专利名称:9-或11-取代阿朴长春蔓胺酸衍生物的制备方法
本发明涉及新的9-或11-取代阿朴长春蔓胺酸衍生物和这些化合物的制备方法。尤其是，本发明关系到新的、外消旋的和光学活性的具有式(Ⅰ)的硝基-和氨基阿朴长春蔓胺酸衍生物及其盐。
其中R是9-或11-硝基或氨基。
本发明的另一方面是，提供制备式(Ⅰ)新化合物及它们的盐的方法。该方法包括将式(Ⅱ)的阿朴长春蔓胺酸硝化
需要时，将所得9-和(或)11-硝基阿朴长春蔓胺酸(可以在从反应混合物中分离后)还原，并且如果需要，将所得式(Ⅰ)化合物进行拆分，其中R具有同上述定义同样的含义，并且(或)如需要，将同一物转变成它的盐。
9-和11-硝基阿朴长春蔓胺酸分别如式(Ⅰa)
而相应的由它们还原所得的氨基化合物如式(Ⅰc)
式(Ⅰ)的新化合物(R定义如上)是制备A环取代的有生物活性的象牙宁(eburnane)衍生物的有用中间体，诸如硝基阿朴长春蔓胺酸酯和酰氨基阿朴长春蔓胺酸衍生物已分别在我们的同时未决的匈牙利专利申请第2704/84和2703/84号中公开了。
按照本发明，式(Ⅰ)化合物是由式(Ⅱ)的阿朴长春蔓胺酸硝化制备的，并且，如需要，将所得硝基化合物随后还原。阿朴长春蔓胺酸是一已知化合物，它首先在匈牙利书第160，367号(英国书第1，252，618号)中被描述过。
在本技术领域：
中还没有硝化阿朴长春蔓胺酸的已知工艺方法;9-和11-硝基阿朴长春蔓胺酸是新化合物。另一方面，长春蔓胺和阿朴长春蔓胺的9-和11-硝基衍生物是已知化合物，它们可以-例如-分别按照在法国书2，341，585、2，320，302和2，342，980号中所描述的方法来制备。长春蔓胺和阿朴长春蔓胺都是在冰乙酸中用硝酸进行硝化的，其结果是，得到一个含有一定比例的9-和11-硝基化合物的混合物。对于长春蔓胺，该硝化反应有利于形成11-硝基-长春蔓胺(〔《比利时化学会通报》88，1-2(1979)〕〔Bull.Soc.Chim.Belg.88，1-2(1979)〕);而当硝化阿朴长春蔓胺时，9-硝基长春蔓胺以较高的比例获得。并未找到有效的方法来改变这两种异构件的比例，它们仅能用很麻烦的色谱方法来分离，并要以大量损失原料为代价。
按照本发明，阿朴长春蔓胺酸也是以在冰乙酸介质中用硝酸硝化为好。然而，我们出乎意料地发现，适当地选择反应条件能在一定范围内影响硝化产物〔式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物〕的比例。这样，若反应在纯冰乙酸中或在含有1～2%(体积/体积)的乙腈或二甲基甲酰胺的冰乙酸中进行，约能以等量获得式(Ⅰa)和(Ⅰb)的9-和11-硝基-阿朴长春蔓胺酸，另一方面，如果冰乙酸中含有10～15%(体积/体积)的氯仿，反应则向生成11-硝基-阿朴长春蔓胺酸的方向移动。
另外，硝化的进程能受温度改变的影响。虽然反应能在很广的温度范围内完成，例如在-15℃和+45℃之间，但最好是在0℃和+16℃间操作。在此温度区间内，当温度较低时，11-硝基阿朴长春蔓胺酸占优势，伴生的杂质的量保持在5%以下。当温度在上限温度附近时，两种硝基异构体的获得量近乎相同，同时那种难以鉴别的副产物的量也略微增加。
如反应在0℃和+16℃之间进行，则反应在约两小时内完成。将硝化所得混合物倾于冰水，9-和11-硝基阿朴长春蔓胺酸以它们的硝酸盐的形式一起沉淀出来，所得产物的总产率很高(约75～85%)。这两种化合物最好是通过硝酸盐结晶来分离。将所得混合物用50%醇水溶液重结晶，首先得到9-硝基阿朴长春蔓胺酸硝酸盐，然后将母液(在放置析出少量混合产物后)浓缩，纯的11-硝基阿朴长春蔓胺酸硝酸盐便沉淀出来。分离后，可以用已知的方法使9-和11-硝基阿朴长春蔓胺酸从各自的硝酸盐中游离出来，方法是先将其溶于碱性水溶液中，再加计算量的酸使沉淀析出。最好是，把硝酸盐溶于用氢氧化钠碱化的乙醇溶液(50%)中，然后用计算量的盐酸使相应的阿朴长春蔓胺酸衍生物析出。
