本发明涉及一种制备阿塔鲁伦的方法，属于有机合成领域。
背景技术：
阿塔鲁伦，英文名：ataluren，商品名：（translarna），化学名：3-((5-(2-氟苯基))-(1,2,4-噁二唑-3-基))-苯甲酸。是由美国ptc公司研发的治疗无义突变的杜氏肌营养不良（duchenne型肌营养不良和becker型肌营养不良）及囊肿性纤维化的小分子口服药物，目前已在欧洲上市，在美国处于ⅲ期临床。在mrna翻译过程中，能够使核糖体，越过mrna上过早出现的终止密码子，继续阅读正常的遗传信息，合成完全的有功能的蛋白质。阿塔鲁伦的结构如下：
现有技术中通常阿塔鲁伦是由间氰基苯甲酸甲酯与盐酸羟胺反应，生成3-（n-羟基脒基）-苯甲酸甲酯。该酯与邻氟苯甲酰氯进行o-酰化反应，得到3-（n-(2-氟苯甲酰氧基)脒基）-苯甲酸甲酯，经环合得到3-((5-(2-氟苯基))-3-(1,2,4-噁二唑基))-苯甲酸甲酯。在碱性条件下水解，得到阿塔鲁伦。
专利cn101535284a合成阿塔鲁伦的方法为：采用一锅法以间氰基苯甲酸甲酯为起始原料，经①与盐酸羟胺反应，②邻氟苯甲酰氯进行o-酰化反应，③环合得到3-((5-(2-氟苯基))-3-(1,2,4-噁二唑基))-苯甲酸甲酯，④在酸性条件下水解得到阿塔鲁伦。反应时间约63小时，其中环合反应操作需要32小时，总收率67%。反应时间长，中间体未经分离，终产物中的杂质复杂。
专利wo2004091502a/us6992096与cn101535284a的方法类似，但反应是分步进行的，在邻氟苯甲酰氯进行o-酰化、环合一步需要甲苯为溶剂，安装分水装置，130℃回流4小时，然后在5℃搅拌18小时。
lauralentini，raffaellamelfi，aldodileonardo等曾在molecularpharmaceutics(2014，11，653-664)发表文章，介绍阿塔鲁伦的合成方法，以3-氰基苯甲酰氯为原料，经酯化，酰化-环合，再以苯为溶剂，三氟化硼催化水解得阿塔鲁伦，总收率达40%。
通常有两种方法可以得到阿塔鲁伦分子结构中的基本母核1,2,4-噁二唑。一是由腈类化合物的氰基与氰基氧化物之间的1,3-偶极环加成，原料不易得到，反应的专一性差，产物复杂。另一种方法是由氨基肟衍生物环合制得。氨基肟衍生物很容易由氰基与羟胺反应，随后与羧酸及其衍生物发生酰化反应制得。因此，阿塔鲁伦的合成多采用后一种方法。
分析阿塔鲁伦的已有合成技术路线可知，第一步和第二步合成中间体氨基肟衍生物是较为成熟的反应，收率较高。环合反应是整个合成工艺的技术关键。此步反应类型属于亲核加成-消除反应，反应速度慢，伴随反应温度的升高及反应时间的延长，效率低，不易纯化，与氨基肟环合副产物增加，使终产品的收率和纯度均受到影响。本发明采用催化剂催化使得氨基肟o-酰化衍生物环合反应容易进行。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种制备阿塔鲁伦的方法，本发明是一种简单、高效的阿塔鲁伦合成方法。
本发明所采取的技术方案是：一种制备阿塔鲁伦的方法，包括以下步骤：
（1）将间氰基苯甲酸甲酯与盐酸羟胺投入到低分子醇或低分子醇的水溶液中，在碱的参与下反应，生成3-（n-羟基脒基）-苯甲酸甲酯；
（2）步骤（1）得到的酯与邻氟苯甲酰氯投入到有机溶媒中，进行o-酰化反应，得到3-（n-(2-氟苯甲酰氧基)脒基）-苯甲酸甲酯；
（3）步骤（2）得到的酯在季铵盐类催化剂作用下，环合得到3-((5-(2-氟苯基))-3-(1,2,4-噁二唑基))-苯甲酸甲酯；
（4）步骤（3）得到的酯在碱性条件下水解，得到阿塔鲁伦。
优选的催化剂为季铵盐类，通式为r4n+x-，r为c1-c16链烃基中
的一种或两种以上，x为cl、br、i或f中的一种。
优选的催化剂为季铵盐类四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵或四丁基氟化铵中的一种。
优选的催化剂为季铵盐类四丁基氟化铵。
优选的低级醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
优选的催化剂与间氰基苯甲酸甲酯的摩尔比为0.05～1:1。
优选的低级醇与水的混合溶剂中，醇与水的比例为10～1:1。
优选的碱为碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，三乙胺或二异丙基乙胺中的一种。
优选的有机溶媒为二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，乙腈，乙二醇二甲醚或丙酮中的一种。
在阿塔鲁伦重要中间体3-((5-(2-氟苯基))-3-(1,2,4-噁二唑基))-苯甲酸甲酯的制备过程中，以间氰基苯甲酸甲酯为原料与盐酸羟胺反应，生成3-（n-羟基脒基）-苯甲酸甲酯。再与邻氟苯甲酰氯进行o-酰化反应，得到3-（n-(2-氟苯甲酰氧基)脒基）-苯甲酸甲酯。在室温下，经催化环合得到3-((5-(2-氟苯基))-3-(1,2,4-噁二唑基))-苯甲酸甲酯。经碱性条件下水解，得到阿塔鲁伦。
合成路线如下：
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明是一种简单、高效，能在保证产品收率的前提下明显缩短反应时间的阿塔鲁伦合成方法。本发明公开的阿塔鲁伦的制备方法总收率可达68%，制备的阿塔鲁伦纯度一次结晶后可达到99.0%以上。
具体实施方式:
3-(n-羟基脒基)-苯甲酸甲酯的制备
