用于储存液体药物的线型烯烃聚合物药物容器的制作方法

专利名称：用于储存液体药物的线型烯烃聚合物药物容器的制作方法
技术领域：
本发明涉及了用于储存液体药物的药物容器，这种药物容器的应用，以及至少装有部分药物的药物容器。
传统上，储存液体药物和制剂的药物容器是由玻璃制成的。对于某些药物，如经口投药的药物，也可使用不透明的聚乙烯或聚酯的容器。在美国专利4,565,851号中介绍了由乙醇酸聚酯和对苯二甲酸聚酯制成的这种聚合物容器。这种容器提供了对氧气和其它气体的很好的屏障作用，但是它对于防腐剂和水不能提供足够的屏障作用。
药物，如胰岛素或生长激素，装在小容器或安瓿中。这种安瓿中通常装有1.5到10毫升的即服药物。这些安瓿储存在医院或药房的药品库中，或由使用者保存。这意味着储藏期限必须足够长。药物，如胰岛素或生长激素的含水溶液或悬浮液中通常含有防腐剂，如苯酚和/或苯甲醇和/或间甲苯酚。由于含有蛋白、肽和/或DNA序列的药物的敏感性，不可能进行终末消毒，必须加入防腐剂。容器中装有多于一个剂量的药物，如在禽畜中使用的药物，有很大的被污染的危险。因此，这些药物，特别是肠胃外投药的药物中，防腐剂为必需的成分。苯酚、苯甲醇和间甲苯酚经允许，可在肠胃外药物，如肌内投药药物中少量使用。含有防腐剂的药物的含水溶液或悬浮液可以在玻璃容器中储存最多2年的时间。
T.J.McCarthy的文章“含水的防腐剂溶液和其塑料容器的相互作用”Pharm.Weekblad 107(1972年)中，介绍了分别在以白珍珠颜料涂色的聚丙烯(PP)容器和聚氯乙烯(PVC)容器中储存某些防腐剂的含水溶液的作用，特别介绍了关于防腐剂从溶液中的流失。文中没有讨论在透明容器中储存防腐剂的含水溶液。此外，这篇文章的结论为，一些类型的防腐剂从储存在PP、PVC容器中的溶液中大量流失，尽管容器似乎对防腐剂提供了很好的屏障。由于PVC中含有氯，因环境污染的原因，PVC是不适于使用的。
Tarr等人的文章“在塑料胰岛素注射器中储存28天的生物合成人胰岛素的稳定性和无菌性”，美国医院药师学会(American Society ofHospital Pharmacists)，第48卷，2631-34页，1991年中，介绍了在聚丙烯-聚乙烯注射器中分别储存苯酚、苯甲醇和间甲苯酚的含水溶液的类似的试验，特别是分别关于苯酚、苯甲醇和间甲苯酚从溶液中的流失。
试验仅进行了28天，但从试验可以得出结论，聚丙烯-聚乙烯注射器不能用于储存含有苯酚和/或苯甲醇和/或间甲苯酚的药物。装有胰岛素或生长激素的安瓿在药品库或医院或药房储存时，通常在5℃的冰箱中储存。当由使用者储存时，这些药品通常在室温下储存长达一个月。尤其由于使用者一般需要把胰岛素一直带在身边，胰岛素是在室温下储存的。在储存期间，胰岛素和防腐剂的浓度必须接近于常数。如果防腐剂的浓度太低，药物就不能得到很好的保存。这使人想到制备有高防腐剂起始浓度的药物。但这对于肠胃外用药是不能接受的。储存期间水的流失也应很低，因为流失大量的水会导致活性药物浓度太高，而且可能导致防腐剂的浓度太高。如果流失太多的水，使用者就会服用过多剂量的活性药物，如胰岛素。
此外，使用者能够目测检查药物，以确定药物没有由于自缔合或变性引起的结晶或聚合，或任何其它的可通过目测发现的药物的变化，如活性药物的氧化，是很重要的。
本发明的目的是，提供聚合物材料的药物容器，该材料对药物大体上为惰性，并且该容器为透明的，分别提供了对间甲苯酚/苯酚/苯甲醇和水的很好的屏障作用。
