在0℃下向反应混合物中滴加tea(60.3ml,0.43mol)，接着加入乙酰氯(23.1ml,0.32mol)，并且将所得混合物在环境温度下搅拌4h。反应完成后(通过lcms监测)，反应混合物用水(500ml)稀释并用10％meoh
‑
dcm(2x300ml)萃取。合并的有机层然后用盐水(350ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。获得的化合物然后通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶和1.5
‑
2％meoh的dcm溶液作为洗脱液)纯化，得到呈灰白色固体形式的3
‑
(乙酰基
‑
亚肼基)
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
喹喔啉
‑5‑
甲酸甲酯(20.1g,58％)。
[0772]
步骤5：向3
‑
(乙酰基
‑
亚肼基)
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
喹喔啉
‑5‑
甲酸甲酯(12.0g,41.35mmol)中加入乙酸酐(200ml)并且将所得混合物加热至140℃持续8h。反应完成后(通过lcms监测)，将反应混合物减压浓缩。残余物用etoac稀释，用饱和nahco3溶液洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。获得的粗物质通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶和1.5
‑
2％meoh的dcm溶液作为洗脱液)纯化，得到呈灰白色固体形式的5
‑
乙酰基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑9‑
甲酸甲酯(5.5g,42％)。
[0773]
步骤6：将5
‑
乙酰基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑9‑
甲酸甲酯(5.4g,0.12mol)于6n hcl(200ml)中的搅拌溶液加热至80℃持续6h。反应完成后(通过lcms监测)，将反应混合物浓缩，将残余物与甲苯共沸(四次)，接着用乙醚
‑
戊烷湿磨，得到呈微绿色固体形式的1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑9‑
甲酸甲酯的二盐酸盐(5.2g,粗物质)。
[0774]
步骤7：在0℃下向1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑9‑
甲酸甲酯的二盐酸盐(2.5g,7.25mmol)于thf(70ml)中的搅拌溶液中缓慢加入氢化铝锂(18.12ml,18.12mmol,2m于thf中)并且将所得的反应混合物在环境温度下搅拌16h。反应完成后(通过lcms监测)，反应混合物用饱和na2so4淬灭并且然后经硅藻土床过滤。然后用热thf(3x50ml)洗涤硅藻土床。将合并的滤液减压浓缩并且然后与甲苯(3x50ml)共沸，得到呈微棕色固体形式的(1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑9‑
基)甲醇(1.9g,粗物质)。
[0775]
步骤8：将(1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑9‑
基)甲醇(2.2g,9.01mmol)溶解在thf
‑
dce(1:1,65ml)中。加入二氧化锰(4.7g,54.06mmol)并且将所得反应混合物在80
‑
90℃下搅拌48h。反应完成后(通过lcms监测)，反应混合物经硅藻土床
过滤并且用thf
‑
dce(1:1,25ml)洗涤硅藻土床。减压浓缩合并的滤液并且获得的粗物质通过柱色谱法(硅胶100
‑
200目，2
‑
2.5％meoh
‑
dcm作为洗脱液)纯化，得到呈灰白色固体形式的1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑9‑
甲醛(1.74g,80％)。
[0776]
步骤9：在0℃下向1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑9‑
甲醛(2.0g,8.25mmol)于dmf(30ml)中的搅拌溶液中逐份加入nbs(1.5g,8.50mmol)，然后将所得反应混合物在此温度下搅拌1h。反应完成后(通过lcms监测)，反应混合物用水(250ml)稀释并用etoac(2x150ml)萃取。合并的有机层用水(2x180ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且然后减压浓缩。获得的粗物质通过柱色谱法(230
‑
400目硅胶，2
‑
3％meoh的dcm溶液作为洗脱液)纯化，得到呈微棕色固体形式的8
‑
溴
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑9‑
甲醛(1.1g,42％)。
[0777]
步骤10：将8
‑
溴
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑9‑
甲醛(1.0g,3.12mmol)溶解在dcm(10ml)中并冷却至0℃。加入dast(0.61ml,1.5eq)并且将反应混合物在10
‑
15℃下搅拌6h。然后将反应混合物在
‑
20℃下维持16h。然后将反应混合物升温至0℃。加入dast(0.61ml,1.5eq)并且将反应混合物搅拌三小时。然后，加入dast(0.61ml,1.5eq)并且将反应混合物搅拌另外三小时。反应混合物然后在0℃下用饱和nahco3溶液(ph～8
‑
9)淬灭并用dcm(50mlx2)萃取。合并的有机层用冷水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且然后减压浓缩，获得粗化合物。所述反应以四个批次平行进行，各使用1.0g(3.12mmol)的8
‑
溴
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑9‑
甲醛。合并批次的粗化合物通过柱色谱法(硅胶230
‑
400目，30
‑
35％丙酮的己烷溶液作为洗脱液)纯化，得到呈灰白色固体形式的8
‑
溴
‑9‑
二氟甲基
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(1.4g,33％)。
[0778]1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ＝7.57
‑
7.54(d,1h),7.27
‑
7.06(t,1h),7.04
‑
7.03(m,2h),2.41(s,3h),1.68(brs,3h),1.19(brs,3h)。
[0779]
在本领域技术人员已知的标准化学反应(例如下文描述的那些)中，任一中间体a可被偶联至任一中间体b。
[0780]
实施例1：7,9
‑
二氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0781][0782]
在密封管中向8
‑
溴
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
1)(0.5g,1.52mmol,1eq.)于甲苯:etoh(2：1)(9ml)中的溶液中加入10％na2co3(1.5ml)溶液和6
‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
1)(0.40g,1.52mmol,1eq)。溶液用ar脱气20min，接着加入pd(pph3)4(0.09g,0.08mmol,0.05eq.)。将反应混合物在130℃下回流16h。反应完成后，将反应混合物蒸干并且残余物用etoac(50ml)稀释并用水(2x25ml)、盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发，得到粗产物，其通过快速柱色谱法纯化，得到呈浅黄色固体形式的7,9
‑
二氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.35g,60％)。
[0783]
1h
‑
nmr(400mhz；dmso
‑
d6,20℃):δ11.3(s,1h),7.39
‑
7.41(1h),7.25
‑
7.29(1h),7.18(s,1h),6.96
‑
7.00(1h),6.78
‑
6.81(1h),5.75(s,1h),2.48(s,3h),1.16
‑
1.57(6h)。
[0784]
lc ms：实验值[m+h]
+
:384。
[0785]
实施例2：8
‑
(1
‑
环丙基
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0786][0787]
7,9
‑
二氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(实施例1)(0.2g,0.52mmol,1eq)、环丙基硼酸(0.09g,1.05mmol,2eq)和na2co3(0.11g,1.04mmol,2eq)于dcm(4ml)中的搅拌溶液用ar充分脱氧。将cu(oac)(0.95g,0.52mml,1eq)和联吡啶(0.71g,0.522mmol,1eq)于dcm(4ml)中的热悬浮液加入至反应混合物中。然后将反应混合物在70℃下搅拌16h。反应混合物经硅藻土床过滤并用dcm(30ml)洗涤。有机层用水(2x25ml)、盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发，得到粗产物，其通过快速柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的化合物8
‑
(1
‑
环丙基
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.045g,20％)。
[0788]
1h
‑
nmr(400mhz；dmso
‑
d6,20℃):δ7.43(d,1h,j＝9.2hz),7.38(d,1h,j＝2.8hz),7.19(s,1h),7.04(d,1h,j＝9.6hz),6.78(d,1h,j＝10.8hz),6.25(s,1h),3.45(m,1h),2.5(s,3h),1.56(s,3h),1.48(s,3h),1.05
‑
0.98(m,4h)。
[0789]
lc ms：实验值[m+h]
+
:424。
[0790]
实施例3：7,9
‑
二氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
(甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0791][0792]
在密封管中向8
‑
溴
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
1)(0.8g,2.43mmol,1eq.)于甲苯:etoh(2:1)(15ml)中的溶液中加入10％na2co3(2ml)溶液和6
‑
氟
‑1‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
2)(0.99g,2.92mmol,1.2eq)。溶液用ar脱气20min，接着加入pd(pph3)4(0.14g,0.12mmol,0.05eq.)。将反应混合物在130℃下回流16h。反应完成后，减压除去溶剂并且残余物用etoac(50ml)稀释并用水(2x25ml)、盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物，其通过快速柱色谱法纯化，得到呈白色固体形式的化合物7,9
‑
二氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
(甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.12g,12％)。
[0793]
1h
‑
nmr(400mhz；dmso
‑
d6,20℃):δ7.71(d,1h,j＝9.2hz),7.66(d,1h,j＝3.2hz),7.35(d,1h,j＝9.6hz),7.27(s,1h),6.81(d,1h,j＝10.8hz),6.72(s,1h),3.58(s,3h),2.74(s,3h),1.56(s,3h),1.50(s,3h)。
[0794]
lc ms：实验值[m+h]
+
:461.8。
[0795]
实施例4：1
‑
(4
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基)乙酮
[0796][0797]
向7,9
‑
二氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(实施例1)(0.4g,1.044mmol,1eq)的搅拌溶液中加入含粉末氢氧化钠(0.105g,2.61mmol,2.5eq)和四丁基硫酸氢铵(0.071g,0.21mmol,0.02eq)的dcm(8ml)。将乙酰氯(0.123g,1.55mmol,1.5eq)于dcm(4ml)中的溶液加入至反应混合物中。然后将反应混合物在室温下搅拌4h。反应混合物用dcm(50ml)稀释并用水(2x20ml)、盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发，得到粗物质，其通过快速柱色谱法纯化，得到呈白色固体形式的1
‑
(4
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基)乙酮(0.065g,15％)。
[0798]
1h
‑
nmr(400mhz；dmso
‑
d6,20℃):δ8.17(d,1h,j＝8.4hz),7.94(d,1h,j＝3.6hz),7.30(d,1h,j＝9.6hz),7.26(s,1h),6.81(d,1h,j＝10.4hz),6.64(s,1h),2.67(s,3h),2.5(s,3h),1.57(s,3h),1.49(s,3h)。
[0799]
lc ms：实验值[m+h]
+
:426.1。
[0800]
实施例5：7,9
‑
二氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0801][0802]
使用6
‑
氟
‑2‑
甲基
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
3)和中间体b
‑
1，类似于关于实施例1所述的程序来合成实施例5。