（1）间氰基苯甲酸甲酯（80.1g，0.5mol）的乙醇（800ml）溶液，加入盐酸羟胺（68.5g，1.0mol），乙醇钠（68.05g，1.0mol）。室温下搅拌反应20h，减压蒸除溶剂。残留物中入乙酸乙酯（500ml），过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到粗品，用水打浆后，过滤，干燥，得白色固体3-（n-羟基脒基）-苯甲酸甲酯92.5g，收率95%，mp.101~102.1℃。ms(m/z):195[m+h]+。
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ9.83(s，1h)，8.41(d，1h；j=0.9hz)，8.01(t，1h；j=7.5hz)，7.56(t，1h；j=7.5hz)，6.02(s，2h)，3.95(s，3h)。
（2）间氰基苯甲酸甲酯（12g，74.4mmol）溶于甲醇（240ml），搅拌下加入盐酸羟胺（12.8g，186mmol）。将甲醇钠（11.8g，186mmol）的甲醇（240ml）溶液滴加至反应液中，室温反应20h，减压蒸除甲醇，加入乙酸乙酯（300ml），过滤，减压蒸除乙酸乙酯得到粗品，用水打浆，过滤，干燥，得白色固体3-（n-羟基脒基）-苯甲酸甲酯10.8g，收率87%。
（3）将盐酸羟胺(32.1g，0.468mol)和碳酸钠(32.6g，0.31mol)加到间氰基苯甲酸甲酯(50.0g，0.31mol)乙醇（500ml）溶液中，室温下搅拌，加入水（200ml），继续搅拌16h。将反应混合物倒入500ml冰水中，过滤得粗产物，用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得白色固体3-（n-羟基脒基）-苯甲酸甲酯，43.95g，73%。
3-（n-2-氟苯甲酰氧基脒基）苯甲酸甲酯的制备
（1）3-（n-羟基脒基）-苯甲酸甲酯（120g，620mmol）溶于无水四氢呋喃（400ml），加入二异丙基乙胺（150ml，868mmol）。于5℃滴加2-氟苯甲酰氯（96.2ml，806mmol）。室温下搅拌1h，过滤，减压浓缩。残留物溶于乙酸乙酯（800ml），用水洗涤（250ml×3），无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯和正己烷（6:4）重结晶，得白色固体，3-（n-2-氟苯甲酰氧基脒基）苯甲酸甲酯175g，89.2%。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ8.18（1h），8.03（2h），7.48（2h），7.18（2h），5.61（2h），3.82（3h）。
（2）3-（n-羟基脒基）-苯甲酸甲酯（10g，51.5mmol）溶于丙酮（180ml），室温下搅拌，加入碳酸钾（8.55g，61.87mmol）和邻氟苯甲酰氯（9.81g，61.87mmol），室温下搅拌1h，减压蒸除丙酮。残留物溶于乙酸乙酯（80ml），用水洗涤（25ml×3），无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯和正己烷（6:4）重结晶，得白色固体，3-（n-2-氟苯甲酰氧基脒基）苯甲酸甲酯14g，86.2%。
氟苯基))-3-(1,2,4-噁二唑基))-苯甲酸甲酯的制备
3-（n-2-氟苯甲酰氧基脒基）苯甲酸甲酯(63.5g，0.2mol)溶于thf(500ml)，室温下滴加四丁基氟化铵（1mol/linthf，20ml，0.02mol）搅拌24h。将混合物倾入乙酸乙酯中，分别用水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，减压整出溶剂，用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得白色固体3-((5-(2-氟苯基))-3-(1,2,4-噁二唑基))-苯甲酸甲酯54.28g，91%。mp.133.8~136.4℃。ms(m/z):299[m+h]+。
1h-nmr(400mhz，dmso-d6):δ8.78(t，1h，j=1.8hz)，8.31(dt，1h，j1=7.8hz，j2=1.4hz)，8.18−8.12(m，2h)，7.59−7.52(m，2h)，7.32−7.20(m，2h)，3.91(s，3h)。
氟苯基))-3-(1,2,4-噁二唑基))-苯甲酸的制备
3-((5-(2-氟苯基))-3-(1,2,4-噁二唑基))-苯甲酸甲酯（80g，0.268mol）加入到四氢呋喃-水（2:1）混合溶剂（800ml），加氢氧化锂（38.5g），室温下搅拌24h，减压蒸除溶剂，加入水稀释，用盐酸酸化，析出白色沉淀，过滤，干燥，得白色固体3-((5-(2-氟苯基))-3-(1,2,4-噁二唑基))-苯甲酸63.8g，88%。mp.239.5~241.6℃。hplc检测结果：化学纯度为99.8%，sunfiretmc18色谱柱（150mm×4.6mm，5μm），流动相为乙腈-0.1%甲酸水（50∶50）。ms(m/z):285[m+h]+。1h-nmr(400mhz，dmso-d6):δ7.51(t，2h，ar，j=8.9hz)，7.56(d，2h，ar，j=8.8hz)，8.07(m，1h，ar)，8.17-8.34(d，2h，ar，j=8.9hz)，8.68(s，1h，ar)，13.36(brs，1h，oh)。