本发明的另一个目的是，提供药物容器，该容器便宜而且易于制造。
本发明的另一个目的是，提供可长期储存含水药物，如胰岛素或人生长激素的含水溶液的药物容器。
本发明的用于储存含有一种或多种活性药物、水和间甲苯酚和/或苯酚和/或苯甲醇的液体药物的药物容器，具有顶侧的和底侧的端部分和壁，壁的至少两部分为聚合物材料。这些聚合物壁部分的厚度为0.3毫米到3毫米，优选地为0.5毫米到1毫米，在400纳米处的透光率为25％或更高。透光率是当容器中充满水时，通过容器相对的两个壁部分，以空气作为参照，用标准分光光度计测定的。聚合物壁部分为由至少70％重量的线型、非必需地支化的聚烯烃材料构成的材料。烯烃单体选自于乙烯、丙烯、丁烯或其混合物。材料的结晶度大于35％重量，优选地大于37％重量。结晶度是通过从容器壁切下碎片，把碎片在铝盘中从10℃加热到270℃，并在10℃/分的扫描速率下，用差示扫描量热法测定的。记录并积分熔化吸热线，并用100％的结晶聚丙烯的209焦耳/克的值作为参照。
材料中可以含有最多5％重量的添加剂，具体地选自于抗氧剂、润滑剂如硬脂酸盐和聚硅氧烷、表面活性剂、成核剂和澄清剂，以及最多30％重量的惰性填料，如折光指数与聚合物材料的折光指数大致相等的玻璃微粒，添加剂和填料的总量最多为30％重量。
如上所述，为控制容器中药物的质量，材料对可见光的散射和吸收必须很低。对于外来微粒、悬浮液的均匀性、晶体的沉积、溶液中的沉淀、肽或蛋白在溶液中的纤维化或聚合，以及药物溶液的吸收光谱的变化，可以由目测检查进行质量控制。
最危险的是影响溶液中的活性药物的浓度的变化，使用者很难注意到这些变化中的聚合或沉淀，特别是当容器的透光率很低时。
对于一些胰岛素配方，如果大于3％的胰岛素聚合，糖尿病患者可以目测观察到是很重要的。聚合的胰岛素可以目测或通过分光光度计观察到透光率的变化。当3％的胰岛素聚合时，胰岛素溶液的透光率的典型的变化相当于1∶400的Ph.Eur标准的透光率变化，当30％的胰岛素聚合时，胰岛素溶液的透光率的典型的变化相当于1∶40的Ph.Eur标准的透光率变化(1997年欧洲药典，2.2部分，物理和物理化学方法，2.2.1液体的澄清度和乳光度)。
在玻璃容器中，0.9毫米壁厚1∶40的Ph.Eur在400纳米处的透光率的典型变化为从约94％到约45％。在非晶形的环状聚烯烃容器中，1∶40的Ph.Eur的透光率的典型变化为从约85％到约41％，变化可以由眼睛目测。在高透明度的聚丙烯容器中，透光率的典型变化为从约40％到约18％。在低透明度的聚丙烯容器中，透光率的典型变化为从约15％到约6％，或甚至为从约4％到约3％，所有的变化都是用1∶40的Ph.Eur测定。
显然，当透光率高、变化大时患者最可能观察到药物容器中的这些问题。实际上，为了能够目测观察大于3％的聚合，壁厚0.9毫米、装有商品胰岛素溶液如Actrapid 100U/毫升(Novo Nordisk A/S)的3毫升容器在400纳米处的透光率推荐为大于25％。
已令人惊讶地发现，用于包装用间甲苯酚保存的肠胃外药物的几种适宜的材料，都属于聚烯烃材料。如上所述，任何材料必须满足许多规定，以能够防止间甲苯酚和水从药物配方中流失，并能够允许对产品质量进行目测检查。
结晶聚合物在400纳米处通常具有很低的透光率，主要是因为一些晶体大于400纳米，因而会散射光。通过在聚合物中加入成核剂，通常可以减小晶体的尺寸。聚合物经过加工后，有时会呈现淡黄色，对400纳米处吸收的透光率产生负面的影响，因而降低了观察到有关的药物的氧化产物的可能性。