[0803]
1h
‑
nmr(400mhz；dmso
‑
d6,20℃):δ11.17(s,1h),7.16
‑
7.12(m,2h),6.89(d,1h,j＝9.92hz),6.78(d,1h,j＝10.56hz),5.95(s,1h,),2.50(s,3h),2.34(s,3h),1.52(s,6h)。
[0804]
实施例6：4
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
甲腈
[0805][0806]
使用6
‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑2‑
甲腈(中间体a
‑
4)和中间体b
‑
1，类似于关于实施例1所述的程序来合成实施例6。
[0807]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ12.66(s,1h),7.39(dd,j＝8.16hz,1h),7.32(s,1h),7.25(s,1h),7.22(dd,j＝10.56hz,1h),6.81(dd,j＝10.64hz,1h),2.49(s.3h),1.54(s,
6h)。
[0808]
lcms：实验值[m+h]
+
:409.1
[0809]
实施例9：7,9
‑
二氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0810][0811]
使用7
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚和中间体b
‑
1，类似于关于实施例5所述的程序来合成实施例9。
[0812]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ11.01(s,1h),7.60
‑
7.64(1h),7.34(s,1h),7.06
‑
7.14(3h),6.79
‑
6.82(1h),6.51(s,1h),2.43(s,3h),1.54
‑
1.56(6h)。
[0813]
实施例10：7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0814][0815]
步骤1：向7,9
‑
二氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(实施例9)(1.4g,3.83mmol,1eq)于dmf(4ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化钾粉末(0.537g,9.5mmol,2.5eq)。然后将反应混合物在室温下搅拌30min。然后加入碘(0.487g,3.83mmol,1eq)并且将反应混合物搅拌4h。然后将反应混合物倒入冰冷水中并形成沉淀物。然后通过过滤收集沉淀物并干燥，得到呈棕色固体形式的7,9
‑
二氟
‑8‑
(3
‑
碘
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.5g,27％)。
[0816]
步骤2：7,9
‑
二氟
‑8‑
(3
‑
碘
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(1.0g,2.04mmol,1eq)和二苯基(三氟甲基)锍三氟甲烷磺酸盐(1.645g,4.07mmol,2eq)于dmf(20ml)中的悬浮液用ar脱氧10min。然后将铜粉(0.388mg,6.11mmol,3eq)加入至反应混合物中。然后将反应混合物在100℃下搅拌24h。反应混合物经硅藻土床过滤并用etoac(150ml)稀释滤液。然后有机层用水(5 x 30ml)和盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发，得到粗产物，其通过快速柱色谱法纯化，得到呈白色固体形式的7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.12g,14％)。
[0817]
1h
‑
nmr(400mhz；dmso
‑
d6,20℃):δ11.86(s,1h),7.99(s,1h),7.68(m,1h),7.3(d,2h,j＝4.04hz),7.2(s,1h),6.81(d,1h,j＝10.28hz),2.5(s,3h),1.55(d,6h,j＝4.72hz)。
[0818]
lc ms：实验值[m+h]
+
:434.2。
[0819]
实施例11：1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0820][0821]
在密封管中向8
‑
溴
‑1‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
2)(1.0g,2.91mmol,1eq)于甲苯:etoh(2:1)(10ml)中的溶液中加入10％na2co3(2ml)溶液和(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)硼酸(1.06g,4.37mmol,1.5eq)。溶液用ar脱气20min，接着加入pd(pph3)4(0.168g,0.145mmol,0.05eq)。将反应混合物在110℃下回流16h。反应完成后，蒸发溶剂并用etoac(150ml)稀释残余物。有机层用水(2x50ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.93g,84％)。
[0822]
1h
‑
nmr(400mhz；dmso
‑
d6,20℃):δ10.99(s,1h),7.61
‑
7.63(1h),7.35(s,1h),7.08
‑
7.12(3h),6.79
‑
6.82(1h,6.52(s,1h),2.80
‑
2.92(2h),1.55(s,6h),1.17
‑
1.23(3h)。
[0823]
lc ms：实验值[m+h]
+
:380.2。
[0824]
实施例12：7
‑
(1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
甲腈
[0825][0826]
步骤1：向1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(实施例11)(0.50g,1.32mmol,1eq)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化钾粉末(0.185g,3.3mmol,2.5eq)。然后将反应混合物在室温下搅拌30min。然后将碘(0.402g,1.58mmol,1.2eq)加入至反应混合物中并搅拌4h。然后反应混合物用etoac(80ml)稀释并用水(5x20ml)和盐水(30ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法纯化，得到呈浅棕色固体形式的1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(3
‑
碘
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.25g,38％)。
[0827]
步骤2：1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(3
‑
碘
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.25g,0.495mmol,1eq)、cucn(0.088g,0.99mmol,2eq)和四乙基氰化铵(0.038g,0.247mmol,0.5eq)于dmf和thf(1:1)(8ml)中的搅拌悬浮液用ar充分脱氧10min。然后将pd2dba3(0.022g,0.0247mmol,0.05eq)和dppf(0.041g,0.0742mmol,0.15eq)加入至反应混合物中并再次用ar脱氧10min。最后将反应混合物在110℃下搅拌18h。反应混合物经硅藻土床过滤并用etoac(30ml)稀释滤液。有机层用水(5x20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的7
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
甲腈(0.08g,40％)。
[0828]
实施例13：1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑8‑
(3
‑
(丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0829][0830]
在密封管中1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(3
‑
碘
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.5g,0.99mmol,1eq)于thf和tea(1:1)(8ml)中的溶液用ar脱氧10min。然后将pd(pph3)2cl2(0.035g,0.0455mmol,0.05eq)和cui(0.038g,0.198mmol,0.2eq)加入至反应混合物中并且再次在
‑
78℃下用ar脱氧10min。在试管中丙
‑1‑
炔气体在
‑
78℃下在tea(4ml)中浓缩。体积增加至5ml。然后在
‑
78℃下将浓缩的丙
‑1‑
炔气体立即倒入反应混合物。然后将反应混合物在
‑
78℃下搅拌2h并在室温下搅拌14h。用dcm(50ml)稀释反应混合物。有机层用水(2x20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑8‑
(3
‑
(丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.09g,22％)。
[0831]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ11.27(s,1h),7.62
‑
7.60(m,1h),7.56(d,j＝2.48hz,1h),7.20
‑
7.13(m,3h),6.80(d,j＝10.24hz,1h),2.90
‑
2.81(m,2h),2.10(s,3h),1.56(s,3h),1.53(s,3h),1.21(t,j＝7.44hz,3h)。
[0832]
实施例14：1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0833][0834]
使用5
‑
氟
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚和中间体b
‑
2，类似于关于实施例11所述的程序来合成实施例14。
[0835]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ11.2(s,1h),7.40
‑
7.44(2h),7.19(s,1h),7.00
‑
7.03(1h),6.80
‑
6.83(1h),6.51(s,1h),2.85
‑
2.90(2h),1.55(s,6h),1.20
‑
1.24(3h)。
[0836]
实施例15：7
‑
(1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
甲腈
[0837][0838]
步骤1：向1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(实施例14)(1.2g,3.0mmol,1eq)于dmf(25ml)中的搅拌溶液中加入
氢氧化钾粉末(0.425g,7.5mmol,2.5eq)。然后将反应混合物在室温下搅拌30min。然后将碘(1.14g,4.5mmol,1.5eq)加入至反应混合物中并搅拌4h。然后反应混合物用etoac(200ml)稀释并用水(5x20ml)和盐水(30ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法纯化，得到呈浅棕色固体形式的1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
碘
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(1.0g,64％)。
[0839]
步骤2：1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
碘
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.4g,0.764mmol,1eq)、cucn(0.137g,1.53mmol,2eq)和四乙基氰化铵(0.06g,0.382mmol,0.5eq)于dmf和thf(1:1)(14ml)中的搅拌悬浮液用ar充分脱氧10min。然后将pd2dba3(0.035g,0.038mmol,0.05eq)和dppf(0.063g,0.114mmol,0.15eq)加入至反应混合物中并且再次用ar脱氧10min。最后将反应混合物在110℃下搅拌18h。反应混合物经硅藻土床过滤并用etoac(30ml)稀释滤液。有机层用水(5x20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的7
‑
(1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
甲腈(0.110g,34％)。
[0840]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ12.28(s,1h),8.37(s,1h),7.56
‑
7.53(m,1h),7.30
‑
7.26(m,2h),6.82(d,j＝10.36hz,1h),2.89
‑
2.82(m,2h),1.57(s,3h),1.53(s,3h),1.22(t,j＝7.32hz,3h)。
[0841]
实施例16：1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
(丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0842][0843]
从1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
碘
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉起始，类似于关于实施例13所述的程序来合成实施例16。
