3-氨基磺酰基丙氨酸的制备方法与流程

本发明属于化合物制备领域，具体地涉及3-磺胺基丙氨酸的一种全新的合成方法。

背景技术：

3-氨基磺酰基丙氨酸是一种具有多种生物活性的化合物，如抗结核活性(j.am.chem.soc.1959,81,19,5125–5128)，抗肿瘤活性(j.med.chem.1978,21,1,45-49)。

目前，已报道的3-氨基磺酰基丙氨酸的合成方法如路线一所示(j.am.chem.soc.1959,81,19,5125–5128；j.med.chem.1978,21,1,45-49)，该路线中使用到毒性气体氯气，以及具有强烈刺激性气味的氨气；此外，最后一步酸性水解乙酰基有可能生成其他大极性杂质，目标物3-氨基磺酰基丙氨酸的纯化非常复杂，需要经过大孔树脂进行柱层析，再经重结晶获得。整体而言，该合成方法存在操作复杂，条件苛刻，所用试剂毒性较大，且收率较低，副产物较多，分离纯化复杂的特点。研究出合成方法简便，路线较短的合成方法对于3-氨基磺酰基丙氨酸的大量合成以及后期工业化生产具有重要意义。

路线一、文献报道的3-氨基磺酰基丙氨酸的合成路线

技术实现要素：

本发明的主要目的是寻找一条合成路线相对较短，避开使用氯气，氨气等刺激性毒性气体的反应，且后处理操作简单，即可高收率获得3-磺胺丙酸的制备方法。

为了实现上述目的，本申请所采用的技术方案如下：

3-氨基磺酰基丙氨酸的制备方法，所述3-氨基磺酰基丙氨酸具有式i所示结构，其中手性碳原子选自(r)构型、(s)构型或者消旋体：

具体包括如下步骤：

(1)以化合物a为原料，在碱性条件下，在非质子溶剂中，与二碳酸二叔丁酯反应生成化合物b；

(2)化合物b在碳酸铵存在下，经二醋酸碘苯氧化获得化合物c；

(3)化合物c以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸作用下脱除叔丁氧羰基保护，并同时酸水解叔丁酯获得式i目标物3-磺胺基丙氨酸。

作为优选的一种具体方案，所述步骤(1)的碱性环境由加入三乙胺、n,n二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸钠提供。

作为优选的一种具体方案，所述化合物a与所述二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:2～3.0,优选为1:2.5.

作为优选的一种具体方案，所述步骤(1)的碱性物质选自三乙胺、n,n二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸钠提供，所述碱性物质与所述化合物a的摩尔比为4.5～5.5:1，优选为5:1。

作为优选的一种具体方案，所述步骤(1)的非质子溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈。

作为优选的一种具体方案，所述步骤(1)中，反应完毕后，用二氯甲烷或乙酸乙酯稀释，分别经过酸洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和食盐水洗，再经无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩既得粗产品化合物a。

作为优选的一种具体方案，所述步骤(2)中化合物b:碳酸铵:二醋酸碘苯的摩尔比为1:1.5～2.5:6～8，优选为1:2:7。

作为优选的一种具体方案，所述步骤(2)为以甲醇为溶剂，在碳酸铵存在下，使用二醋酸碘苯，氧化获得化合物c，该步骤反应完毕后经柱层析获得的纯品，或者经萃取操作获得的粗品可直接用于下一步反应。

作为优选的一种具体方案，所述步骤(3)的酸性条件为以二氯甲烷为溶剂，加入三氟乙酸。

作为优选的一种具体方案，所述步骤(3)中，反应完毕后，用乙醇或者甲醇溶解，加吡啶获得游离的目标化合物。

作为优选的一种具体方案，在步骤(3)后还包括重结晶的步骤，具体为使用95％的乙醇重结晶。

作为优选的一种具体方案，所述步骤(1)～(3)的反应温度为室温，具体为25℃±5℃。

作为优选的一种具体方案，具体路线如路线二所示，以l-胱氨酸双(叔丁酯)二盐酸盐为原料，三乙胺存在下，同二碳酸二叔丁酯在二氯甲烷中反应5小时，二氯甲烷稀释，1n的盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩制得化合物b；化合物b溶于甲醇中，在二醋酸碘苯，碳酸铵存在下反应12小时，浓缩，硅胶柱层析可得化合物c；化合物c溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸搅拌2小时，浓缩，加入二氯甲烷，再次浓缩，加入工业乙醇(95％)溶清，向反应液中加入吡啶，静置1小时，有白色固体析出，过滤，工业乙醇洗涤，既得目标化合物l-i为白色固体。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：

本发明所提供的制备方法，较已报道的路线具有以下优势：1)本发明避免了使用氯气，氨气等刺激性毒性气体；2)整体路线后处理简单，仅仅在第二步需要简单的柱层析；3)最后一步目标化合物的纯化操作简单，且化合物纯度和收率较高；4)全部过程条件温和，室温下即可反应，无需苛刻条件和环境，可以降低能耗。

本发明所提供的方法三步环环紧扣，反应条件温和，简化了后处理操作，从整个过程中减少了副产物的含量，保证了最终产物的纯度，并且提高了收率，整个过程适合工业化控制，适合于大规模生产。