本发明的药物容器应优选地满足以下要求聚合物壁部分对间甲苯酚的渗透率小于0.0072克/米2/24小时，渗透率是在37℃和12％的相对湿度(RH)下，使聚合物壁与3毫克/毫升的间甲苯酚含水溶液接触，储存三个月后测定的。聚合物壁部分对水的渗透率小于0.4克/米2/24小时，是在37℃和12％的RH下，储存三个月后测定的。更优选地，聚合物壁部分对间甲苯酚的渗透率小于0.0070克/米2/24小时，更优选地，小于0.0055克/米2/24小时，甚至更优选地，小于0.0045克/米2/24小时，渗透率是在37℃和12％的RH下，使聚合物壁与3毫克/毫升的间甲苯酚含水溶液接触，储存三个月后测定的。优选地，聚合物壁部分对水的渗透率小于0.35克/米2/24小时，更优选地，小于0.30克/米2/24小时，甚至更优选地，小于0.20克/米2/24小时，是在37℃和12％的RH下，储存三个月后测定的。
优选地，聚合物壁部分对水的渗透率小于0.025克/米2/24小时，是在8℃和13％的RH下，储存36个月后测定的，更优选地，小于0.021克/米2/24小时。
间甲苯酚、苯甲醇和苯酚都是有机溶剂，在水中的溶解度很低。间甲苯酚比苯酚和苯甲醇的极性小，因而在疏水环境如聚烯烃基质中比苯酚和苯甲醇扩散得快。此外，间甲苯酚在疏水环境如聚丙烯聚合物中的溶解度比较高。尽管苯酚和苯甲醇为比间甲苯酚小的分子，而且尺寸对于扩散速率为重要的因素，我们已经发现，苯酚或苯甲醇的流失比间甲苯酚的流失要小，因而足以确定间甲苯酚的流失。
根据本发明，甚至更为优选的是药物容器，尤其对于肠胃外药物的应用，满足以下的要求400纳米处的透光率优选地应大于30％，400纳米处的透光率甚至更优选地应大于50％。
水的流失在37℃和12％的RH下、储存3个月后应小于1.5％，在8℃和13％的RH下、储存36个月后应小于1％。对于内径9.25毫米、壁厚0.9毫米的3毫升的容器，这相当于37℃下的渗透率为约0.35克/米2/24小时，8℃下的渗透率为约0.021克/米2/24小时。
在37℃和12％的RH下、储存3个月后，间甲苯酚对于整个容器的流失应小于10％，优选地对于容器的聚合物壁部分的流失为7.5％。对于内径9.25毫米、壁厚0.9毫米的3毫升的容器，这相当于渗透率为约0.0053克/米2/24小时。
根据本发明，已经发现有一组聚合物容器满足规定，即含有结晶聚合物的容器，结晶聚合物为线型的、非必需地支化的聚烯烃材料。烯烃单体选自于乙烯、丙烯、丁烯或其混合物。材料的结晶度大于35％重量，如大于37％重量。结晶度是通过从容器壁切下碎片，把碎片在铝盘中从10℃加热到270℃，并在10℃/分的扫描速率下，用差示扫描量热法测定的。记录并积分熔化吸热线，并用100％的结晶聚丙烯的209焦耳/克的值作为参照。
结晶聚合物优选地为线型或支化的聚丙烯或线型或支化的聚乙烯，更优选地选自于聚丙烯均聚物或丙烯/乙烯共聚物或其共混物。丙烯/乙烯共聚物中乙烯的含量优选地最多为聚合物壁材料总重的1.8％，更优选地为0.5到1.8％之间，甚至更优选地为1％到1.8％之间。
乙烯的含量是在730厘米-1处，用丙烯在460厘米-1处的吸收作内标，用傅立叶变换红外分光光度计测定的，优选地为聚合物壁材料总重的0.5到1.8％之间，更优选地为1％到1.8％之间。