[0844]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ11.37(s,1h),7.65(d,j＝1.96hz,1h),7.33(t,j＝1.68hz,1h),7.20(s,1h),7.10(d,j＝8.76hz,1h),6.80(d,j＝10.4hz,1h),2.88
‑
2.84(m,2h),2.09(s,3h),1.56(s,3h),1.53(s,3h),1.21(t,j＝7.28hz,3h)。
[0845]
实施例17：7
‑
(1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑5‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
甲腈
[0846][0847]
步骤1：在密封管中向中间体b
‑
2(0.65g,1.77mmol,1eq)于甲苯:etoh(2:1)(9ml)中的溶液中加入10％na2co3(1.0ml)溶液和中间体a
‑
7(0.548g,2.13mmol,1.2eq)。溶液用ar脱气20min，接着加入pd(pph3)4(0.102g,0.0885mmol,0.05eq)。将反应混合物在110℃下回流16h。反应完成后，将反应混合物蒸干并用etoac(50ml)稀释残余物。有机层用水(2x30ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑8‑
(5
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.61g,88％)。
[0848]
步骤2：向1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑8‑
(5
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.6g,1.52mmol,1eq)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化钾粉末(0.213g,3.816mmol,2.5eq)。然后将反应混合物在室温下搅拌30min。然后将碘(0.387g,3.052mmol,2eq)加入至反应混合物中并搅拌4h。然后反应混合物用etoac(100ml)稀释并用水(5x20ml)和盐水(30ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法纯化，得到呈浅棕色固体形式的1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(3
‑
碘
‑5‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.35g,44％)。
[0849]
步骤3：1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(3
‑
碘
‑5‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.15g,0.308mmol,1eq)、zn(cn)2(0.036g,0.308mmol,1eq)和tmeda(0.014ml,0.0929mmol,0.3eq)于dma(3ml)中的搅拌悬浮液用ar充分脱氧10min。然后将pd2dba3(0.028g,0.0308mmol,0.1eq)和xantphos(0.018g,0.0308mmol,0.1eq)加入至反应混合物并且再次用ar脱氧10min。最后将反应混合物在90℃下搅拌14h。反应混合物经硅藻土床过滤并用etoac(30ml)稀释滤液。有机层用水(5x20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的7
‑
(1
‑
乙基
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑5‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
甲腈(0.08g,63.％)。
[0850]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ12.04(s,1h),8.22(s,1h),7.51(s,1h),7.22(s,1h),7.14(s,1h),6.82(d,j＝9.48hz,1h),2.94
‑
2.82(m,2h),2.47(s,3h),1.56(s,3h),1.53(s,3h),1.21(t,j＝7.4hz,3h)。
[0851]
实施例18：8
‑
(1
‑
(乙基磺酰基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0852][0853]
使用1
‑
(乙基磺酰基)
‑6‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
8)和中间体b
‑
1，类似于关于实施例3所述的程序来合成实施例18。
[0854]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.72
‑
7.67(m,2h),7.36(d,j＝9.92hz,1h),7.27(s,1h),6.81(d,j＝10.64hz,1h),6.72(s,1h),3.74(q,j＝7.28hz,2h),2.25(s,3h),1.56(s,3h),1.5(s,3h),1.12(t,j＝7.28hz,3h)。
[0855]
实施例19：8
‑
(1
‑
(环丙基磺酰基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0856][0857]
使用1
‑
(环丙基磺酰基)
‑6‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
9)和中间体b
‑
1，类似于关于实施例3所述的程序来合成实施例19。
[0858]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.75(d,j＝9.2hz,1h),7.69(s,1h),7.36(d,j＝8.4hz,1h),7.28(s,1h),6.81(d,j＝10.0hz,1h),3.33(s,3h),1.50
‑
1.57(m,6h),1.31(s,2h),1.13(s,2h)。
[0859]
实施例20：1
‑
(4
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基)乙酮
[0860][0861]
向8
‑
溴
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
1)(0.5g,1.57mmol,1eq.)于二噁烷:异戊醇(2:1)(9ml)中的溶液中加入k2co3(0.725g,5.25mmol,3eq.)溶液和1
‑
(4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基)乙酮(中间体a
‑
10)(0.634g,1.929mmol,1.1eq)。溶液用ar脱气20min，接着加入attaphos(0.061g,0.087mmol,0.05eq.)。将反应混合物在100℃下回流16h。将溶剂蒸干并且残余物用etoac(50ml)稀释并用水(2x25ml)、盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物，其通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体形式的1
‑
(4
‑
(7,9
‑
二氟
‑
1,
4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基)乙酮(0.160g,22％)。
[0862]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ8.41(d,j＝8hz,1h),7.92(d,j＝3.6hz,1h),7.43(t,j＝8.0hz,1h),7.33(d,j＝7.6hz,1h),7.19(s,1h),6.81(d,j＝10.4hz,1h),6.62(bs,1h),2.67(s,3h),1.57(s,3h),1.49(s,3h)。
[0863]
实施例21：7,9
‑
二氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0864][0865]
在密封管中向6
‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
11)(0.4g,1.166mmol,1eq.)于甲苯:etoh(2:1)(9ml)中的溶液中加入10％na2co3(0.4ml)溶液和中间体b
‑
1(0.307g,0.932mmol,0.8eq)。溶液用ar脱气20min，接着加入pd(pph3)4(0.067g,0.058mmol,0.05eq.)。将反应混合物在90℃下回流16h。反应混合物经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗产物，其通过制备型hplc纯化，得到呈灰白色固体形式的化合物7,9
‑
二氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.055g,10％)。
[0866]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.65(d,j＝10hz,1h),7.46(d,j＝3.2hz,1h),7.21(s,1h),7.09(d,j＝9.6hz,1h),6.80(d,j＝10.4hz,1h),6.43(s,1h),6.81(d,j＝10.0hz,1h),5.24(q,j＝8.8hz,2h),5.86(bs,6h)。
[0867]
实施例22：7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
(甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0868][0869]
使用1
‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
12)和中间体b
‑
1，类似于关于实施例3所述的程序来合成实施例22。
[0870]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)：7.93(d,j＝8.28hz,1h),7.64(d,j＝3.64hz,1h),7.49(t,j＝7.68hz,1h),7.38(d,j＝7.24hz,1h),7.21(s,1h),6.81(d,j＝10.16hz,1h),6.71(s,1h),3.52(s,3h),1.57(s,3h),1.5(s,3h)。
[0871]
实施例23：7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0872][0873]
向5
‑
氟
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
13)(0.600g,1.749mmol,1.0eq.)于二噁烷:异戊醇(2:1)(25ml)中的溶液中加入k2co3(0.724g,5.247mmol,3eq.)溶液和8
‑
溴
‑7‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
3)(0.284g,0.874mmol,0.5eq)。溶液用ar脱气20min，接着加入attaphos(0.062g,0.087mmol,0.05eq.)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。蒸发溶剂，得到粗产物，其通过快速柱色谱法和制备型hplc纯化，得到呈白色固体形式的7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.200g,25％)。
[0874]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ11.10(s,1h),7.45
‑
7.40(m,2h),6.97(d,j＝8.8,1h),6.80(s,2h),3.76(q,j＝10.8hz,2h),2.50(s,3h),1.96(s,3h),1.53(s,3h),1.44(s,3h)。
[0875]
实施例24：7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(3
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0876][0877]
使用7
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
14)和中间体c，类似于关于实施例3所述的程序来合成实施例24。
[0878]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ10.97(s,1h),7.64(d,j＝7.2hz,1h),7.32(s,1h),7.13(d,j＝6.8,1h),7.04(d,j＝6.4,1h),6.80(d,j＝10,1h),6.74(s,1h),3.76(q,j＝12hz,2h),2.49(s,3h),1.93(s,3h),1.55(s,3h),1.43(s,3h)。
[0879]
实施例25：7
‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0880][0881]
在密封管中向中间体b
‑
3(1.2g,3.69mmol,1eq)于甲苯:etoh(2:1)(15ml)中的溶液中加入10％na2co3(2ml)溶液和(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)硼酸(1.07g,4.43mmol,1.2eq)。溶液用ar脱气20min，接着加入pd(pph3)4(0.213g,0.1845mmol,0.05eq)。将反应混合物在110℃下搅拌16h。将溶剂蒸干并且用etoac(150ml)稀释残余物。有机层用水(2x50ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的7
‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.85g,64％)。
[0882]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ10.88(s,1h),7.58