按照本发明，式(Ⅰc)和(Ⅰd)的氨基化合物是由相应的式(Ⅰa)和(Ⅰb)的硝基化合物经还原制成的。
在本领域的已知方法中，9-和11-氨基长春蔓胺是以相应的硝基化合物为原料，通过催化氢化来制备的，这种制备方法可以认为是和本反应步骤类似的〔参见-例如-法国书2，341，585和2，320，302号〕。法国书2，342，980号还披露了以相应的硝基化合物为原料，在氯化钙存在下，用锌粉还原来制备9-和11-氨基阿朴长春蔓胺的方法。根据发表的数据，该反应的产率为中等。对本技术领域：
中已知反应的研究使我们能得出这样的结论硝基阿朴长春蔓胺异构体通过催化氢化还原成相应的氨基阿朴长春蔓胺异构体时，只能得到产率很低的产品。主要产物是14，15-双键被饱和后生成的二氢衍生物。
我们出乎意料地发现，式(Ⅰa)和(Ⅰb)的硝基阿朴长春蔓胺酸衍生物能通过催化氢化实际上是定量地还原成相应的氨基衍生物。催化氢化可以在碱性或酸性介质中进行，但最好是在醇水溶液介质中，在几乎中性的条件下进行。在这种条件下，观察不到在14-和15-位碳原子之间的双键的饱和。催化剂以披钯木碳或阮内镍为好。当催化氢化完成后，滤去催化剂，所需产物可用已知方式分离，例如，将溶剂蒸去。
虽然由于反应的简单性和高产率，可以优先采用催化氢化法，但还原也能用化学还原剂来完成〔Bruckner，Gy.《有机化学》Ⅱ/1，469，Tankoeyvkiado，布达佩斯，匈牙利，1977〕。在已公开的还原剂中那些不会使14，15-双键饱和的都能用于该方法。这样，氨基化合物能用Bechamp还原制备，但还原亦能用锌在冰乙酸中，或用锡或锌在盐酸中进行。这些方法的变种法-它们能在中性介质中实现-同样是适宜的，但还原也能在碱性介质中采用-例如-连二亚硫酸钠或硫化钠等来完成。
可以作出结论，在本发明的方法中，还原一步是容易进行的，并且能实际上定量地生成9-和11-氨基阿朴长春蔓胺酸。
特别有利的是，由本发明的方法，尤其是催化氢化法，得到的式(Ⅰc)和(Ⅰd)的胺，不需要先从反应混合物中分离，就可以将其转变成其它的，具有生物活性的象牙宁衍生物，例如直接转变成相应的酰氨阿朴长春蔓胺酸衍生物。这是由于本方法产品的纯度高，产率也非常好。
式(Ⅰ)化合物，如果需要，可以用本身已知的方法，通过与一种酸反应转变成它们的酸加成盐。这种酸包括无机酸诸如氢卤酸(例如盐酸和氢溴酸)、硫酸、磷酸、硝酸、过卤酸(例如过氯酸)等;有机羧酸诸如-例如-甲酸、乙酸、丙酸、草酸、羟基乙酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸、枸橼酸、苹果酸、水杨酸、乳酸、肉桂酸、苯甲酸，苯乙酸、对氨基苯甲酸，对羟基苯甲酸，对氨基水杨酸等，烷基磺酸诸如，例如，甲磺酸、乙磺酸等;环脂肪磺酸如环己烷磺酸;芳磺酸诸如对甲苯磺酸，萘磺酸，对-氨基苯磺酸等;氨基酸，例如有天冬氨酸、谷氨酸、N-乙酰天冬氨酸、N-乙酰谷氨酸，等。
成盐可以在-例如-一种惰性有机溶剂如C1-6脂肪醇中进行，这样，将式(Ⅰ)的消旋或光学活性化合物溶于溶剂中，再将所选用的酸或与同样溶剂形成的溶液加到前述溶液中，直到溶液微呈酸性(PH5至6)为止。然后，酸加成盐分离沉出，可以用-例如-过滤法将其从反应混合液中取出。