太低的乙烯含量一般会导致具有大晶体的高结晶聚烯烃材料，产生的材料在400纳米处的透光率太低。但是，用茂金属催化剂工艺制备的聚烯烃可以被支化，使结晶度和晶体的尺寸都可以控制，以使材料的透明度达到最佳。因此，可以在丙烯与其它烯烃单体聚合或只使丙烯聚合中，使用茂金属催化剂聚合，达到与聚丙烯中的乙烯的作用类似的对结晶度的作用。
材料中太多的乙烯一般会导致较低的结晶度，因而屏障性能较差。
聚合物壁材料的结晶度优选地应最多为50％重量，更优选地最多为45％重量，甚至更优选地最多为42％重量，测定方法如上所述。
此外，结晶聚合物壁部分在400纳米处的透光率大于30％为优选的。
一般地，预期晶体是无规则地分布在聚合物主体中的。但是，成型条件会影响结晶过程，并导致晶体的不对称分布。理论上晶体的表面浓度可比主体浓度高，实际上200纳米的高结晶层可为过程的扩散速率限制步，而且该层不会影响材料的透明度。根据本发明，药物容器优选地是用注射成型方法制造的。
塑料材料的密度视结晶相的密度和非晶形相的密度而定。一般地，与非晶形相相比，结晶相中的渗透速率可以忽略。结晶相的密度不仅由材料、添加剂，而且还由加工条件决定。非晶形相的密度由非晶形相中的自由体积和玻璃化温度决定。因此，可以预计，结晶聚合物材料的非晶形相的密度对于屏障作用是很重要的。但是，密度对于结晶聚合物材料的屏障作用不很重要。
优选的容器壁部分的结晶聚合物材料的玻璃化温度，优选地为至少-20℃，更优选地为至少-15℃，甚至更优选地为至少-10℃。
材料的其余部分优选地含有最多5％重量的添加剂，尤其是选自于抗氧剂、润滑剂如硬脂酸盐和聚硅氧烷、表面活性剂、成核剂和澄清剂，以及惰性填料，如折光率与聚合物材料的折光率大致相等的玻璃微粒，添加剂和填料的总量最多为30％重量。
本发明的聚合物壁部分含有结晶材料的容器可以有任何适当的形状。优选的容器壁的内表面，同样优选地容器壁的外表面大体上为圆柱形，因为只有至少容器的内表面大体上为圆柱形时，如果软橡胶活塞在容器中转过一些角度后，仍能保持其紧密性。
容器优选地为药筒，顶侧端部分有可穿透的熔封，底侧端部分有活塞。这种药筒在本领域是熟知的。
聚合物壁部分优选地为整个壁面积的至少30％，优选地为大于50％，更优选地为大于80％。
容器可以有更厚和更薄的壁部分。通过减小容器壁的一部分或多个部分的厚度，可以得到更好的透光率。这会显著影响这些部分的屏障性能。通过增大容器壁的一部分或多个部分的厚度，可以得到容器的更好的屏障性能。
本发明的优选的实施方案中，容器为药筒，药筒具有聚合物壁和圆柱形内表面，顶侧端部分有可穿透的熔封，底侧端部分有活塞，壁有不同的厚度，以提供非常透明的窗口。
容器的壁优选地通过注射成型制造，尤其是当容器壁的主要部分或所有的壁都是由聚合物材料制成时。
本发明还涉及了容器用于储存含有一种或多种防腐剂的药物的应用。药物优选地为人生长激素的含水溶液或悬浮液，或胰岛素的含水溶液或胰岛素的悬浮液，优选地每毫升药物中含有25到600U的胰岛素、0.1到5毫克的苯酚或苯甲醇、以及0.5到5毫克的间甲苯酚。
实施例中用到了以下的测定材料性能的方法渗透率把材料制成外径为11.05毫米，内径为9.25毫米，因而壁厚为0.90毫米的3毫升的容器。容器一端用溴丁橡胶塞子，另一端用溴丁橡胶/天然橡胶层压材料密封。
间甲苯酚的渗透率是在37℃、13％的RH下容器储存胰岛素(Actrapid，100IU/ml，Novo Nordisk A/S)3个月后测定的。