‑
7.60(1h),7.30(s,1h),7.06
‑
7.11(1h),6.98
‑
7.00(1h),6.78
‑
6.81(1h),6.73(s,1h),6.50(s,1h),2.47(s,3h),1.94(s,3h),1.56(s,3h),1.43(s,3h)。
[0883]
实施例26：7
‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并
[4,3
‑
a]喹喔啉
[0884][0885]
使用4
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚和中间体b
‑
3，类似于关于实施例1所述的程序来合成实施例26。
[0886]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ11.21(s,1h),7.44
‑
7.46(1h),7.37(s,1h),7.17
‑
7.20(1h),6.96
‑
6.98(1h),6.77
‑
6.79(1h),6.69(s,1h),6.09(s,1h),2.44(s,3h),1.98(s,3h),1.54(s,3h),1.44(s,3h)。
[0887]
实施例27：8
‑
(1
‑
环丙基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0888][0889]7‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(实施例26)(0.2g,0.554mmol,1eq)、环丙基硼酸(0.095g,1.1mmol,2eq)和na2co3(0.12g,1.1mmol,2eq)于dcm(4ml)中的搅拌溶液用ar脱氧。将cu(oac)(0.1g,0.554mml,1eq)和联吡啶(0.86g,0.554mmol,1eq)于dcm(4ml)中的热悬浮液加入至反应混合物中。然后将反应混合物在70℃下搅拌16h。反应混合物经硅藻土床过滤并用dcm(30ml)洗涤。有机层用水(2x25ml)、盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物，其通过快速柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的8
‑
(1
‑
环丙基
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.07g,32％)。
[0890]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.60(d,j＝8.16hz,1h),7.35(d,j＝2.96hz,1h),7.26(t,j＝7.56hz,1h),7.02(d,j＝7.08hz,1h),6.76(d,j＝10.12hz,1h),6.71(s,1h),6.05(s,1h),3.49
‑
3.48(m,1h),2.42(s,3h),1.98(s,3h),1.52(s,3h),1.42(s,3h),1.08
‑
0.99(m,4h)。
[0891]
实施例28：7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(3
‑
(丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0892][0893]
步骤1：向7
‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(实施例25)(0.85g,2.35mmol,1eq)于dmf(20ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化钾粉末(0.329g,5.87mmol,2.5eq)。然后将反应混合物在室温下搅拌30min。然后将碘
(0.897g,3.53mmol,1.5eq)加入至反应混合物并搅拌4h。然后反应混合物用etoac(100ml)稀释并用水(5x20ml)和盐水(30ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法纯化，得到呈浅棕色固体形式的7
‑
氟
‑8‑
(3
‑
碘
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.27g,24％)。
[0894]
步骤2：在密封管中7
‑
氟
‑8‑
(3
‑
碘
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.48g,0.98mmol,1eq)于thf和tea(1:1)(8ml)中的溶液用ar脱氧10min。然后将pd(pph3)2cl2(0.035g,0.049mmol,0.05eq)和cui(0.038g,0.197mmol,0.2eq)加入至反应混合物中并且再次在
‑
78℃下用ar脱氧10min。在试管中丙
‑1‑
炔气体在
‑
78℃被浓缩在tea(3ml)中。体积升至5ml。经浓缩的丙
‑1‑
炔气体在
‑
78℃下立即倒入反应混合物中。反应混合物然后在
‑
78℃下搅拌2h并在室温下搅拌14h。用dcm(50ml)稀释反应混合物。有机层用水(2x20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(3
‑
(丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.08g,20％)。
[0895]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ11.12(s,1h),7.58(d,j＝7.56hz,1h),7.50(s,1h),7.17(t,j＝7.56hz,1h),7.07(d,j＝7.32hz,1h),6.79(d,j＝10.16hz,1h),6.74(s,1h),2.10(s,3h),2.07(s,3h),1.92(s,3h),1.53(s,3h),1.43(s,3h)。
[0896]
实施例29：7
‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑9‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0897][0898]
在室温下向3
‑
甲基
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(0.25g,0.579mmol,1eq)于甲苯:etoh(2:1)(10ml)中的溶液中加入8
‑
溴
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
4)(0.223g,0.254mmol,1.5eq)和10％na2co3(0.5ml)。将反应混合物脱气后，在室温下加入pd(pph3)4(0.038g,0.028mmol,0.05eq)并在90℃下将反应混合物搅拌另外16h。反应混合物经烧结过滤并用水(20ml)稀释。用etoac(3x50ml)萃取水层。合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体形式的7
‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑9‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.042g,17％)。
[0899]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6,t＝100℃):δ10.29(s,1h),7.55(d,j＝8.0hz,1h),7.13
‑
7.04(m,4h),2.45(s,3h),2.28(s,3h),1.75(s,3h),1.31(bs,3h)。
[0900]
实施例30：9
‑
氯
‑7‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0901][0902]
使用5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
15)和中间体b
‑
5，类似于关于实施例29所述的程序来合成实施例30。
[0903]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ10.71(s,1h),7.29(d,j＝9.6hz,1h),7.15(s,1h),7.1(s,1h),6.90(d,j＝10.0hz,2h),2.54(s,3h),2.23(s,3h),1.52(s,3h),1.45(s,3h)。
[0904]
实施例31：7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0905][0906]
使用5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
15)和中间体b
‑
3，类似于关于实施例29所述的程序来合成实施例31。
[0907]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ10.65(s,1h),7.28(d,j＝10.0hz,1h),7.15(s,1h),6.90(d,j＝8.2hz,1h),6.77
‑
6.80(m,2h),2.46(s,3h),2.25(s,3h),1.95(s,3h),1.53(s,3h),1.43(s,3h)。
[0908]
实施例32：7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0909][0910]
使用5
‑
氟
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚和中间体b
‑
3，类似于关于实施例29所述的程序来合成实施例32。
[0911]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ11.0(s,1h),7.35
‑
7.38(2h),6.91‑6.93(1h),6.77
‑
6.81(2h),6.50(s,1h),2.47(s,3h),1.96(s,3h),1.54(s,3h),1.44(s,3h)。
[0912]
实施例33：8
‑
(3
‑
环丙基
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0913][0914]
步骤1：7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(实施例32)(0.7g,1.846mmol,1eq)于dmf(6ml)中的搅拌溶液在
‑
10℃经10min用固体n
‑
溴代琥珀酰亚胺(0.338g,1.902mmol,1.03eq)逐份处理。使反应混合物升温至室温并搅拌1.5h。反应完成后(通过lcms监测)，用etoac(30ml)稀释反应混合物并且有机层用水(5x25ml)、盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压蒸发溶剂，得到粗产物，其通过乙醚洗涤来纯化，得到呈灰白色固体形式的8
‑
(3
‑
溴
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.8g,95％)。
[0915]
步骤2：在室温下向8
‑
(3
‑
溴
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(22.0g,48.034mmol,1eq)于thf(400ml)中的溶液中加入nah(6.72g,168.11mmol,3.5eq)。搅拌15min后，在室温下加入(boc)2o(15.4ml,75.052mmol,1.5eq)。然后将反应回流16h。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用冰淬灭并用etoac萃取。有机层用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且减压蒸发溶剂，得到粗产物。粗产物通过柱色谱法纯化，得到呈棕色固体形式的3
‑
溴
‑5‑
氟
‑7‑
(7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
甲酸叔丁酯(17.0g,63％)。
[0916]
步骤3：在室温下向3
‑
溴
‑5‑
氟
‑7‑
(7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
甲酸叔丁酯(0.35g,0.627mmol,1eq)于甲苯:etoh(2:1)(10.0ml)中的溶液中加入cs2co3(0.611g,1.881mmol,3eq)和环丙基硼酸(0.108g,1.254mmol,2eq)。溶液用ar脱气20min，接着在室温下加入pd(oac)2(0.014g,0.062mmol,0.1eq)和金刚烷基膦(0.019g,0.062mmol,0.1eq)并且将反应混合物在110℃下搅拌16h。反应完成后(通过lcms监测)，蒸发溶剂并用etoac(150ml)稀释残余物。有机层用水(2x50ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发，得到呈棕色胶状物形式的粗制3
‑
环丙基
‑5‑
氟
‑7‑
(7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
甲酸叔丁酯(0.15g,46％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
[0917]
步骤4：在室温下向3
‑
环丙基
‑5‑
氟
‑7‑
(7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
甲酸叔丁酯(0.5g,0.96mmol,1eq)于meoh
(12.0ml)和h2o(4.0ml)中的溶液中加入k2co3(0.4g,2.884mmol,3eq)。然后将反应混合物在90℃下加热24h。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物经烧结过滤并且减压蒸发溶剂。通过制备型hplc纯化粗产物，得到呈白色固体形式的8
‑
(3
‑
环丙基
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.18g,45％)。
