专利名称:合成4－[2－(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的新工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的新方法，具体地说，属于有机合成范畴。
背景技术：
盐酸倍他洛尔是心脏选择性β-肾上腺素能受体阻滞剂，内源性拟交感作用，作用强，人口服的药理作用为心得安的4倍，阿替洛尔的5倍，对受体的选择性比美托洛尔高，口服吸收率比阿替洛尔高，首关效应比美托洛尔低，因而生物利用度比二者均高，达90％，其半衰期长达20小时。该药除了可以用于治疗高血压和心绞痛外，也可以用其0.5％的滴眼液用于治疗青光眼，是一个极有发展前途的药物。
4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚是合成盐酸倍他洛尔的重要中间体，其合成归结起来有以下几种方法1.以对溴苯酚为原料，经苄基保护、格氏反应、酯化、还原、氯代、氰基置换、水解、成酯、还原等反应制备；2.以对羟基苯乙酸乙酯为原料，经苄基保护、还原、环丙基溴甲烷醚化、催化氢解等反应制备(参见美国专利US4342783和US4252984)；3.以对羟基苯乙醇为原料，在碱作用下直接与环丙基氯甲烷反应制备(参见美国专利US 5731463)。以上方法均存在不足，方法1合成路线较长，总的收率不高；方法2路线也较长，成本也很高；方法3虽然合成路线短，但起始原料对羟基苯乙醇的价格高，同时该反应的产率也低，选择性不是很好。
综上所述，目前合成4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的方法，或因原料价格高、合成路线较长，或因产物收率较低、成本较高等缺点，难以工业化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、收率高、容易工业化和成本较低的制备4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的方法。即对氯苯酚在酸催化下与异丁烯反应得对氯苯基叔丁基醚；对氯苯基叔丁基醚与镁和环氧乙烷进行格氏反应得到4-叔丁氧基苯乙醇；4-叔丁氧基苯乙醇在一定温度和碱作用下与环丙基卤甲烷反应得1-叔丁氧基-4-[(2-环丙基甲氧基)乙基]苯；1-叔丁氧基-4-[(2-环丙基甲氧基)乙基]苯经酸解脱叔丁基得到4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚。该方法的原料易得而且价格低廉，整个反应过程步骤短、产率高。反应式如下
本发明是通过如下方案实现的，以对氯苯酚为起始原料，在苯、甲苯、氯苯、或二氯甲烷等有机溶剂中，在温度为15-50℃下，在对甲苯磺酸、甲磺酸、稀硫酸或强酸性离子交换树脂等酸存在下，通入异丁烯进行反应，合成对氯苯基叔丁基醚。其中对氯苯酚和异丁烯的摩尔比为1∶1-3；通气时间为0.5-50小时。
对氯苯基叔丁基醚在无水四氢呋喃中慢慢加入到含有镁和四氢呋喃的溶液中，温度为40℃到回流温度，制成格氏试剂，将环氧乙烷滴入上述格氏试剂中得到4-叔丁氧基苯乙醇。其中对氯苯基叔丁基醚和镁的摩尔比为1∶1-2；对氯苯基叔丁基醚和环氧乙烷的摩尔比为1∶1-3。
采用本发明的方法，由4-叔丁氧基苯乙醇合成1-叔丁氧基-4-[(2-环丙基甲氧基)乙基]苯时所用的碱为氢化钠、叔丁醇钾或醇钠，所用的烷基化剂为环丙基卤甲烷。其中4-叔丁氧基苯乙醇和碱的摩尔比为1∶1-5，4-叔丁氧基苯乙醇和环丙基卤甲烷的摩尔比为1∶1-3。
本发明方法中用已知的无机酸酸解脱叔丁基方法，通常用盐酸、硫酸、磷酸等无机酸或它们的水溶液在室温至100℃下与4-叔丁氧基苯乙基烷基醚反应0.5-5小时即获得最终产物。4-叔丁氧基苯乙基烷基醚与无机酸的摩尔比为1∶1-100。采用更多量的无机酸对该反应也无影响。
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
具体实施方式
实施例1在四颈瓶中加入128.0克(1摩尔)对氯苯酚、200毫升甲苯和几滴甲磺酸，在35℃下通入异丁烯，保持一定的通气速度，在恒定温度下通气10小时后，使异丁烯的物质的量控制在1.30摩尔，在45℃下再反应15小时，取下称重。加入少量水，加热以赶去多余的异丁烯，分液后称重，加入碱洗涤两次以除去未反应的酚，洗完后称重。再以水洗3-4次，蒸去溶剂后得粗品为153.0克，减压精馏得对氯苯基叔丁基醚141.0克。收率为76.4％，含量为99.5％(GC)。