水的渗透率是在37℃、13％的RH下容器储存胰岛素配方(Actrapid，100IU/ml，Novo Nordisk A/S)3个月后，以及在8℃、13％的RH下储存6、12及18个月后测定的。间甲苯酚的渗透率间甲苯酚的流失是在37℃下储存3个月后，用高效液相色谱筛析法测定的，测定中使用Waters Protein-Pak I-125柱，用流动相做等度洗脱，流动相的组成为600克的冰醋酸、600克的乙腈、2.8克的L-精氨酸以及水总共4000克。用冻结标准(Frozen standard)校正高效液相色谱中的漂移。用与塑料容器尺寸相同的玻璃容器校正经过橡胶塞和橡胶密封的流失。计算可得渗透率。水的渗透率水的渗透率是在3、6和18个月的试验后，测定的重量流失。在试验期间，流失与时间成线性，因而结果可外推到8℃下储存36个月的情况。用尺寸相同的玻璃容器用作参照。透光率透光率是以空气作为参照，用标准分光光度计测定的。适当放置容器，使光束垂直地通过塑料表面，以使光束通过容器壁，通过其中的水溶液或水，并从相对的容器壁穿出，进入检测器。在此装置中，光通过了两层壁厚。与容器的直径相比，保持光束的直径很小，以避免光在容器表面的反射。密度通过把已知重量的塑料放入含有清洁剂的含水溶液中，测量液体体积的变化，确定塑料材料的密度。结晶度聚丙烯材料的结晶相的重量百分含量，即结晶度是通过差示扫描量热法DSC测定的。从容器切下试样并放在铝盘中。随后在10℃/分的扫描速率下，把试样从10℃加热到270℃。积分熔化吸热线中记录的峰。通过比较峰的积分值和100％的结晶聚丙烯的209焦耳/克的参考值，确定结晶度。乙烯的含量乙烯的含量是在730厘米-1处，用丙烯在460厘米-1处的吸收作内标，用傅立叶变换红外分光光度计测定的。
本方法通过两个乙烯含量已知的丙烯共聚物试样校准，其中的一个试样不含乙烯。如果聚合物中含有包含3-4个重复的亚甲基的添加剂，这些添加剂会被认作聚合的乙烯。但是，通常这种误差来源可被忽略。材料实施例中使用了表1中的材料。表1材料用于15个试样中聚丙烯经销商 开发试样 实施例编号(是/否)Fina Pro Fina，Denmark是 1PPH 10042GRFina Fina，Denmark是 1PPH 9010Ferro NPPOO Melitek ApS，DK 是 1HQ3246NA-22Rexene Melitek ApS，DK 否 141E12Rexene Melitek ApS，DK 否 123H10Rexene Melitek ApS，DK 否113T10BorealisBorealis，Denmark是1RF 3650BorealisBorealis，Denmark是1XC20.76CNBorealisBorealis，Denmark是1XB 80EscoreneExxon，Denmark 否1PP1444EscoreneExxon，Denmark 否19074H1Hoechst Hoechst，Denmark 是1HostacanFerro NPPOO Melitek ApS，DK 是2+3Q3296NA-22Ferro NPPOO- Melitek ApS，DK 是2NQ3296NA-25Ferro RS Melitek ApS，DK 是22971-1Ferro RS Melitek ApS，DK 是22071-2Ferro NPPOO Melitek ApS，DK 是2NQ3246NA-PFerro NPPOO Melitek ApS，DK 是2HQ3296NA-P2由Melitek ApS开发的材料，是应与本发明有关的本发明的发明人的要求而开发的。