[0918]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ10.67(s,1h),7.37(d,j＝9.2hz,1h),7.06(s,1h),6.90(d,j＝9.6hz,1h),6.76
‑
6.79(m,2h),1.95(s,4h),1.43
‑
1.53(m,6h),0.85(d,j＝8.8hz,2h),0.61(s,2h)；(ch3‑
由dmso省略)。
[0919]
实施例34：1
‑
乙基
‑7‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0920][0921]
使用6
‑
氟
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚和中间体b
‑
6，类似于关于实施例29所述的程序来合成实施例34。
[0922]
lc ms：实验值[m+h]
+
:394。
[0923]
实施例35：8
‑
(1
‑
(环丙基甲基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑1‑
乙基
‑7‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0924][0925]
在0℃下向1
‑
乙基
‑7‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(实施例34)(0.1g,0.254mmol,1eq.)于dmf(5ml)中的溶液中加入氢化钠(0.022g,0.508mmol,2eq)。溶液在室温下搅拌30min，接着加入溴甲基
‑
环丙烷(0.02g,0.152mmol,0.6eq)并且将反应混合物在室温下搅拌2h。反应完成后(通过lcms监测)，用etoac(20ml)稀释反应混合物并且有机层用冷水(5x10ml)、盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压蒸发。粗产物通过制备型hplc纯化，得到呈灰白色固体形式的8
‑
(1
‑
(环丙基甲基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑1‑
乙基
‑7‑
氟
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.03g,27％)。
[0926]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.47(d,j＝9.2hz,2h),6.89(s,1h),6.77(t,j＝10.1hz,j＝8.4hz,1h),6.06(s,1h),4.04(s,2h),2.78(bs,2h),1.99(s,3h),1.47(bs,6h),1.25(t,j＝7.08hz,3h),0.53(d,j＝7.08hz,2h),0.42(s,2h)。
[0927]
实施例36：1
‑
乙基
‑7‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0928][0929]
在0℃下向1
‑
乙基
‑7‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(实施例34)(0.1g,0.254mmol,1eq.)于dmf(5ml)中的溶液中加入氢化钠(0.022g,0.508mmol,2eq)。溶液在室温下搅拌30min，接着加入1
‑
溴
‑2‑
甲氧基
‑
乙烷(0.022g,0.152mmol,0.6eq)并且将反应混合物在室温下搅拌2h。反应完成后(通过lcms监测)，用etoac(20ml)稀释反应混合物并且有机层用冷水(5x 10ml)、盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且减压蒸发溶剂。粗产物通过制备型hplc纯化，得到呈灰白色固体形式的1
‑
乙基
‑7‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.08g,70％)。
[0930]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.48(d,j＝9.4hz,1h),7.39(s,1h),6.9(bs,1h),6.79(d,j＝8.4hz,1h),6.05(s,1h),4.34(s,2h),3.68(s,2h),3.24(s,3h),2.67(bs,2h),1.98(s,3h),1.46(bs,6h),1.24(t,j＝7.2hz,3h)。
[0931]
实施例37：7
‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
(甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0932][0933]8‑
溴
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
4)(0.5g,1.32mmol,1eq)、6
‑
氟
‑1‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
2)(0.536g,1.58mmol,1.2eq)和k2co3(0.55g,3.96mmol,3eq)于异戊醇和水(2:1)(15ml)中的悬浮液用ar脱气20min，接着加入attaphos(0.047g,0.066mmol,0.05eq)。将反应混合物在密封管中在110℃下搅拌16h。反应完成后(通过lcms监测)，将反应混合物蒸干并用etoac(50ml)稀释残余物。有机层用水(2x30ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发，得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体形式的7
‑
氟
‑8‑
(6
‑
氟
‑1‑
(甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.055g,8％)。
[0934]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6,t＝100℃):δ7.73(d,j＝9.44hz,1h),7.60(d,j＝3.64hz,1h),7.24(bs,2h),7.17(d,j＝10hz,1h),6.51(bs,1h),3.49(s,3h),2.46(s,3h),1.75(bs,3h),1.38(bs,3h)。
[0935]
实施例38：8
‑
(3
‑
环丙基
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑6‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0936][0937]
使用3
‑
环丙基
‑5‑
氟
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
16)和中间体b
‑
7，类似于关于实施例29所述的程序来合成实施例38。
[0938]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ10.64(s,1h),7.36(d,j＝7.76hz,1h),7.17(d,j＝10.64hz,1h),7.08(s,1h),6.9(d,j＝9.8hz,1h),6.49(s,1h),2.5(s,3h),1.98(s,3h),1.93
‑
1.9(m,1h),1.53
‑
1.48(m,6h),0.85(d,j＝8.08hz,2h),0.60(d,j＝3.32hz,2h)。
[0939]
实施例39：4
‑
(7
‑
(7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丁
‑3‑
炔
‑2‑
醇
[0940][0941]
步骤1：在0℃下向7
‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(实施例25)(3.7g,10.24mmol,1eq)于dmf(25ml)中的搅拌溶液中加入含koh(1.43g,25.62mmol,2.5eq)和碘(2.6g,10.24mmol,1.0eq)的dmf(20ml)并且将所得的反应混合物在0℃下搅拌1h。反应混合物用etoac(800ml)稀释，用焦亚硫酸钠水溶液(2x300ml)、水(4x300ml)、盐水溶液(300ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩，得到7
‑
氟
‑8‑
(3
‑
碘
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(3.0g,61％)。
[0942]
步骤2：7
‑
氟
‑8‑
(3
‑
碘
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.3g,0.61mmol,1.0eq.)于dmf(5ml)和tea(5ml)中的溶液用ar脱气20min，接着加入cui(2.9mg,0.015mmol,0.025eq.)、pdcl2(pph)3(21.5g,0.03mmol,0.05eq.)和2
‑
甲基丁
‑3‑
炔
‑2‑
醇(0.077g,0.92mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌16h。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物经硅藻土床过滤并且浓缩滤液，得到粗产物，其通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体形式的4
‑
(7
‑
(7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丁
‑3‑
炔
‑2‑
醇(0.08g,30％)。
[0943]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ11.2(s,1h),7.59(d,j＝8.0hz,1h),7.54(s,1h),7.20(t,j＝7.6hz,1h),7.09(d,j＝6.8hz,1h),6.79(d,j＝10hz,1h),6.75(s,1h),5.37(s,1h),2.46(s,3h),1.92(s,3h)1.44
‑
1.51(m,12h)。
[0944]
实施例40：4
‑
(7
‑
(7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丁
‑3‑
炔
‑2‑
胺
[0945][0946]7‑
氟
‑8‑
(3
‑
碘
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.3g,0.61mmol,1.0eq.)于dmf(1.8ml)和tea(0.17ml,1.23m.mol,2.0eq)中的溶液用ar脱气20min，接着加入cui(2.9mg,0.015mmol,0.025eq.)、pdcl2(pph)3(21.5g,0.03mmol,0.05eq.)和2
‑
甲基丁
‑3‑
炔
‑2‑
胺(0.103g,1.23mmol,2.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌2h。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物经硅藻土床过滤并且浓缩滤液，得到粗产物，其通过制备型hplc纯化，得到呈灰白色固体形式的4
‑
(7
‑
(7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
基)
‑2‑
甲基丁
‑3‑
炔
‑2‑
胺(0.15g,55％)。
[0947]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ11.15(s,1h),7.59(d,j＝7.8hz,1h),7.48(s,1h),7.19(t,j＝7.4hz,1h),7.07(d,j＝6.8hz,1h),6.79(d,j＝10hz,1h),6.74(s,1h),2.46(s,3h),2.05(s,1h),1.92(s,3h)1.42
‑
1.53(m,12h)。
[0948]
实施例41：9
‑
氯
‑8‑
(3
‑
环丁基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0949][0950]
使用3
‑
环丁基
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
17)和中间体b
‑
5，类似于关于实施例37所述的程序来合成实施例41。
[0951]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ10.67(s,1h),7.57(d,j＝7.6hz,1h),7.13(s,1h),7.00
‑
7.08(m,3h),6.93(d,j＝10hz,1h),3.69
‑
3.74(m,1h),2.57(s,3h),2.32
‑
2.42(m,2h),2.20
‑
2.23(m,2h),2.00
‑
2.07(m,1h),1.89
‑
1.91(m,1h),1.57(s,3h),1.47(s,3h)。
[0952]
实施例42：7
‑
氟
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(3
‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0953][0954]
使用3
‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
18)和中间体b
‑
3，类似于关于实施例37所述的程序来合成实施例42。
[0955]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ10.67(s,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.15(s,1h),7.08(t,j＝7.6hz,1h),6.99(d,j＝7.2hz,1h),6.78(d,j＝10hz,1h),6.72(s,1h),4.12
‑
4.15(m,1h),3.92
‑
3.97(m,1h),3.84(q,j＝7.6hz,j＝15.6hz,1h),3.59
‑
3.69(m,2h),2.46
(s,3h),2.33
‑
2.37(m,1h),2.04
‑
2.10(m,1h),1.93(s,3h),1.55(s,3h),1.42(s,3h)。