IR(KBr)2980，1890，1590，1480，1390，1360，1240，1080，1155，1055，890，8501H-NMR(CDCl3/TMS)δ1.34(9H，s)，6.90(2H，d)，7.20(2H，d)实施例2在四颈瓶中加入128.0克(1摩尔)对氯苯酚、200毫升氯苯和几滴稀硫酸，在15℃下通入异丁烯，保持一定的通气速度，在恒定温度下通气10小时后，使异丁烯的物质的量控制在1.30摩尔，在25℃下再反应15小时，取下称重。其余操作同操作实施例1，对氯苯基叔丁基醚的收率为68.8％，含量为99.5％(GC)。
实施例3在四颈瓶中加入128.0克(1摩尔)对氯苯酚、200毫升二氯甲烷和几滴稀硫酸，在25℃下通入异丁烯，保持一定的通气速度，在恒定温度下通气10小时后，使异丁烯的物质的量控制在1.30摩尔，在30℃下再反应15小时，取下称重。其余操作同操作实施例1，对氯苯基叔丁基醚的收率为69.5％，含量为99.2％(GC)。
实施例4在四颈瓶中加入128.0克(1摩尔)对氯苯酚、200毫升甲苯和30％的对甲苯磺酸0.2克，在20℃下通入异丁烯，保持一定的通气速度，在恒定温度下通气10小时后，使异丁烯的物质的量控制在1.30摩尔，在25℃下再反应15小时，取下称重。其余操作同操作实施例1，对氯苯基叔丁基醚的收率为72.2％，含量为99.2％(GC)。
实施例5在1000毫升四颈瓶中加入30.0克镁条和80毫升无水四氢呋喃，搅拌下加入2-3毫升溴乙烷，慢慢加热，使反应引发，加完在回流温度下滴加对氯苯基叔丁基醚184.6克(1摩尔)和500毫升四氢呋喃组成的混合溶液，大约2小时加完，滴加完毕，继续回流6小时，冷却，开始滴加60毫升环氧乙烷，控制滴加速度，使温度控制10℃左右，滴加完毕后，继续反应2小时。
将上述溶液倒入500毫升饱和氯化铵的水溶液中，搅拌，同时加入500毫升甲苯，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤几次，干燥，旋转蒸发除去溶剂得粗品196.0克，减压蒸馏得产品4-叔丁氧基苯乙醇(II)176.0克。收率为90.7％，含量为99.5％(GC)。
IR(KBr)3350，2980，1890，1595，1486，1392，1365，1100，10551H-NMR(CDCl3/TMS)δ1.30(9H，s)，2.74(2H，t)，3.10(1H，s)，3.68(2H，t)，6.88(2H，d)，7.18(2H，d)实施例6在500毫升的四颈瓶中，加入40毫升N，N-二甲基甲酰胺和5.2克氢化钠，搅拌下加入4-叔丁氧基苯乙醇的N，N-二甲基甲酰胺溶液(其中4-叔丁氧基苯乙醇19.4克(0.1摩尔)溶入60毫升的N，N-二甲基甲酰胺所得的溶液)，加热至70℃，加入N，N-二甲基亚胺140毫升，冷却到30℃，滴加环丙基溴甲烷的N，N-二甲基甲酰胺溶液(其中环丙基溴甲烷17.5克溶入40毫升N，N-二甲基甲酰胺)，滴加完毕，升高温度达到60℃，在该温度下继续反应8小时。反应完毕，冷却，冰水冷却下，加入水稀释，用乙醚提取，干燥，除溶剂，得粗品25.6克，减压蒸馏得产物1-叔丁氧基-4-[(2-环丙基甲氧基)乙基]苯(III)21.8克。收率为87.9％，含量为99.5％(GC)。
IR(KBr)2930，2980，1890，1595，1486，1360，1230，1160，1110，8951H-NMR(CDCl3/TMS)δ0.22(2H，m)，0.55(2H，m)，1.03(1H，m)，1.35(9H，s)，2.88(2H，t)，3.34(2H，d)，3.66(2H，t)，6.92(2H，d)，7.20(2H，d)实施例7在500毫升的四颈瓶中，加入40毫升二甲亚砜和8.7克甲醇钠，搅拌下加入4-叔丁氧基苯乙醇的二甲亚砜溶液(其中4-叔丁氧基苯乙醇19.4克(0.05摩尔)溶解在60毫升的二甲亚砜所得的溶液)，加热至70℃，加入二甲亚砜140毫升，冷却到30℃，滴加环丙基氯甲烷的二甲亚砜溶液(其中环丙基氯甲烷11.9克溶入40毫升二甲亚砜)，滴加完毕，升高温度达到60℃，在该温度下继续反应8小时。其余操作同实施例6，1-叔丁氧基-4-[(2-环丙基甲氧基)乙基]苯的收率为72.5％，含量为99.5％(GC)。
实施例8在反应瓶中加入1-叔丁氧基-4-[(2-环丙基甲氧基)乙基]苯24.8克(0.1摩尔)，搅拌下在25-30℃左右滴加25毫升浓盐酸，加毕，在该温度下继续反应2小时，冷却，加入饱和的碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯分三次萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压除去溶剂，得粗产品22.5克，减压蒸馏得产物4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚(IV)17.7克。收率为92.2％，含量为99.5％(GC)。