来自于公司的其它开发的材料为不是从市场买到的透明材料，正在开发中有待于以后引入。因此，开发的材料不是可从市场上买到的，但是可通过要求从经销商那里得到。实施例1用注射成型制造12种不同的透明聚丙烯材料的容器，参见表1。3毫升的容器外径都是11.05毫米，内径为9.25毫米，因而壁厚为0.90毫米。容器一端用溴丁橡胶塞子，另一端用溴丁橡胶/天然橡胶层压材料密封。密度、乙烯的含量、结晶度、水和间甲苯酚的渗透率、容器试样的透光率的测定如上所述。测定的结果列于表2中。
如表2中所示，透光率从11.7变化到60.0％。Fina Pro 10042GR、Rexene41E12和Rexene23M10试样不能满足最小透光率25％的要求。
容器壁材料的结晶度在32和430之间变化。如上所述，水和间甲苯酚的渗透率限度例如分别为0.35克/米2/天和0.0053克/米2/天。从表2中的渗透率数据可以看出，如果能够满足这些优选的渗透率限度，结晶度需要大于37％。根据本发明，编号为2、3、10、11和12的5个实施例在表中标为OK。表2如上所述，间甲苯酚的渗透率和水的渗透率数据都是在37℃下测得的。
乙烯的含量对结晶度有影响，并最终对渗透率也有影响。
密度在很有限的范围内变化，0.89-0.92克/厘米2。密度和渗透率数据间没有关系。所以为满足渗透率的要求选择适当的材料做容器时，不能用此参数。实施例2在实施例1中的3号容器试样中使用的来自于Ferro的澄清聚丙烯材料，进一步用于优化化合物的透光率和屏障性能。改变加工温度和化合物配方，用得到的材料制成的容器的性能的测定与实施例1中相同。结果列于表3。表3如上所述，间甲苯酚的渗透率和水的渗透率数据都是在37℃下测得的。壁材料 透光率 间甲苯酚渗透率 水渗透率 密度 乙烯结晶度 OK(试样编号)克/米2/天 克/米2/天 克/毫升 含量％ ％FerroQ3296NA-22 30. 50.0042 0.23 0.90 1.6 39 +(13)FerroNQ3296NA-25 19.2 0.0042 0.25 0.90 1.6 36(14)Ferro RS2971-1 26.3 0.0034 0.20 0.93 1.1 38 +(15)Ferro RS2071-2 34.0 0.0038 0.21 0.91 1.3 41 +(16)FerroNQ3246NA-P 33.0 0.0036 0.24 0.90 1.3 39 +(17)Ferro NPP00HQ3296NA-P2 34.2 0.0038 0.25 0.92 1.0 30 +(18)13号容器试样Ferro NPP00NQ3246NA-22和14号试样FerroNPP00NQ3246NA-25的差别为成型温度不同。Ferro NPP00NQ3246NA-25是在250℃下成型，得到的容器为淡黄色，因而在400纳米处的吸收增大了。这导致与在220℃下加工的13号试样相比，透光率降低了。本实施例表明不仅仅是化合物本身，加工条件对透光率也有重要的影响。
来自于Ferro的15到18号试样是用不同的配料制成的，13号以及15到18号的所有试样的透光率和屏障性能都在本发明的规定范围内，因而标为“ok”。这表明在屏障性能的规定限度内，对配料(FerroNPP00NQ3246NA-22)的透光率进行进一步的优化是可能的。实施例3在用Ferro NPP00NQ3246NA-22制造的容器中研究表面积与体积比对间甲苯酚渗透率的影响，容器一端用溴丁橡胶塞子，另一端用溴丁橡胶/天然橡胶层压材料密封。