[0956]
实施例43：8
‑
(3
‑
乙基
‑5‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
7,9
‑
二氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0957][0958]
使用3
‑
乙基
‑5‑
氟
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
19)和中间体b
‑
1，类似于关于实施例1所述的程序来合成实施例43。
[0959]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ10.81(bs,1h),7.36(d,j＝8.8hz,1h),7.20(s,2h),6.99(d,j＝7.2hz,1h),6.80(d,j＝9.6hz,1h),2.69
‑
2.71(m,2h),1.54(bs,6h),1.27(bs,3h)；(ch3‑
由dmso省略)。
[0960]
实施例44：2
‑
(4
‑
(9
‑
乙基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基)乙醇
[0961][0962]
在密封管中向中间体b
‑
8(0.14g,0.413mmol,1eq.)于1,4
‑
二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中加入csf(0.19g,1.24mmol,3eq.)和化合物中间体a
‑
20(0.138g,0.45mmol,1.1eq)。溶液用ar脱气20min，接着加入pd(pph3)4(0.023g,0.021mmol,0.05eq.)。将反应混合物在90℃回流16h。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物经硅藻土床过滤。减压浓缩滤液，得到粗产物，其通过柱色谱法(5％meoh/dcm,r
f 0.3)纯化，接着通过制备型hplc纯化，得到呈灰白色固体形式的2
‑
(4
‑
(9
‑
乙基
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑6‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑1‑
基)乙醇(0.1g,56％)。
[0963]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.45
‑
7.39(m,2h),6.95(d,j＝10hz,1h),6.83(s,1h),6.75(d,j＝10.1hz,1h),6.13(s,1h),4.92(s,1h),4.22(d,j＝5.6hz,2h),3.75(d,j＝4.8hz,2h),2.68
‑
2.62(m,1h),1.54
‑
1.18(m,6h),0.51(s,3h)。
[0964]
实施例69：1
‑
(丁
‑2‑
炔
‑1‑
基)
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0965]
步骤1：6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(3.43g,16.18mmol,1eq.)于dmf(30ml)中的搅拌溶液在0℃经10min用n
‑
溴代琥珀酰亚胺(3.02g,16.99mmol,1.05eq.)逐份处理。将反应混合物在0℃下搅拌1h并在室温下搅拌30min。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用水(100ml)稀释并用etoac(3x100ml)萃取。合并的有机层用水(4x50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压蒸发。粗产物通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶；30％etoac/己烷；r
f
值0.5)纯化，得到呈棕色固体形式的7
‑
溴
‑
6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(4.0g,85％)。
[0966]
步骤2：向7
‑
溴
‑
6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(1.0g,3.44mmol,1eq.)于甲苯:etoh(2:1)(20ml)中的溶液中加入10％na2co3水溶液(5.5ml)和中间体a
‑
15(1.42g,5.16mmol,1.5eq)。溶液用ar脱气20min，接着加入pd(pph3)4(0.199g,0.17mmol,0.05eq.)。持续脱气另外10min并且在密封管中将反应混合物在110℃下加热16h。反应完成后(通过tlc监测)，将反应混合物蒸发，残余物用水(25ml)稀释并用etoac(3x100ml)萃取。合并的有机层用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发，得到粗产物，其通过快速柱色谱法(100
‑
200目硅胶；50％etoac/己烷；r
f
值0.3)纯化，得到呈棕色固体形式的6,8
‑
二氟
‑7‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(0.510g,41％)。
[0967]
步骤3：在室温下向6,8
‑
二氟
‑7‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(0.500g,1.4mmol,1eq.)于甲苯(10ml)中的溶液中加入劳森试剂(0.848g,2.1mmol,1.5eq.)并且将反应混合物在120℃下回流30min。反应完成后(通过tlc监测)，将反应混合物冷却，用饱和nahco3溶液(50ml)淬灭，接着用etoac(3x100ml)萃取。合并的有机层用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物，其通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶；10％etoac/己烷；r
f
值0.6)纯化，得到呈黄色固体形式的6,8
‑
二氟
‑7‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(0.480g,91％)。
[0968]
步骤4：向6,8
‑
二氟
‑7‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(0.240g,0.64mmol,1eq)于thf(6ml)中的溶液中加入水合肼(0.11ml,2.32mmol,3eq)并且将混合物在室温下搅拌过夜。通过tlc和lcms监测5,7
‑
二氟
‑6‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑3‑
亚肼基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹喔啉的形成完成(etoac；r
f
值0.1)。这种反应混合物未经后处理和纯化而用于下一步骤。
[0969]
步骤5：在0℃下向戊
‑3‑
炔酸(0.376g,3.84mmol,6eq)于苯(8ml)中的溶液中加入草酰氯(0.8ml)并且将混合物在氮气气氛下在50℃下加热1h。在氮气气氛下在25℃下减压浓缩反应混合物。将残余物溶解在thf(5ml)中并且在0℃下将所得溶液滴加至已经制备(上述)的5,7
‑
二氟
‑6‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑3‑
亚肼基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹喔啉溶液中。将tea(0.6ml,3.84mmol,6eq)加入至混合物中并且将其在室温下搅拌1.5h。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用水(5ml)淬灭并用etoac(3x20ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗制n'
‑
(6,8
‑
二氟
‑7‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
亚基)戊
‑3‑
炔酰肼(0.285g)(50％etoac
‑
己烷；r
f
值0.5)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
[0970]
步骤6：向n'
‑
(6,8
‑
二氟
‑7‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
亚基)戊
‑3‑
炔酰肼(0.280,0.62mmol)于正丁醇(8ml)中的溶液中加入冰醋酸(催化量，2滴，利用毛细管)并且将混合物在140℃下加热3h。反应完成后(通过tlc监测)，将反应混合物减压浓缩。残余物用水(25ml)稀释并用etoac( 3x 50ml)萃取。合并的有机部分用盐水(10ml)洗涤，干燥(无水na2so4)并减压浓缩成粘稠物质，其通过制备型hplc(5％meoh
‑
dcm；r
f
值0.35)纯化，得到呈灰白色固体形式的1
‑
(丁
‑2‑
炔
‑1‑
基)
‑
7,9
‑
二氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4
‑
二甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(57mg，10％，经三个步骤)[已进行从6,8
‑
二氟
‑7‑
(5
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮起始的另外240mg规模反应并且此处提及的产率是合并的产率]。
[0971]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ10.74(s,1h),7.34(dd,1h),7.21(s,2h),6.94(dd,1h),6.78(d,1h),3.91(s,2h),2.26(s,3h),1.60(s,6h),1.51(bs,3h)。
[0972]
实施例70：1
‑
(丁
‑2‑
炔
‑1‑
基)
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0973]
[0974][0975]
步骤1：向7
‑
溴
‑
6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(1.32g,4.53mmol,1eq.)于甲苯:etoh(2:1)(15ml)中的溶液中加入10％na2co3水溶液(7.3ml)和3
‑
甲基
‑7‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(1.75g,6.8mmol,1.5eq)。溶液用ar脱气20min，接着加入pd(pph3)4(0.262g,0.23mmol,0.05eq.)。持续脱气另外10min并且在密封管中将反应混合物在110℃下加热16h。反应完成后(通过tlc监测)，蒸发溶剂，残余物用水(25ml)稀释并用etoac(3x100ml)萃取。合并的有机层用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物，其通过快速柱色谱法(100
‑
200目硅胶；50％etoac/己烷；r
f
值0.3)纯化，得到呈棕色固体形式的6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑7‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(0.55g,35％)。
[0976]
步骤2：在室温下向6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑7‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
酮(0.55g,1.61mmol,1eq.)于甲苯(10ml)中的溶液中加入劳森试剂(0.975g,2.41mmol,1.5eq.)并且将反应混合物在120℃下回流30min。反应完成后(通过tlc监测)，将反应混合物冷却，用饱和nahco3溶液(50ml)淬灭，接着用etoac(3x100ml)萃取。合并的有机层用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物，其通过柱色谱法(100
‑
200目硅胶；10％etoac/己烷；r
f
值0.7)纯化，得到呈黄色固体形式的6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑7‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(0.503g,87％)。
[0977]
步骤3：向6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑7‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮(0.400g,1.12mmol,1eq)于thf(8ml)中的溶液中加入水合肼(0.16ml,3.36mmol,3eq)并且将混合物在室温下搅拌过夜。通过tlc和lcms监测5,7
‑
二氟
‑3‑
亚肼基
‑
2,2
‑
二甲基
‑6‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹喔啉的形成完成(etoac；r
f
值0.1)。这种反应混合物未经后处理和纯化而用于下一步骤。
[0978]
步骤4：在0℃下向戊
‑3‑
炔酸(0.658g,6.72mmol,6eq)于苯(10ml)中的溶液中加入草酰氯(1.4ml)并且将混合物在氮气气氛下在50℃下加热1h。在氮气气氛下在25℃下减压浓缩反应混合物。将残余物溶解在thf(5ml)中并且在0℃下将所得溶液滴加至已制备(上述)的5,7
‑
二氟
‑3‑
亚肼基
‑
2,2
‑
二甲基
‑6‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹喔啉溶液中。将tea(1ml,6.72mmol,6eq)加入至混合物中并且将其在室温下搅拌1.5h。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物用水(5ml)淬灭并用etoac(3x20ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗制n'
