被取代的喹喔啉衍生物及其作为mGluR4的正变构调节剂的用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及新嗟喔咐衍生物，其作为用于调节促代谢性谷氨酸受体亚型4 (mGluR4)和/或改变谷氨酸水平或谷氨酸能信号传递的正变构调节剂。
【背景技术】
[0002] 谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统（CN巧中的主要氨基酸递质。谷氨酸在许多生理 功能中起重要作用，诸如学习和记忆W及感官知觉、突触可塑性的发展、运动控制、呼吸、及 屯、血管功能的调节。此外，谷氨酸是数种不同神经学和精神病学疾病的中屯、，在此存在谷氨 酸能神经传递的失衡。
[0003] 谷氨酸通过离子型谷氨酸受体通道（iGluR)(即NMDA、AMPA和红藻氨酸受体，它们 负责快速兴奋性传导）的活化而介导突触神经传递（化kanishi等人，（1998)化ainRes. Rev., 26:230-235)〇
[0004] 另外，谷氨酸会活化促代谢性谷氨酸受体（mGluR)，其具有更多促进突触效力的微 调的调节作用。mGluR是具有走个跨膜结构域的G蛋白偶联受体（GPCR)，且与巧感知、GABAb 和信息素受体一起属于GPCR家族3。mGluR家族由8个成员组成。根据序列同源性、药理学 特性和活化的细胞内信号传递级联的性质，将它们分类成3组（组I包含mGluRl和mGluR5 ; 组II包含mGluR2 和mGluR3 ;组III包含mGluR4、mGluR6、mGluR7 和mGluRS)(Schoepp等 人，（1999)Neuro地armacology, 38: 1431-1476)。
[0005] 谷氨酸通过结合受体的大型细胞外氨基端结构域(在本文中被称作正构结合位 点）而活化mGluR。该活化诱发受体的构象变化，该导致G-蛋白和细胞内信号传递途径的 活化。
[0006] 在中枢神经系统中，mGluR4受体最主要在小脑皮质、基底神经节、丘脑的感觉 中继核和海马中表达炬radl巧等人，（1999)JournalofComparativeNeurology, 407:33-46;Corti等人，（2002)Neuroscience, 1 10:403-420)。mGluR4 亚型经由 Gori/o蛋白的活化而与腺巧酸环化酶负偶联，主要在突触前末梢上表达，作为自身受体或 异源受体发挥功能，并且mGluR4的活化导致从突触前末梢释放的递质减少（Corti等人， (2002)Neuroscience, 1 10:403-420;Millan等人，（2002)JournalofBiological Qiemistry, 277:47796-47803;Valenti等人，（2003)JournalofNeuroscience, 23:7218- 722巧。
[0007]mGluR4的正构激动剂不是选择性的，并活化其它组IIImGluR(Schoepp等人， (1999)Neuro地armacology, 38: 1431 - 1476)。组III正构激动剂kAP4 江-2-氨 基-4-麟酷基了酸）能够减少帕金森病的动物模型中的运动缺陷（Valenti等人，（2003) J.Neurosci.，23:7218-7226)和降低兴奋性中毒炬runo等人，（2000)J.Neurosci.， 20; 6413-6420)，且该些作用似乎通过mGluR4 来介导（Marino等人，（2005)Qirr.Topics Med.Chem.，5:885-895)。除了LAP-4之夕F，已经证实ACPT-1(另一种选择性的组IIImGluR 激动剂）会造成氣嗽晚醇诱导的僵住症的剂量和结构依赖性减退，并减弱纹状体中氣嗽晚 醇增加的脑啡肤原mRNA表达化onieczny等人，（2007)Neuroscience, 145:611-620)。 而且，Lopez等人口007，J.Neuroscience, 27:6701-6711)已经证实，将ACPT-I或L-AP4 双侧输注进苍白球内，在反应-时间任务中会完全逆转由黑质纹状体多己胺神经元的6-哲 基多己胺损伤引起的严重运动不能缺陷，而不影响对照的表现。另外，通过同时施用选择性 的组HI受体括抗剂巧5) -a-环丙基-4-麟酷基苯基甘氨酸，会防止苍白球内的ACPT-1逆 转氣嗽晚醇诱导的僵住症。组IIImGluR活化在S化中产生的相反作用强烈提示，mGluR4 (而不是其它mGluR受体亚型）在使基底神经节活性正常化中的作用（Lopez等人.2007)。