本发明的阿朴长春蔓胺酸衍生物-由于它们的酸的性质-也可与无机碱生成盐。金属盐可用本身已知的方法制备。无机碱以采用碱金属或碱土金属的氢氧化物为好，如钠、钾、钙的氢氧化物。
式(Ⅰ)化合物(R的定义如上)也能被转变成单季胺盐，季胺化反应最好是用等当量或稍微过量的相应的卤代烷，其中以溴代烷或碘代烷为好，在一种惰性溶剂中以及在升温的条件下进行。
式(Ⅰ)化合物和它们的盐，如果是以外消旋体形式得到的，需要时可用本身已知的方法拆分。
式(Ⅰ)的外消旋或光学活性化合物及盐，需要时可以进一步纯制，如可用重结晶法纯制，用于重结晶的溶剂的选择是根据结晶的性质和需要结晶化合物的溶解度。
藉助于下面非限制性的实施例，我们对本发明作详细的说明。
实例1 制备(+)-9-硝基阿朴长春蔓胺酸将32克(0.1克分子)(+)阿朴长春蔓胺酸(〔α〕20D＝+220.48，C＝2，吡啶)溶于180毫升冰乙酸中，冷却溶液至16℃，在搅拌下，在5到15分钟内加入52毫升冰乙酸和52毫升发烟硝酸(比重1.52)的混合液，要谨慎使温度保持在16℃。再于同样温度下搅拌反应混合液50分钟，然后将其倾入至1升冰水中。滤出沉淀的结晶，每次用100毫升冰水再每次用50毫升乙醚各洗三次。所得粗品是目的化合物的硝酸盐，重32.2克(75%)。将此粗硝酸盐溶于800毫升温热的50%乙醇水液中，用活性炭脱色，溶液放置过夜。滤出沉淀的结晶，每次用20毫升50%乙醇水溶液洗三次，得12.8克(29%)(+)-9-硝基阿朴长春蔓胺酸的硝酸盐。熔点232～234℃。
将所得结晶物溶于160毫升60～70℃的50%乙醇中，用1N氢氧化钠调节溶液的PH至7.5。此后，加入10%的盐酸直至溶液的PH为6.5。冷却后，将析出的黄色结晶滤出，每次用水20毫升洗三次。得7.4克(20%)(+)-9-硝基-阿朴长春蔓胺酸。用吡啶和乙醇1∶1混合液重结晶后的产物在260～262℃熔化，〔α〕D＝+317.32(C＝0.4，吡啶);
紫外光谱(在含0.5毫升1N盐酸的乙醇中)λnm210(4.46)，287(4.01);
核磁共振氢谱(二甲基亚砜-d6)δEt0.96(三重峰)3，1.90(四重峰)2，H-3 4.52(单峰)1，H-15 6.26(单峰)1，H-10 7.90(二重双峰)1，(J＝8和1Hz)，H-11 7.80(三重峰)1(J＝8Hz)，H-12 7.74(二重双峰)1(J＝8和1Hz)。
元素分析C20H21N3O4(369.39)计算值C＝65.38%，H＝5.76%，N＝11.43%实测值C＝65.30%，H＝6.00%，N＝11.44%在分出纯的(+)-9-硝基-阿朴长春蔓胺酸硝酸盐后的母液中，可用实例2所描述的方法分离(+)-11-硝基阿朴长春蔓胺酸。
实例2 制备(+)-11-硝基-阿朴长春蔓胺酸将32.2克(0.1克分子)(+)阿朴长春蔓胺酸溶于180毫升冰乙酸中。溶液中加入77毫升氯仿。冷却混合物至0℃，在搅拌下，在10至20分钟内加入52毫升冰乙酸和52毫升发烟硝酸(比重1.52)的混合液，注意使温度保持0℃。在同样温度再搅拌反应混合液1小时，然后倾入至1升冰水。从所得稠厚的胶粘物上倾去水液，残余物用200至300毫升冰水研磨。水相弃去。结晶浆用200至300毫升乙醚研磨，过滤，用100毫升冰水，随后用50毫升乙醚各洗三次(在滤器上洗)，干燥。得37.8克(85%)粗的9-硝基阿朴长春蔓胺酸硝酸盐。将粗盐溶于900毫升温热的50%乙醇水溶液中，溶液用炭脱色，室温放置过夜。滤出沉淀的结晶并每次用20毫升50%乙醇洗三次。得7.9克9-硝基阿朴长春蔓胺酸硝酸盐。放置过夜后，从母液又析出另外一些9-硝基阿朴长春蔓胺酸结晶，将其滤出并每次用10毫升50%乙醇水溶液洗三次。
