头孢哌酮钠及其复方特种超细粉体制剂与制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种头抱嗽酬钢及其复方特种超细粉体制剂与制备方法，属于医药技 术领域。
【背景技术】
[000引头抱嗽酬钢，其英文名称为Ce化perazone sodium,化学名称为7-( ((4-己 基-2,3-二氧代-1-嗽嗦基）甲酯氨基）（4-哲基苯基）己酷氨基）-3-((1-甲基-1护四 挫-5-基）硫甲基）-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环（4. 2. 0)辛-2-締-2-甲酸钢盐。分子 式为C2甜26NWa08S2,分子量为667. 66。
[0003] 该品为第=代广谱半合成头抱菌素，能对抗多种0内酷胺酶的降解作用，抗菌谱 广，对革兰阳性菌及阴性菌均有作用，如金葡菌（包括产生或不产生青霉素酶的菌株）、肺 炎链球菌、大部0溶血性链球菌株、大肠杆菌、克雷白杆菌属、产巧樣酸菌属、流感嗜血杆 菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、沙口菌属和志贺菌属、绿脈杆菌、淋病奈瑟菌及脑膜炎奈 瑟菌等。临床上主要用于敏感菌引起的各种感染，如呼吸系统感染、腹膜炎、胆囊炎、肾孟肾 炎、尿路感染、脑膜炎、败血症、骨和关节感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病、皮肤及软组织感 染等。
[0004] 舒己坦钢，化学名称为（2S，5R)-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环巧， 2,0]庚烧-2-駿酸钢-4,4-二氧化物，分子式为C8化0NNa05S，分子量为255. 22。舒己坦钢 是由人工合成的不可逆性竞争型0-内酷胺酶抑制剂，通常与青霉素类及头抱菌素类药物 合用，使其避免被0-内酷胺酶破坏，加强了抗菌活力。适用于呼吸系统、泌尿系统、皮肤软 组织等感染。
[0005] 他挫己坦钢，化学名称为巧S-(2a，3b，5a)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2,3-S氮 挫-1-基甲基）-4-硫代-1-氮杂双环巧，2, 0]庚烧-2-駿酸钢4, 4-二氧化物，分子式为 C10H11M化05S，分子量为322. 27。他挫己坦钢为不可逆竞争性0 -内酷胺酶抑制剂。
[0006] 目前市场上存在注射用头抱嗽酬钢、头抱嗽酬钢舒己坦钢冻干粉针和头抱嗽酬钢 他挫己坦钢冻干粉针，虽然舒己坦钢、他挫己坦钢是不可逆竞争性P -内酷胺酶抑制剂， 可W增强头抱嗽酬钢的抗菌作用，但是现有的注射用头抱嗽酬钢、头抱嗽酬钢舒己坦钢冻 干粉针和头抱嗽酬钢他挫己坦钢冻干粉针存在稳定性差、纯度低、杂质多、毒副作用大、容 易过敏等缺点。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种头抱嗽酬钢及其复方特种超细粉体制剂与制备方法， 使头抱嗽酬钢及其复方特种超细粉体制剂具有稳定性高、纯度高、杂质少、毒副作用小、不 易过敏等优点。
[000引为解决上述技术问题，本发明的头抱嗽酬钢特种超细粉体制剂W头抱嗽酬酸和碳 酸氨钢饱和溶液为原料，在丙酬和纯化水混合溶液中反应，活性炭脱色，过滤，在丙酬和己 酸己醋混合液中加入晶种析晶，过滤，洗漆，减压干燥，气流超细粉碎制得。
[0009] 为解决上述技术问题，本发明的头抱嗽酬钢特种超细粉体制剂的制备方法，该方 法包括如下步骤：
[0010] 步骤1，在丙酬中边揽拌边加入头抱嗽酬酸和纯化水，在一定温度下，边揽拌边滴 加碳酸氨钢饱和溶液调节抑值，至头抱嗽酬钢颗粒完全溶解；
[0011] 步骤2,头抱嗽酬钢溶液用活性炭脱色，过滤得到滤液；
[0012] 步骤3,在反应罐中加入丙酬和己酸己醋，加入头抱嗽酬钢晶种，边揽拌边缓慢加 入滤液，析晶，过滤，滤饼用丙酬水溶液洗漆，减压干燥，得白色结晶性粉末；
[0013] 步骤4,将头抱嗽酬钢用气流粉碎成超细粉体，进行回收，包装，制得头抱嗽酬钢特 种超细粉体制剂。