[0008] 该些结果提示，在mGluR亚型中，认为mGluR4是最令人感兴趣的用于治疗帕金 森病的新药物祀标（关于综述，参见Conn等人，（2005)化1:脚日ReviewNeuroscience, 6:787-798)。帕金森病的症状似乎归因于基底神经节的直接和间接输出途径的失衡，并且 在间接途径中在抑制性的GABA能纹状体-苍白球突触处传递的减少可W导致该些症状的 减轻（Marino等人，（2002)AminoAcids, 23: 185-191)。mGluR4 在纹状体-苍白球突 触中比在纹状体-黑质突触中更丰富，它的定位提示作为GABA能神经元上突触前异源受 体的功能炬radl巧等人，（1999)JournalofComparativeNeurology, 407:33-46)， 从而提示mGluR4的选择性活化或正性调节将减少GABA在该突触中的释放，由此降低间 接途径的输出并减轻或消除帕金森病症状。帕金森症的经典治疗通常包括与卡比多己 (SI肥MET(TM))或节丝阱（MADOPAR(TM))联合使用左旋多己。多己胺激动剂诸如漠隐亭 (PA化0呢L(TM))、利舒脈和培高利特（CELANCE(TM))直接作用于多己胺受体，并且也被用 于治疗帕金森症。该些分子具有与左旋多己相同的副作用特性。
[0009] 帕金森病（PD)病理学的常见终点是位于黑质的致密部（S化C)中的多己胺能神经 元的进行性变性，所述致密部伸出并将多己胺释放进纹状体中。当超过60%的S化C神经元 已经消失时，经常出现PD症状。该会导致深远的运动素乱，包括休息性震颤、僵直和僵硬、 步态和平衡控制功能障碍W及痴呆，它们急剧地恶化患者和家人生活质量。
[0010] 当前治疗目的在于，通过给患者长期提供多己胺前体L-D0PA、多己胺分解代谢酶 的抑制剂（MA0抑制剂）或直接的多己胺受体激动剂，替换缺失的多己胺或模仿它的作用。 尽管该些治疗被证实相对有效地控制PD的主要症状，但是它们的长期施用与严重副作用 有关。例如，在治疗几年W后，L-D0PA的效力常常倾向于在强度和稳定性方面减少，从而导 致需要增加剂量的不均匀用药/停药周期（on/offperiods)。另外，高剂量的L-D0PA的长 期施用与不随意运动（运动障碍）的发生有关，所述不随意运动经常通过将L-D0PA的剂量 减小与其它多己胺能剂组合来克服。然而，多己胺在脑中的大量供给还已经与精神病学障 碍相关联，包括抑郁症、精神病症状、强迫行为、睡眠素乱等。最后，当前药典中用于PD的化 合物都没有表现出可W延迟疾病进展的神经保护活性。因此，为了解决该些重要的未满足 的医学需要，需要努力开发用于PD的新治疗，其祀向在多己胺自身下游的神经化学系统。
[0011] 健康对象中的通过多己胺的运动的控制遵循神经化学系统和脑结构相互作用的 复杂模式（Wichmann和Delong, 2003，AdvNeurol91:9-18)。主要由黑质（SN)W及纹状 体和丘脑复合体组成的基底神经节构成该些相互作用的基石。苍白球的内囊（GPi)和SN网 质部（S化r)实现皮质区（其直接控制运动)和基底神经节本身之间的中继作用。GPi和S化r 接收来自基底神经节的抑制性的直接连接（直接途径）和兴奋性的间接输入（间接途径）。 两个途径由具有相反化合价的多己胺调节，使得直接途径在间接途径被多己胺抑制时受到 刺激。所W，在患病的脑中，多己胺的缺乏会导致直接和间接途径的输出活性的调节异常。 具体地，间接途径发生过度活化，该通过增加的GABA向苍白球外部段（GPe)中的释放来反 映。结果，在SN致密部（S化c)、GPi和S化r中的谷氨酸释放增加。据信直接和间接途径中 的神经传递的平衡的该些变化会导致运动控制异常和多己胺能神经元的神经变性的沉积 (precipitation)。该些途径的精细分析会提供关于W下可能性的洞察；祀向多己胺下游的 神经化学途径W恢复它在PD脑中的功能，而不直接干扰它。具体地，已经证实促代谢性谷 氨酸受体（mGluR)会在突触前水平调节神经递质释放。具体地，证实了主要在脑中在不连 续区域中表达的mGluR的亚型4 (mGluR4)会抑制分别在底丘脑核（STN) -S化C(Valenti 0 等人，2005，JWiarmacolExpIlier313:1296-1304)和纹状体-GPe(Valenti0 等 人，2003，JNeurosci23:7218-7226)突触处的谷氨酸和GABA神经传递。证据表明，通过 突触前机制实现抑制，从而提供观察到的突触前受体定位的功能证实（Corti等人，2002， Neuroscience110:403-420;Scho巧P, 2001,J化armacolExpHier299:12-20)。