发现间甲苯酚对于整个容器的流失为8.5％，对于聚丙烯部分为6％。6％的流失相当于每一容器(面积为14.62厘米2，体积为3.22毫升)中间甲苯酚的流失为0.58毫克，或渗透率为0.0042克/米2/天(0.9毫米的壁厚)。
当把表面积与体积比从4.5厘米2/毫升增大到5.7厘米2/毫升时，间甲苯酚的流失从6％增大到7.6％。用另一个体积为3毫升的圆柱形容器，其高度等于直径，表面积与体积比为2.5厘米2/毫升。因此，预计间甲苯酚的流失应为3.5％。高度等于直径的3毫升的容器，相当于直径为15.7毫米。间甲苯酚通过橡胶塞子和橡胶密封的流失，可能会增大。对于实际的应用，3毫升的容器的直径优选地应为7-12毫米，导致的流失在4.5和7.6％之间。
间甲苯酚的流失是由间甲苯酚在聚合物壁材料中的溶解度、通过此材料的扩散以及在壁表面的吸收决定的。对于FerroNPP00NQ3246NA-22，如果壁厚增大，流失就会减少。但是，壁厚的增大也会使透光率降低，因而降低了对药物进行目测检查的可能性。
发现水对于整个容器(表面积与体积比为4.5厘米2/毫升)的流失为1.1％，对于聚丙烯壁部分为1.0％。1.0％的流失相当于每一容器中水的流失为32毫克，或渗透率为0.23克/米2/天(0.9毫米的壁厚)。
权利要求
1.用于储存液体药物的药物容器，其中装有一种或多种活性药物、水和间甲苯酚和/或苯酚和/或苯甲醇，容器具有顶侧的和底侧的端部分和壁，壁中至少两个相对的部分为聚合物材料，该聚合物壁部分的厚度为0.3毫米到3毫米，在400纳米处的透光率为25％或更高，优选地为30％或更高，透光率是当容器中充满水时，通过容器相对的两个壁部分，以空气作为参照，用标准分光光度计测定的，聚合物壁部分为由至少70％重量的线型、非必需地支化的聚烯烃材料构成的材料，烯烃单体选自于乙烯、丙烯、丁烯或其混合物，材料的结晶度大于35％重量，优选地大于37％重量，结晶度是通过从容器壁切下碎片，把碎片在铝盘中从10℃加热到270℃，并在10℃/分的扫描速率下，用差示扫描量热法测定的，记录并积分熔化吸热线，并用100％的结晶聚丙烯的209焦耳/克的值作为参照。
2.根据权利要求1的容器，其中聚合物壁材料含有至少75％，优选地大于95％，最优选地大于98％重量的聚烯烃材料。
3.根据权利要求1或2的容器，其中聚烯烃材料为线型或支化的聚丙烯或线型或支化的聚乙烯，更优选地为聚丙烯均聚物。
4.根据权利要求1或2的容器，其中聚烯烃材料为丙烯/乙烯共聚物，其中乙烯的含量最多为聚合物壁材料总重的1.8％，乙烯的含量是在730厘米-1处，用丙烯在460厘米-1处的吸收作内标，用傅立叶变换红外分光光度计测定的，优选地为聚合物壁材料总重的0.5到1.8％之间，更优选地为1％到1.8％之间。
5.根据权利要求1到4中任何权利要求的容器，其中聚合物壁材料的结晶度最多为50％重量，优选地最多为45％重量，更优选地最多为42％重量，测定方法如权利要求1所述。
6.根据权利要求1到5中任何权利要求的容器，其中聚合物壁部分在400纳米处的透光率为30％，测定方法如权利要求1所述。
7.根据权利要求1到6中任何权利要求的容器，其中聚合物壁材料的玻璃化温度为至少-20℃，优选地为至少-15℃，更优选地为高于-10℃。