IR(KBr)3300，2900，1890，1595，1440，1392，1220，1100，1095，890，8501H-NMR(CDCl3/TMS)δ0.24(2H，m)，0.56(2H，m)，1.08(1H，m)，2.88(2H，t)，3.34(2H，d)，3.66(2H，t)，5.35(1H，s)，6.92(2H，d)，7.20(2H，d)
权利要求
1.一种采用对氯苯酚为原料，制造得到4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的新工艺；其特征在于以对氯苯酚为原料，在酸催化下与异丁烯反应得到对氯苯基叔丁基醚；对氯苯基叔丁基醚与镁和环氧乙烷进行格氏反应得到4-叔丁氧基苯乙醇；4-叔丁氧基苯乙醇在碱作用下与环丙基卤甲烷反应得到1-叔丁氧基-4-[(2-环丙基甲氧基)乙基]苯；1-叔丁氧基-4-[(2-环丙基甲氧基)乙基]苯经无机酸解脱叔丁基得到4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚。
2.如权利1所述的合成4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的方法，在合成对氯苯基叔丁基醚中，其特征是对氯苯酚与异丁烯的摩尔比为1∶1-3，所用的催化剂为稀硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或强酸性离子交换树脂，所用的溶剂为苯、甲苯、氯苯或二氯甲烷，反应温度在15-50℃，通气时间为0.5-50小时。
3.如权利1所述的合成4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的方法，在合成1-叔丁氧基-4-[(2-环丙基甲氧基)乙基]苯中，其特征是碱为氢化钠、叔丁醇钾、或醇钠。
4.如权利1所述的合成4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的方法，在合成1-叔丁氧基-4-[(2-环丙基甲氧基)乙基]苯中，其特征是所述的4-叔丁氧基苯乙醇与碱的摩尔比为1∶1-5。
5.如权利1所述的合成4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的方法，在合成1-叔丁氧基-4-[(2-环丙基甲氧基)乙基]苯中，其特征是溶剂为二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
6.如权利1所述的合成4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的方法，在合成1-叔丁氧基-4-[(2-环丙基甲氧基)乙基]苯中，其特征是所用的环丙基卤甲烷为环丙基溴甲烷或环丙基氯甲烷。
7.如权利1所述的合成4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的方法，在合成1-叔丁氧基-4-[(2-环丙基甲氧基)乙基]苯中，其特征是4-叔丁氧基苯乙醇与环丙基卤甲烷的摩尔比为1∶1-3。
8.如权利1所述的合成4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的方法，在1-叔丁氧基-4-[(2-环丙基甲氧基)乙基]苯经无机酸解脱叔丁基得到4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚中，1-叔丁氧基-4-[(2-环丙基甲氧基)乙基]苯与无机酸的摩尔比为1∶1-100和室温至100℃时反应0.5-5小时。
专利摘要
本发明公开了以对氯苯酚为起始原料，通过酚羟基保护、格氏反应、醚化和水解脱保护等反应制得目标产物4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的工艺。该工艺方法使用的原料易得且价格低廉，整个反应过程具有步骤短、条件温和、产率高以及便于操作等特点，易于工业化生产。化合物4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的结构如下式表示。
文档编号C07C41/00GKCN1300079SQ200410065416
公开日2007年2月14日 申请日期2004年12月3日
发明者孙飘扬, 马永林, 谢新开, 苟少华 申请人:南京大学导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan专利引用 (5),