[001引此外，行为分析证实了mGluR4的刺激在慢性和急性大鼠PD模型中的有益效果。 例如，在氣嗽晚醇施用W后观察到的僵硬行为和利舍平诱导的不动性都被正变构调节剂 (PAM)VU0155041 逆转（Niswender等人，2008，MolWiarmacol74:1345-1358)。两个模 型分别模仿人疾病的关键特征：僵直和运动不能。最后，认为增加的谷氨酸释放至少部分地 参与剩余的多己胺能神经元的变性，由此恶化病症和减小治疗效力。因此，mGluR4正变构调 节剂（PAM)raCCC(其减少谷氨酸释放)也会在用神经毒素6-哲基多己胺化-0HDA)(其选 择性地破坏多己胺能神经元）处理的大鼠中保护神经元免于进一步变性（Vernon2009，J Neurosci29: 12842-12844)。总之，该些结果提示，mGluR4的刺激具有减轻患者的PD症 状和给剩余神经元提供神经保护的巨大潜力。
[0013] 一种开发作用于mGluR的选择性化合物的新方法是，鉴定通过变构机制起作用的 分子，其通过结合不同于高度保守的正构结合位点的位点而调节受体。
[0014] mGluR的正变构调节剂最近已作为提供该有吸引力的替代物的新药理学实 体而出现。已经发现针对mGluRl、mGluR2、mGluR4、mGlu贴、mGluR7和mGluRS的该类 分子（KnoflachF.等人（2001)Proc.化tl.Acad.Sci.USA, 98: 13402-13407; JohnsonM.P.等人，（2002)Neuro地armacology, 43:799-808; 0'BrienJ.A.等 人，（2003)Mol.Wiarmacol.，64:731 -740;化hnsonM.P.等人，（2003)J.Med. Qiem., 46:3189-3192;MarinoM.J.等人，（2003)Proc.化1:1.Acad.Sci.USA, 100: 13668-13673;Mits址awa等人，（200巧Proc.化1:1.Acad.Sci.USA, 102(51): 18712-18717;WilsonJ.等人，（2005)Neuro地armacology, 49:278;关于综述，参 见MutelV. , (2002)ExpertOpin.Ther.Patents, 12: 1 -8;KewJ.N. , (2004) 化armacol.Hier. , 104(3) : 233-244;JohnsonM.P.等人，（2004)Biochem.Soc. "Trans., 32:881 -887;最近的I^itzenA.,Mathiesen,J.M.和HiomsenC, (2005)Basic Clin.化armacol.Toxicol., 97:202-213)。
[00巧]具体地，已将分子描述为mGluR4正变构调节剂（Maj等人，（200扣Neuro地armacology, 45:895-906;Mathiesen等人，（2003)BritishJournalof 化armacology, 138: 1026-1030)。已经证实，将该样的分子在体外系统中W及在大鼠脑切 片中表征，其中它们增强L-AP4抑制在纹状体-苍白球突触处的传递的作用。该些化合物本 身不活化受体（Marino等人，（2003)Proc.化t.Acad.Sci.USA, 100: 13668-13673)。 相反，它们使受体能够产生对谷氨酸或组III正构激动剂L-AP4 (其本身诱导最小应答） 的浓度的最大应答。
[0016]raccc(N-苯基-7-(朽基）环丙（propa)[6]色締-la-甲酯胺），一种对其 它mGluR无活性的mGluR4的正变构调节剂（Maj等人，（2003)Neuro地armacology, 45:895-906)，已经被证实在帕金森病的动物模型中是有效的，从而代表用于W下病症的 潜在新治疗途径：帕金森病W及其它运动障碍和素乱（Marino等人，（2003)Proc.化t. Acad.Sci.USA, 100: 13668-13673)，帕金森病中的神经变性（Marino等人，（2005) Qirr.TopicsMed.Qiem., 5:885-895;Valenti等人，（2005)J.化armacol.Exp. Ther., 313: 1296-1304;Vernon等人，（2005)Elur.J.Neurosci., 22: 1799-1806, Battaglia等人，（2006)J.Neurosci.，26:7222-7229)，和阿尔茨海默氏病中的神经变 性或者由缺血性或创伤性损伤引起的神经变性（Maj等人，（2003)Neuro地armacology, 45:895-906)〇