‑
(6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑7‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
亚基)戊
‑3‑
炔酰肼(0.450g)(50％etoac
‑
己烷；r
f
值0.5)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
[0979]
步骤5：向n'
‑
(6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑7‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
亚基)戊
‑3‑
炔酰肼(0.450g,1.03mmol)于正丁醇(8ml)中的溶液中加入冰醋酸
(催化量，2滴，利用毛细管)并且将混合物在140℃下加热3h。反应完成后(通过tlc监测)，将反应混合物减压浓缩。残余物用水(25ml)稀释并用etoac(3xx0ml)萃取。合并的有机部分用盐水(10ml)洗涤，干燥(无水na2so4)并减压浓缩成粘稠物质，其通过制备型hplc(5％meoh
‑
dcm；r
f
值0.35)纯化，得到呈灰白色固体形式的1
‑
(丁
‑2‑
炔
‑1‑
基)
‑
7,9
‑
二氟
‑
4,4
‑
二甲基
‑8‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(76mg,11％，经三个步骤)[已进行从6,8
‑
二氟
‑
3,3
‑
二甲基
‑7‑
(3
‑
甲基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
3,4
‑
二氢喹喔啉
‑
2(1h)
‑
硫酮起始的另外200mg规模反应并且此处提及的产率是合并的产率]。
[0980]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ10.60(s,1h),7.56(d,1h),7.06
‑
7.15(4h),6.77(d,1h),3.90(s,2h),2.29(s,3h),1.60(s,6h),1.51(s,3h)。
[0981]
实施例76：7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
(丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑1‑
(甲氧基甲基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0982][0983]
步骤1：在密封管中向中间体b
‑
17(1.0,2.82mmol,1eq)于甲苯:乙醇(2:1)(15ml)中的溶液中加入10％na2co3(2ml)溶液和5
‑
氟
‑7‑
(四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(1.1g,4.22mmol,1.5eq)。溶液用ar脱气20min，接着加入pd(pph3)4(0.162g,0.14mmol,0.05eq)。将反应混合物在110℃下回流16h。反应完成后(通过lcms监测)，将反应混合物蒸干并用etoac(100ml)稀释残余物。有机层用水(2x30ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且蒸发溶剂，得到粗产物，其通过combiflash柱色谱法(5％meoh/dcm；r
f
值0.4)纯化，得到呈灰白色固体形式的7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑1‑
(甲氧基甲基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(1.1g,96％)。
[0984]
步骤2：向7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑1‑
(甲氧基甲基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(1.1g,2.68mmol,1eq)于dmf(20ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化钾粉末(0.39g,6.95mmol,2.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌30min。然后将碘(1.06g,4.18mmol,1.5eq)加入至反应混合物中并搅拌4h。反应混合物用etoac(150ml)稀释并用水(5x30ml)和盐水(30ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过硅胶(230
‑
400)柱色谱法(5％meoh/dcm；r
f
值0.4)纯化，得到呈浅棕色固体形式的7
‑
氟
‑
8
‑
(5
‑
氟
‑3‑
碘
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑1‑
(甲氧基甲基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.26g,18％)。
[0985]
步骤3：在密封管中7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
碘
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑1‑
(甲氧基甲基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.26g,0.49mmol,1eq)于thf和tea(1:1)(6ml)中的溶液用ar脱氧10min。将pd(pph3)2cl2(0.017g,0.024mmol,0.05eq)和cui(0.019g,0.097mmol,0.1eq)加入至反应混合物中并且再次在
‑
78℃用ar脱氧10min。在试管中丙炔气体在
‑
78℃浓缩在tea(3ml)中。体积升至5ml。浓缩的丙炔气体在
‑
78℃立即倒入反应混合物中。将反应混合物在
‑
78℃下搅拌2h并在室温下搅拌14h。用dcm(50ml)稀释反应混合物。有机层用水(2x20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过硅胶(230
‑
400)柱色谱法(5％meoh/dcm；r
f
值0.4)纯化，得到呈灰白色固体形式的7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
(丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑1‑
(甲氧基甲基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.055g,25％)。
[0986]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ11.21(s,1h),7.59(d,j＝2.28hz,1h),7.28(dd,j＝1.96hz,j＝6.96hz,1h),6.96(dd,j＝2.24hz,j＝7.56hz,1h),6.83(s,1h),6.78(d,j＝10.08hz,1h),4.69(d,j＝13.32hz,1h),4.61(d,j＝13.32hz,1h),3.25(s,3h),2.09(s,3h),1.98(s,3h),1.52(s,3h),1.5(s,3h)。
[0987]
实施例77：(7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
(丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑1‑
基)甲醇
[0988]
遵循如关于实施例76所述的相似合成路线，从中间体b
‑
18起始来合成实施例77。
[0989]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ11.14(s,1h),7.59(s,1h),7.28(d,j＝7.28hz 1h),6.98(d,j＝9.6hz,1h),6.78(t,j＝6.96hz,2h),5.53(d,j＝5.48hz,1h),4.73(d,j＝5.4hz,2h),2.08(d,j＝9.28hz,3h),2.03(s,3h),1.53(s,3h),1.48(s,3h)。
[0990]
实施例78：1
‑
(7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
(丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑1‑
基)乙醇
[0991]
遵循如关于实施例76所述的相似合成路线，从中间体b
‑
19起始来合成实施例78。
[0992]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ11.25(s,1h),10.9(bs,2h),7.59(t,j＝2.56hz,2h),7.28(d,j＝9.04hz,2h),7.06(d,j＝9.72hz,1h),6.96(dd,j＝2.32hz,j＝7.6hz,2h),6.77
‑
6.71(m,4h),5.5(d,j＝7.04hz,1h),5.36(bs,1h),5.03
‑
4.95(m,2h),2.08(t,j＝6.6hz,10h),1.55(bs,17h)。
[0993]
实施例79：7
‑
氟
‑8‑
(5
‑
氟
‑3‑
(丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑1‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
4,4,9
‑
三甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0994]
遵循如关于实施例76所述的相似合成路线，从中间体b
‑
20起始来合成实施例79。
[0995]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ11.29(s,1h),7.59(d,j＝2.52hz,1h),7.28(dd,j＝1.6hz,j＝6.8hz 1h),7.01(bs,1h),6.81(s,1h),6.79(s,1h),3.74(t,j＝6.56hz,2h),3.2(s,3h),3.07(bs,1h),2.97(bs,1h),2.08(d,j＝9.48hz,3h),1.95(s,3h),1.48(bs,6h)。
[0996]
实施例87：8
‑
(3
‑
环丙基
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[0997][0998]
从7
‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(＝实施例86)起始，类似于关于实施例33所述的合成来合成实施例87。
[0999]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ10.58
‑
10.6(1h),7.66(d,j＝8.0hz,1h),7.36
‑
7.40(1h),7.15
‑
6.99(m,4h),2.44(s,3h),1.94(m,1h),1.75(s,3h),1.31
‑
1.34(3h),0.85(d,j＝7.96hz,2h),0.63(m,2h)。
[1000]
实施例89：7
‑
(7
‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
甲腈
[1001][1002]
步骤1：向7
‑
氟
‑8‑
(1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(＝实施例86)(0.4g,1.04mmol,1eq)于dmf(12ml)中的搅拌溶液中加入koh粉末(0.147g,2.62mmol,2.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌30min。然后将碘(0.264g,2.08mmol,2eq)加入至反应混合物中并搅拌4h。反应混合物用etoac(80ml)稀释并用水(5x20ml)和盐水(30ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过硅胶(230
‑
400)柱色谱法(5％meoh/dcm；r
f
值0.4)纯化，得到呈浅棕色固体形式的7
‑
氟
‑8‑
(3
‑
碘
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.400g,66％)。
[1003]
步骤2：7
‑
氟
‑8‑
(3
‑
碘
‑
1h
‑
吲哚
‑7‑
基)
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.2g,0.369mmol,1eq)、zn(cn)2(0.043g,0.369mmol,1eq)和tmeda(0.016ml,0.110mmol,0.3eq)于dma(3ml)中的搅拌悬浮液用ar充分脱氧10min。将pd2dba3(0.033g,0.0369mmol,0.1eq)和xantphos(0.021g,0.0369mmol,0.1eq)加入至反应混合物中并再次用ar脱氧10min。最后将反应混合物在90℃下搅拌14h。反应混合物经硅藻土床过滤并通过etoac(30ml)稀释滤液。用水(5x20ml)和盐水(20ml)洗涤有机层。有机层经无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗物质，其通过硅胶(230
‑
400)柱色谱法(5％meoh/dcm；r
f
值0.4)纯化，得到呈灰白色固体形式的7
‑
(7
‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑8‑
基)
‑
1h
‑
吲哚
‑3‑
甲腈(0.072g,44％)。
[1004]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ12.10
‑