[0014] 作为本发明的改进，该步骤1中头抱嗽酬酸与丙酬的重量比为1 ;1~2,头抱嗽酬 酸与纯化水的重量比为1 ;〇. 8~1. 5,反应温度为5~10°C，抑值调节至6. 5~7. 5。
[0015] 作为本发明的改进，该步骤2中活性炭的用量为头抱嗽酬酸的5~15%，脱色温度 为15~20°C，脱色时间为30~40分钟，先后用无菌过滤板框、0. 45 ym和0. 22 ym过滤器 过滤。
[0016] 作为本发明的改进，该步骤3中析晶用的丙酬用量为头抱嗽酬酸的10~15倍，己 酸己醋用量为头抱嗽酬酸的0. 8~1. 5倍，析晶的揽拌速度为20~30转/分钟，养晶时间 为30~40分钟，洗漆滤饼用的丙酬水溶液体积浓度为95%，减压干燥温度为30~40°C， 减压干燥时间为2~4小时。
[0017] 作为本发明的改进，该步骤4中气流粉碎采用多级粉碎，超细粉体的颗粒直径为 0? 5 ~3 U m。
[001引作为本发明的改进，该步骤4中气流粉碎采用二级对喷式气流粉碎，气流粉碎的 气流速度为350~450m/s。
[0019] 为解决上述技术问题，本发明的头抱嗽酬钢复方特种超细粉体制剂W溶媒结晶法 生产的头抱嗽酬钢和高纯度的0-内酷胺酶抑制剂为原料，混合均匀，混合物经气流超细 粉碎制得。
[0020] 作为本发明的改进，该0 -内酷胺酶抑制剂为舒己坦钢或者他挫己坦钢。
[0021] 作为本发明的改进，该头抱嗽酬钢与舒己坦钢的重量比为1~2 ;1，头抱嗽酬钢与 他挫己坦钢的重量比为4~8 ;1。
[0022] 通过在丙酬中边揽拌边加入头抱嗽酬酸和纯化水，在一定温度下，边揽拌边滴加 碳酸氨钢饱和溶液调节抑值，至头抱嗽酬钢颗粒完全溶解，头抱嗽酬钢溶液用活性炭脱 色，过滤得到滤液；在反应罐中加入丙酬和己酸己醋，加入头抱嗽酬钢晶种，边揽拌边缓慢 加入滤液，析晶，过滤，滤饼用丙酬水溶液洗漆，减压干燥，得白色结晶性粉末头抱嗽酬钢， 通过该种方法制备的头抱嗽酬钢结晶速度快、收率好、纯度高、杂质少，可W降低毒副作用， 减少过敏反应，增加稳定性，提高产品质量。将头抱嗽酬钢用气流粉碎成超细粉体，进行回 收，包装，制成头抱嗽酬钢特种超细粉体制剂，可W增加头抱嗽酬钢的溶解性，提高配液速 度，使其具有较强的表面活性和催化性，更容易吸收，容易达到患病部位，能够较快起到杀 菌抗菌作用，并增加稳定性，防止头抱嗽酬钢分解变质，提高产品质量，降低毒副作用，减少 过敏反应，降低危险性。
[0023] 使步骤1中头抱嗽酬酸与丙酬的重量比为1 ;1~2,头抱嗽酬酸与纯化水的重量 比为1 ;0. 8~1. 5,反应温度为5~10°C，可W使头抱嗽酬酸在溶剂丙酬中充分转化为头 抱嗽酬钢，使头抱嗽酬钢又溶解于纯化水中，便于碳酸氨钢饱和溶液调节抑值，抑值调节 至6. 5~7. 5,可W防止头抱嗽酬钢分解。使步骤2中活性炭的用量为头抱嗽酬酸的5~ 15%，脱色温度为15~20°C，脱色时间为30~40分钟，可W很好的脱除杂质，缩短脱色时 间。先后用无菌过滤板框、0. 45 ym和0. 22 ym过滤器过滤，可W除去不溶性颗粒，提高产品 质量。使步骤3中析晶用的丙酬用量为头抱嗽酬酸的10~15倍，己酸己醋用量为头抱嗽 酬酸的0. 8~1. 5倍，析晶的揽拌速度为20~30转/分钟，养晶时间为30~40分钟，可 W使头抱嗽酬钢的晶体颗粒均匀、成品杂质少、稳定性好。洗漆滤饼用的丙酬水溶液体积浓 度为95%，可W更好的洗去杂质，得到高纯度的头抱嗽酬钢。减压干燥温度为30~40°C， 减压干燥时间为2~4小时，可W缩短干燥时间，防止头抱嗽酬钢分解。头抱嗽酬钢的超细 粉体的颗粒直径为0. 5~3 ym时，可W使头抱嗽酬钢具有较好的溶解性。当颗粒直径小于 0. 5 y m时，溶解性不再随着颗粒直径的变小而明显增大。因此，头抱嗽酬钢的超细粉体的 颗粒直径采用0. 5~3ym是非常经济有效的。采用二级对喷式气流粉碎方式制备超细粉 体，生产过程简单易控，可W根据需要控制超细粉体颗粒直径，可W使产品细度达到0. 5~ 5 y m，而且产品粒度分布较窄，颗粒表面光滑，颗粒形状规则，并且可