[0017] 还已经证实P肥CC在焦虑症的动物模型中有效（Stachowicz等人，（2004) 化r.J.Wiarmacol.，498: 153-156)。先前，已经证实ACPT-1在海马内施用后产生 剂量依赖性的抗冲突（anti-conflict)作用，并在大鼠脑室内施用后产生抗抑郁样作 用（Tatarczynska等人，（2002)Pol.J.化armacol.，54化）：707-710)。近年来， 还已经证实当腹膜内地注射时，ACPT-1在应激诱导的过热中、在高架十字迷宫中在小 鼠中和在Vogel冲突试验中在大鼠中具有抗焦虑样作用（Stachowicz等人，（2009) Neuro地armacology, 57 (3) : 227_2；34)。
[0018] 在膜岛的a-和F-细胞中表达的mGluR4受体的活化会抑制膜高血糖素分泌。活 化或增强该些受体的激动剂活性的分子可W有效地治疗高血糖症，即II型糖尿病的症状 之一扣ehara等人，（2004)Di油etes, 53 :998-1006)。
[0019] [ 0 ]-趋化因子RANTES重要地设入神经元炎症，并且已经设入多发性硬化的病理 生理学。用L-AP4活化组IIImGluR会减少野生型培养的星形胶质细胞中RANTES的合成 和释放，而L-AP4在得自mGluR4敲除的小鼠的星形胶质细胞培养物中抑制RANTES的能力 极大地下降炬esong等人，（2002)JournalofNeuroscience, 22:5403-5411)。该些数 据提示，mGluR4的正变构调节剂可有效地治疗中枢神经系统的神经炎症性障碍，包括多发 性硬化和有关的障碍。
[0020] mGluR4受体的两种不同变体在味觉组织中表达，并且可W充当鲜味感觉的受体 (Monastyrskaia等人，（1999)Br.J化armacol., 128: 1027-1034;Toyono等人， (2002)Arch.Histol.切tol., 65:91 -96)。因此，mGluR4的正变构调节剂可W用作味 道剂、调味剂、增味剂或食品添加剂。
[0021] 解剖学证据表明，支配胃肌肉的大部分向屯、迷走神经表达组IIImGluR(mGluR4、 mGluR6、mGluR7和mGluRS)，并且将受体主动转运至它们的周围末端（Page等人，（2005) Gastroenterology, 128:402- 10)。近年来，证实了周围组IIImGluR的活化会在体外抑 制向屯、迷走神经的机械敏感性，该导致体内短暂性下食管括约肌松弛和胃食管反流的减轻 触发（Young等人，（2008)Neuro地armacol, 54:965-975)。在结状神经节的胃向屯、迷走 神经中（在它们的终止位点）、在孤束核中和在胃迷走神经运动神经元中，mGluR4和mGluRS的标记是丰富的。该些数据提示，mGluR4的正变构调节剂可W有效地治疗胃食管反流疾病 佑ERD)和下食管障碍和胃肠障碍。
[0022] 关于组IIImGluR，到目前为止描述了mGluR亚型4 (mGluR4)的变构调节剂的例 子。P肥CC、MPEP和SlB1893(MajM等人.，Neuro地armacology, 45(7)，895-903，2003; MathiesenJM等人，Br.J,化armacol. 138 化)，1026-30，2003)是在 2003 年最先描 述的那些。近年来，在文献中报道了更有效的正变构调节剂（NiswenderCM等人，Mol. 化armacol. 74 巧），1345-58, 2008;NiswenderCM等人，Bioorg.Med.Qiem.Lett 18(20)，5626-30，2008;WilliamsR等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 19(3)，962-6， 2009;化gersDW等人，J.Med.Chem. 2009年5月27日），且在2篇专利公开中描述了 酷氨基和杂芳族化合物的家族（W0 2009/010454和W0 2009/010455)。
[0023] 众多研究已经描述了mGluR调节剂在神经保护中的潜在应用（关于综述，参见 BrunoV等人，J.Cereb.BloodFlowMet油.，21 巧），1013-33, 2001)。例如，组I mGluR的括抗剂化合物在焦虑和缺血后神经元损伤的动物模型中表现出令人感兴趣的结果 (PileA等人，Neuro地armacology, 43(2), 181-7,