附图说明

以下，结合附图来说明本发明实施方案，其中：

图1为化合物l-3-氨基磺酰基丙氨酸的核磁氢谱；

图2为化合物l-3-氨基磺酰基丙氨酸的核磁碳谱。

具体实施方式

以下结合具体实施例进一步解释和说明本发明，但不能用来限制本发明的范围。

实施例1:l-3-氨基磺酰基丙氨酸(l-i)的合成

室温下，向(l)-胱氨酸双(叔丁酯)二盐酸盐(5.00g,11.76mmol)的二氯甲烷溶液中(100ml)，加入二碳酸二叔丁酯(6.40g，29.35mmol)，三乙胺(8.18ml，58.80mmol)，同温搅拌5小时，tcl检测反应完全(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1：0.005)。将该反应液倾入二氯甲烷(200ml)中，1n的盐酸水溶液洗涤(100ml)，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(100ml)，饱和食盐水洗(100ml)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得化合物b(6.16g，收率95％)。

室温下，向化合物(l)-b(2.00g，3.62mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入碳酸铵(0.69g，7.24mmol)，二醋酸碘苯(8.16g，25.34mmol)，同温搅拌过夜，tlc检测反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，浓缩。残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)既得化合物(l)-c为白色固体(1.64g，收率70％)。

室温下，向化合物(l)-c(1g，3.08mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，同温搅拌2小时，tcl检测反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，浓缩。向残余物中加入二氯甲烷(20ml)，再次浓缩，随后油泵抽真空1小时，带走残余的三氟乙酸。向残余物中加入95％乙醇(20ml),加入吡啶2ml，静置有固体析出，过滤既得目标化合物l-3-氨基磺酰基丙氨酸为白色固体(420mg，收率81％)，[a]²⁵d＝+11.87(c＝0.32,h2o)；¹hnmr(500mhz,d2o)δ4.18(dd,j＝2.75hz,9.89hz,1h),3.86(dd,j＝15.37hz,2.75hz,1h),3.66(dd,j＝15.37hz,9.89hz,1h)(见附图1)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ170.58，54.22，50.29(见附图2)；ms-esi(m/z):169(m+h)⁺。

实施例2：d-3-氨基磺酰基丙氨酸(d-i)的合成

室温下，向(d)-胱氨酸双(叔丁酯)二盐酸盐(5.00g,11.76mmol)的乙酸乙酯溶液中(100ml)，加入二碳酸二叔丁酯(6.40g，29.35mmol)，碳酸钾(8.11g，58.80mmol)，同温搅拌5小时，tcl检测反应完全(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1：0.005)。将该反应液倾入乙酸乙酯(200ml)中，1n的盐酸水溶液洗涤(100ml)，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(100ml)，饱和食盐水洗(100ml)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得化合物(d)-b(5.29g，收率84％)。

室温下，向化合物(d)-b(2.00g，3.62mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入碳酸铵(0.69g，7.24mmol)，二醋酸碘苯(8.16g，25.34mmol)，同温搅拌过夜，tlc检测反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，浓缩。残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)既得化合物(d)-c为白色固体(1.55g，收率66％)。

室温下，向化合物(d)-c(1g，3.08mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，同温搅拌2小时，tcl检测反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，浓缩。向残余物中加入二氯甲烷(20ml)，再次浓缩，随后油泵抽真空1小时，带走残余的三氟乙酸。向残余物中加入95％乙醇(20ml),加入吡啶2ml，静置有固体析出，过滤得目标化合物(d)-3-氨基磺酰基丙氨酸为白色固体(383mg，收率74％)，[a]²⁵d＝-10.65(c＝0.45,h2o)；ms-esi(m/z):169(m+h)⁺。

实施例3：(d,l)-3-氨基磺酰基丙氨酸(d,l)-i的合成

室温下，向(d,l)-胱氨酸双(叔丁酯)二盐酸盐(5.00g,11.76mmol)的二氯甲烷溶液中(100ml)，加入二碳酸二叔丁酯(6.40g，29.35mmol)，n,n-二异丙基乙胺(10.25ml，58.80mmol)，同温搅拌5小时，tcl检测反应完全(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1：0.005)。将该反应液倾入二氯甲烷(200ml)中，1n的盐酸水溶液洗涤(100ml)，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(100ml)，饱和食盐水洗(100ml)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得化合物(d,l)-b(5.91g，收率91％)。

室温下，向化合物b(2.00g，3.62mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入碳酸铵(0.69g，7.24mmol)，二醋酸碘苯(8.16g，25.34mmol)，同温搅拌过夜，tlc检测反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，浓缩。残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)既得化合物(d,l)-c为白色固体(1.81g，收率77％)。

室温下，向化合物(d,l)-c(1g，3.08mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，同温搅拌2小时，tcl检测反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，浓缩。向残余物中加入二氯甲烷(20ml)，再次浓缩，随后油泵抽真空1小时，带走残余的三氟乙酸。向残余物中加入95％乙醇(20ml),加入吡啶2ml，静置有固体析出，过滤既得目标化合物(d,l)-3-氨基磺酰基丙氨酸为白色固体(339mg，收率65％)，ms-esi(m/z):169(m+h)⁺。

实施例4：l-3-氨基磺酰基丙氨酸(l-i)的重结晶

向l-3-氨基磺酰基丙氨酸(500mg)加入95％乙醇(15ml)，加热回流1小时至溶清，冷却至室温有固体析出，过滤得l-3-氨基磺酰基丙氨酸(l-i)纯品。