重量1克。
把母液和合并的洗液浓缩至一半体积，滤出沉淀的结晶并每次用50毫升水洗三次。得24.9克(58%)(+)-11-硝基阿朴长春蔓胺酸硝酸盐，熔点211～214℃。
将所得的盐溶于500毫升温度为60～70℃的50%乙醇水溶液中，加入约60毫升1N氢氧化钠溶液。需要时，将溶液PH调至7。冷却后，过滤出析出的结晶，每次用40毫升水洗三次，得15克(40%)-11-硝基阿朴长春蔓胺酸，用吡啶和乙醇1∶1混合液重结晶后，其熔点为250～254℃。〔α〕D＝+187.43(C＝0.4，吡啶)紫外光谱(在含0.5毫升1N盐酸的乙醇中)λnm212(4.32)，254(4.13)，316(3.98)核磁共振氢谱(二甲基亚砜-d6)δEt0.93(三重峰)3，1.9(与溶剂峰重叠)，4.20(单峰)1，H-15 6.20(单峰)1，H-9 7.60(双重峰)1，(J＝9Hz)，H-10 7.93(二重双峰)1(J＝9和2Hz)，H-12 8.38(双重峰)1(J＝2Hz)。
元素分析C20H21N3O4(367.39)计算值C＝65.38%，H＝5.76%，N＝11.43%实测值C＝65.42%，H＝5.84%，N＝11.40%实例3 制备(-)-9-氨基-阿朴长春蔓胺酸将3.6克(0.01克分子)(+)-9-硝基阿朴长春蔓胺酸(按实例1制备的)溶于10毫升乙醇和5毫升水的混合液中。在溶液中加入0.04克10%的披钯木炭催化剂，于室温下在氢气流中搅拌混合物。当0.03克分子的氢气消耗后，滤出催化剂，每次用2毫升50%乙醇水液洗三次。所得溶液可直接用于-例如-制备相应的酰氨基衍生物。
为分离(-)-9-氨基阿朴长春蔓胺酸，先在真空中蒸发溶液至干。残余物用20毫升乙醇研磨，滤出所得结晶，每次用3毫升乙醇洗两次，这样得2.85克(85%)目的化合物。产物到340℃才熔化〔α〕D＝-25(C＝0.4，吡啶)。
紫外光谱(在含0.5毫升1N盐酸的乙醇中)λnm210(4.43)，222(4.53)，263(4.05)，333(3.78)。
核磁共振氢谱(二甲基亚砜-d6)δEt0.93(3)，约1.8(2)，H-34.44单峰(1)，NH2OH4.73(3)，H-155.68单峰(1)H-106.25，H-11，H-126.72(1-1)，骨架质子1.2-3.4质谱M(相对丰度%)333(67)，308(67)，295(18)，293(55)，267(92)，264(92)，223(100)。
实例4 制备(+)-11-氨基阿朴长春蔓胺酸将3.6克(0.01克分子)(+)-11-硝基阿朴长春蔓胺酸溶于50毫升乙醇和10毫升1N氢氧化钠水溶液的混合液中。于溶液中加入0.04克10%披钯木炭催化剂，在氢气流中室温搅拌混合物。当消耗0.03克分子(720毫升)氢气后，滤去催化剂并每次用2毫升50%乙醇水溶液洗三次。如果需要，所得溶液可直接用于-例如-制备各种酰氨衍生物。
为分离出(+)-11-氨基阿朴长春蔓胺酸，在溶液中加入10毫升1N盐酸水溶液，然后在真空中浓缩至一半体积。浓缩液放置过夜。滤出沉淀的结晶性产物，用冰水洗涤，得3.1克(92%)题述化合物，它在200～202℃熔化并分解。
〔α〕D＝+77.89(C＝0.4，吡啶)。
紫外光谱(在含有0.5毫升1N盐酸的乙醇中)λnm210(4.32)，220(4.43)，272(3.98)，317(3.77)核磁共振氢谱(二甲基亚砜-d6)Et0.90三重峰(3)，约1.80四重峰(2)，H-34.29单峰(1)，H-155.72单峰(1)，H-97.10双重峰(1)，(J＝9Hz)，H-106.43二重双峰(1)，H-12，6.64双重峰(1)(J＝2Hz)。