12.19(1h),8.28(d,j＝2.7hz,1h),7.72(d,j＝6.8hz,1h),7.46
‑
7.51(1h),7.34
‑
7.25(m,2h),7.19
‑
7.12(m,1h),2.45(s,3h),1.76(s,3h),1.32
‑
1.36(3h)。
[1005]
实施例446：7
‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
(甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑9‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[1006][1007]
向8
‑
溴
‑7‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑9‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
4)(0.3g,0.7912mmol,1eq.)于叔戊醇:二噁烷(2:1)(15.0
‑
7.0ml)中的溶液中加入2m k2co3(1.0ml)溶液和1
‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲唑(中间体a
‑
22)(0.48g,1.5824mmol,2.0eq)。溶液用ar脱气20min，接着加入attaphos(0.028g,0.0395mmol,0.05eq.)。将反应混合物在90℃下加热16h。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物经硅藻土垫过滤并用etoac洗涤。将合并的有机层蒸发，得到粗产物，其通过制备型hplc(r
f
值0.3:5％meoh/dcm)纯化，得到呈白色固体形式的7
‑
氟
‑
1,4,4
‑
三甲基
‑8‑
(1
‑
(甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲唑
‑4‑
基)
‑9‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.065g,17％)。
[1008]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ8.34(s,1h),8.09(d,1h),7.73(t,1h),7.45(bs,1h),7.27(s,1h),7.19(d,1h),3.50(s,3h),2.49(s,3h),1.66
‑
1.78(bs,3h),1.23
‑
1.52(bs,3h)。
[1009]
实施例450：1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(1
‑
(甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
[1010][1011]
向8
‑
溴
‑
1,4,4,9
‑
四甲基
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(中间体b
‑
40)(0.15g,0.488mmol,1eq)于二噁烷:水(10:1)(22ml)中的溶液中加入csf(0.222g,1.464mmol,3eq)和1
‑
(甲基磺酰基)
‑4‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂戊硼烷
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吲哚(中间体a
‑
12)(0.313g,0.977mmol,2eq)。溶液用ar脱气20min，接着加入pd(pph3)4(0.028g,0.024mmol,0.05eq)。将反应混合物在90℃下加热16h。反应完成后(通过tlc监测)，反应混合物经硅藻土垫过滤并用etoac洗涤。将合并的有机层蒸发，得到粗产物，其通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体形式的1,4,4,9
‑
四甲基
‑8‑
(1
‑
(甲基磺酰基)
‑
1h
‑
吲哚
‑4‑
基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]喹喔啉(0.085g,41％)。
[1012]
1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.88
‑
7.85(m,1h),7.62(d,1h),7.48(t,1h),7.28(d,1h),7.13
‑
7.11(m,1h),6.97
‑
6.95(m,1h),6.53(s,2h),3.49(s,3h),2.03(s,3h),1.46(bs,6h)。
[1013]
在下表4、5、6和7中，总结了如何获得其余的实施例。
[1014]
表4：
[1015]
[1016]
[1017]
[1018]
[1019]
[1020][1021]
表5中的实施例是类似于实施例1来合成。
[1022]
[1023]
[1024]
[1025]
[1026]
[1027]
[1028]
[1029]
[1030]
[1031]
[1032]
[1033]
[1034]
[1035]
[1036]
[1037]
[1038]
[1039]
[1040]
[1041]
[1042]
[1043]
[1044]
[1045]
[1046]
[1047]
[1048]
[1049]
[1050]
[1051]
[1052]
[1053]
[1054]
[1055]
[1056][1057]
表6中的实施例是由本领域技术人员已知的标准化学反应合成：
[1058]
[1059]
[1060][1061]
表7：
[1062]
[1063]
[1064][1065]
在表4、5、6和7中总结的实施例的分子结构和化学名称于下表8中给出：
[1066]
[1067]
[1068]
[1069]
[1070]
[1071]
[1072]
[1073]
[1074]
[1075]
[1076]
[1077]
[1078]
[1079]
[1080]
[1081]
[1082]
[1083]
[1084]
[1085]
[1086]
[1087]
[1088]
[1089]
[1090]
[1091]
[1092]
[1093]
[1094]
[1095]
[1096]
[1097]
[1098]
[1099]
[1100]
[1101]
[1102]
[1103]
[1104]
[1105]
[1106]
[1107]
[1108]
[1109]
[1110]
[1111]
[1112][1113]
生物测定
[1114]
对于糖皮质激素受体的激动作用模式
[1115]
报告细胞系cho
‑
gal4/gr由中国仓鼠卵巢(cho)细胞系(leibniz institute dsmz
‑
german collection of microorganisms and cell cultures gmbh：acc
‑
110)组成，其含有在gr配体结合域控制下的萤火虫荧光素酶基因，其与稳定整合至cho细胞中的gal4的dna结合域(dbd)融合(gal4 dbd
‑
gr)。该细胞系通过以gal4
‑
uas
‑
荧光素酶报告构建体稳定转染cho细胞而建立。在后续步骤中转染被克隆到pires2
‑
egfp
‑
gal4中的gr配体结合域，其含有来自pfa
‑
at2的gal4的dna结合域。该融合构建体在多聚化gal4上游活化序列(uas)控制下激活萤火虫荧光素酶的表达。通过flipr
tetra
记录发出的发光信号。这允许具体检测配体诱导的gr激活并因此允许鉴定具有激动性质的化合物。将gal4/uas报告基因与组成性表达的海肾荧光素酶的载体预混合，其充当转染效率的内部阳性对照。
[1116]
用于测定的完全培养基是：
[1117]
·
dmem f
‑
12(1:1)混合物(lonza目录号：be04
‑
687f/u1)500ml
[1118]
·
5ml的100mm丙酮酸钠(lonza目录号：be12
‑
115e)
[1119]
·
25ml的7.5％碳酸氢钠(lonza目录号be17
‑
613e)
[1120]
·
6.5ml的1m hepes(lonza目录号：be17
‑
737e)
[1121]
·
5ml的100x青霉素/链霉素(lonza目录号de17
‑
602e)
[1122]
·
50ml的胎牛血清(euroclone目录号ecs 0180l)
[1123]
·
0.25ml的10mg/ml嘌呤霉素(invivogen目录：ant
‑
pr
‑
1)
[1124]
·
0.5ml的100mg/ml zeocin(invivogen目录：ant
‑
zn
‑
1)
[1125]
将冷冻保存的cho
‑
gal4/gr细胞悬浮在完全培养基中并以5000个细胞/25μl/孔接种到384孔聚苯乙烯测定板(thermo scientific，目录#4332)的孔中并在37℃、5％co2和95％湿度下培养。24小时后，小心移除生长培养基并更换为30μl opti
‑
mem(gibco，目录#31985062)作为测定缓冲液。为了测试化合物，在100％dmso中从2mm储备液起始生成8点半对数化合物稀释曲线，并且然后将化合物以1:50稀释于opti
‑
mem中。然后将10μl的化合物加入含有30μl opti
‑
mem的孔中，导致在0.5％dmso中最终测定浓度范围为10μm至0.003μm。化合物在8个浓度下以一式四份的数据点进行测试。将细胞与化合物和作为对照化合物的倍氯米松(sigma，目录#y0000351)一起在40μl总体积中在37℃、5％co2和95％湿度下温育6小时。最后，用20μl的triton/荧光素溶液裂解细胞，并且以flipr
tetra
记录发出的发光信号持续2分钟。
[1126]
化合物相对功效(效应％)是基于激动剂倍氯米松的完全效应来计算：
[1127]
效应％＝((化合物
‑
min)/(max
‑
min))x 100
[1128]
[min＝仅opti
‑
mem，max＝倍氯米松]
[1129]
为计算各化合物的ec
50
、max、min和斜率因子，通过使用4参数逻辑方程式绘制效应％相对于化合物浓度来拟合浓度反应曲线：
[1130]
y＝a+(b
‑
a)/(1+((10c)/x)d)
[1131]
[a＝min y，b＝max y，c＝logec
50
，d＝斜率]
[1132]
对于糖皮质激素受体的拮抗作用模式
[1133]
报告细胞系cho
‑
gal4/gr由中国仓鼠卵巢(cho)细胞系(leibniz institute dsmz
‑
german collection of microorganisms and cell cultures gmbh：acc
‑
110)组成，
其含有在gr配体结合域控制下的萤火虫荧光素酶基因，其与稳定整合至cho细胞中的gal4的dna结合域(dbd)融合(gal4 dbd
‑
gr)。该细胞系通过以gal4
‑
uas
‑
荧光素酶报告构建体稳定转染cho细胞而建立。在后续步骤中转染被克隆到pires2
‑
egfp
‑
gal4中的gr配体结合域，其含有来自pfa
‑
at2的gal4的dna结合域。该融合构建体在多聚化gal4上游活化序列(uas)控制下激活萤火虫荧光素酶的表达。通过flipr
tetra
记录发出的发光信号。这允许通过测量由配体诱导抑制倍氯米松活化的gr来具体检测化合物的拮抗性质。将gal4/uas报告基因与组成性表达的海肾荧光素酶的载体预混合，其充当转染效率的内部阳性对照。
[1134]
用于测定的完全培养基是：
[1135]
·
dmem f
‑
12(1:1)混合物(lonza目录号：be04
‑
687f/u1)500ml
[1136]
·
5ml的100mm丙酮酸钠(lonza目录号：be12
‑
115e)
[1137]
·
25ml的7.5％碳酸氢钠(lonza目录号be17
‑
613e)
[1138]
·
6.5ml的1m hepes(lonza目录号：be17
‑
737e)
[1139]
·
5ml的100x青霉素/链霉素(lonza目录号de17
‑
602e)
[1140]
·
50ml的胎牛血清(euroclone目录号ecs 0180l)
[1141]
·
0.25ml的10mg/ml嘌呤霉素(invivogen目录：ant
‑
pr
‑
1)
[1142]
·
0.5ml的100mg/ml zeocin(invivogen目录：ant
‑
zn
‑
1)
[1143]
将冷冻保存的cho
‑
gal4/gr细胞悬浮在完全培养基中并以5000个细胞/25μl/孔接种到384孔聚苯乙烯测定板(thermo scientific，目录#4332)的孔中并在37℃、5％co2和95％湿度下培养。24小时后，小心移除生长培养基并更换为20μl opti
‑
mem(gibco，目录#31985062)作为测定缓冲液。为了测试化合物，在100％dmso中从2mm储备液起始生成8点半对数化合物稀释曲线，并且然后将化合物以1:50稀释于opti
‑
mem中。为了在拮抗模式下测试化合物，然后将10μl的化合物加入含有20μl opti
‑
mem的孔中并温育10min。在该预温育后，加入ec50为2.5nm的10μl的参考激动剂倍氯米松(sigma，目录#y0000351)，导致在0.5％dmso中最终测定浓度范围为10μm至0.003μm，总体积为40μl。化合物在8个浓度下以一式四份的数据点进行测试。将细胞与化合物和作为对照化合物的美服培酮(mifepristone)(sigma，目录#m8046)在37℃、5％co2和95％湿度下一起温育6小时。最后，用20μl的triton/荧光素溶液裂解细胞，并且以flipr
tetra
记录发出的发光信号持续2分钟。
[1144]
化合物相对功效(效应％)是基于拮抗剂美服培酮的完全效应来计算：
[1145]
效应％＝((化合物
‑
min)/(max
‑
min))x
‑
100
[1146]
[min＝仅opti
‑
mem，max＝美服培酮]
[1147]
为计算各化合物的ic
50
、max、min和斜率因子，通过使用4参数逻辑方程式绘制效应％相对于化合物浓度来拟合浓度反应曲线：
[1148]
y＝a+(b
‑
a)/(1+((10c)/x)d)
[1149]
[a＝min y，b＝max y，c＝logic
50
，d＝斜率]
[1150]
在下表9中总结了在上述激动测定或拮抗测定中观测到的实施例的ic50或ec50范围。
[1151]
表9(a<100nm；b＝100nm
‑
1μm；c＝1μm
‑
15μm；n.d.＝未测定)：
[1152]
[1153]
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