8.根据权利要求1到7中任何权利要求的容器，其中聚合物壁材料含有最多5％重量的添加剂，优选地选自于抗氧剂、润滑剂、表面活性剂、成核剂和澄清剂，以及最多30％重量的惰性填料，优选地为折光率与聚合物材料的折光率大致相等的玻璃微粒，添加剂和填料的总量最多为30％重量。
9.根据权利要求1到8中任何权利要求的容器，其中容器壁有内表面和外表面，内表面大体上为圆柱形。
10.根据权利要求1到9中任何权利要求的容器，其中容器壁有内表面和外表面，壁的外表面大体上为圆柱形。
11.根据权利要求1到10中任何权利要求的容器，其中容器为药筒，顶侧端部分有可穿透的熔封，底侧端部分有活塞。
12.根据权利要求1到11中任何权利要求的容器，其中聚合物壁部分为整个壁面积的至少30％，优选地为大于50％，更优选地为大于80％。
13.根据权利要求1到12中任何权利要求的容器，其中聚合物壁部分对间甲苯酚的渗透率为小于0.0072克/米2/24小时，渗透率是在37℃和12％的RH下，使聚合物壁与3毫克/毫升的间甲苯酚含水溶液接触，储存三个月后测定的，聚合物壁部分对水的渗透率小于0.4克/米2/24小时，是在37℃和12％的RH下，储存三个月后测定的。
14.根据权利要求13的容器，其中聚合物壁部分对间甲苯酚的渗透率小于0.0070克/米2/24小时，优选地小于0.0055克/米2/24小时，更优选地小于0.0045克/米2/24小时，渗透率是在37℃和12％的RH下，使聚合物壁与3毫克/毫升的间甲苯酚含水溶液接触，储存三个月后测定的。
15.根据权利要求13或14的容器，其中聚合物壁部分对水的渗透率小于0.35克/米2/24小时，优选地小于0.30克/米2/24小时，是在37℃和12％的RH下，储存三个月后测定的。
16.根据上述任何权利要求的容器，其中聚合物壁部分对水的渗透率小于0.025克/米2/24小时，优选地，小于0.021克/米2/24小时，是在8℃和13％的RH下，储存36个月后测定的。
17.根据权利要求1到16中任何权利要求的药物容器的应用，用于储存含有一种或多种防腐剂的药物。
18.根据权利要求17的应用，其中药物为胰岛素的含水溶液或胰岛素的悬浮液，优选地每毫升药物中含有25到600IU的胰岛素、0.1到5毫克的苯酚和/或苯甲醇、以及0.5到5毫克的间甲苯酚。
19.根据权利要求17的应用，其中药物为人生长激素的含水溶液或悬浮液。
20.根据权利要求1到16中任何权利要求的药物容器，至少部分装有液体药物溶液，溶液中含有一种或多种活性药物、水和间甲苯酚和/或苯酚和/或苯甲醇。
全文摘要
本发明涉及用于储存液体药物如胰岛素的药物容器,容器具有顶侧的和底侧的端部分和壁,壁的至少两部分为聚合物材料。该聚合物壁部分的厚度为0.3毫米到3毫米,在400纳米处聚合物壁部分的透光率至少为25%。聚合物壁部分为由至少70%重量的线型、非必需地支化的聚烯烃材料构成的材料,烯烃单体选自于乙烯、丙烯、丁烯或其混合物。材料的结晶度大于35%。容器的聚合物材料对药物大体上为惰性,而且容器为透明的,因此能够通过目测检查容器的内容物,以确定药物没有结晶或聚合。此外,容器的壁分别提供了对间甲苯酚/苯酚/苯甲醇防腐剂和水的很好的屏障作用。本发明还涉及这种药物容器的应用,以及至少部分装有药物的药物容器。
文档编号C08L23/04GK1244109SQ97181308
公开日2000年2月9日 申请日期1997年12月16日 优先权日1996年12月23日
发明者T·布克－拉斯穆森, P·詹纳史, E·伯恩乔根森 申请人:诺沃挪第克公司