质谱M(C20H23N3O2，相对丰度%)337(54)，308(85)，293(15)，267(100)。
实例5 制备(+)-11-氨基阿朴长春蔓胺酸将7.3克(0.02克分子)(+)-11-硝基阿朴长春蔓胺酸溶于100毫升浓盐酸和50毫升水的混合液中，溶液中加入7.3克锡粉。将混合物煮沸一刻钟，溶液从残余的锡上倾出并用50毫升水稀释，然后通入硫化氢气直至观察到有深褐色沉淀分离。将反应混合物煮沸，冷却至20℃，滤去硫化锡沉淀。真空浓缩澄清液至三分之一体积。将浓缩液放置在冰箱中过夜，滤出所得结晶产物并用冰水洗涤，得5.8克(86%)目的化合物。
产物与实例4产物混熔时，未见熔点下降。
实例6 制备(+)-11-硝基阿朴长春蔓胺酸钾盐将3.6克(0.01克分子)(+)-11-硝基阿朴长春蔓胺酸溶于含有0.56克氢氧化钠的200毫升乙醇中。将溶液蒸发，残余物用100毫升丙酮和5毫升乙醇重结晶，得3.2克目的化合物-钾盐的黄色结晶物。
熔点到340℃才熔解。
实例7 制备(+)-11-硝基阿朴长春蔓胺酸草酸盐将0.36克(0.001克分子)(+)-11-硝基阿朴长春蔓胺酸溶于30毫升热水所得到的溶液用浓氢氧化胺溶液碱化至PH7.8。热溶液用浓的草酸水溶液酸化至PH3，冷却混合液至室温。滤出所得结晶并用冷水洗涤。得0.35克(78%)目的化合物-草酸盐。
熔点278～280℃。
权利要求
1.制备式(Ⅰ)的外消旋和光学活性的9-或11-取代长春蔓胺酸衍生物反其盐的方法
式中R是9-或11-硝基或-氨基。该方法包括将式(Ⅱ)的阿朴长春蔓胺酸硝化，
并且需要时，将所得9-和(或)11-硝基阿朴长春蔓胺酸还原，可以是从反应混合物中分离后还原，并且需要时，将所得式(Ⅰ)化合物-式中R定义如上-进行拆分，和(或)在需要时，将同一化合物转变成盐。
2.如权项1所要求的方法，其中硝化是用浓硝酸在冰乙酸介质中进行的。
3.如权项2所要求的方法，其中硝化是在含1～3%(体积/体积)的乙腈或二甲基甲酰胺的冰乙酸中进行的。
4.如权项2所要求的方法，其中硝化是在含10～50%(体积/体积)氯仿的冰乙酸中进行的。
5.如权项1所要求的方法，其中硝化是在温度0℃和+16℃之间进行的。
6.如权项1所要求的方法，其中9-和(或)11-硝基阿朴长春蔓胺酸是以它们的硝酸盐形式分离的。
7.如权项1至6中任一项所要求的方法，其中还原是用催化氢化完成的。
8.如权项7中所要求的方法，其中氢化是在披钯木炭或阮内镍催化剂存在下，在接近中性的PH条件下进行的。
9.如权项1至6中任一项所要求的方法，其中还原是用化学还原剂进行的。
10.如权项9所要求的方法，其中将锡用作化学还原剂，还原是在盐酸介质中进行的。
专利摘要
本发明涉及式(I)的新的，外消旋和光学活性的9-或11-取代阿朴长春蔓胺酸衍生物及其盐，式中R是9-或11-硝基或氨基。本发明的另一方面是提供一个用硝化式(II)的阿朴长春蔓胺酸，必要时，再还原来制备这些化合物的方法。式(I)化合物是合成A环取代的、有生物活性的象牙宁衍生物，例如硝基阿朴长春蔓胺酸酯或酰氨阿朴长春蔓胺酸衍生物的有价值的中间体。
文档编号C07B61/00GK85105334SQ85105334
公开日1987年1月14日 申请日期1985年7月12日
发明者安德拉斯·维德里斯, 克萨巴·茨安塔, 伊斯特万·莫尔德瓦, 贝拉·斯蒂福科 申请人:里克特·格迪奥恩·维吉茨蒂·吉阿·R·T导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan