紫杉烷类化合物的制作方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及一种新的药物化合物，特别涉及一种紫杉焼类化 合物。
【背景技术】：
[000引 紫杉醇化clitaxel (PTX)，结构如下式：
[0003]
【主权项】
1. 一种紫杉烷类化合物，具有如下通式I的结构：
式中：R1 为-COR6, -COOR6, -CONR7aR7b ; R2为C1-C6烷烃，C1-C6烯烃，取代烃基，杂环，芳香环或取代芳香环； R3 为-OR6, -OCOOR6, -OCOSR6, -OCONR7aR7b ; R4 为-OR6, -OCOOR6, -OCOSR6, -OCONR7aR7b, H，-OH ; 其中R6为C1-C6烷烃，C1-C6烯烃，C1-C6炔烃，取代烃基或杂环；R7a， R7b为氢，经基，取代经基或杂环。
2. 如权利要求1的紫杉烷类化合物，其中： Rl选自苯甲酰基，叔丁基氧羰基，Ν，Ν' -二甲基甲酰基； R2选自苯基，
R3 选自 MeO，OCOOCH3, OCON(CH3)2, OCOSC2H5 ; R4 选自 MeO, OCOOCH3, OCON(CH3)2, OCOSC2H5, Η, 0Η。
3. 如权利要求1的紫杉烷类化合物，所述化合物选自以下结构的化合物：
O
O
4. 如权利要求1的紫杉烷类化合物，其中还包括和这些化合物相关的所有异构体形式 和异构体混合物形式。
5. 如权利要求1的紫杉烷类化合物，必要时可以形成的在药学上可接受的非毒性的药 用盐。
6. 如权利要求1的紫杉烷类化合物，也可以以溶剂化物的形式存在。
7. 含有权利要求1的式（I)化合物，或其药用盐或其溶剂化物作为活性成分的抗肿瘤 药物组合物。
8. 如权利要求7的药物组合物，其中所述的式（I)化合物在组合物中的重量比为 0.0 l~99. 99%，其余为药物可接受的载体。
9. 如权利要求1的紫杉烷类化合物、药用盐、溶剂化物及其作为活性成分的组合物在 制备口服抗肿瘤药物中的应用。
10. 如权利要求1的紫杉烷类化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤： 步骤1，紫杉烷类母核部分的合成：以10-去乙酰基巴卡亭III为起始原料，首先对C7， ClO位羟基进行选择性的取代基保护，再先后氧化C13位羟基，N-(sulfonyl)oxaziridines 高度立体选择性氧化引入C14位β构型的羟基，在Ν，Ν' -羰基二咪唑的作用下形成1， 14-carbonate结构，最后通过CBS还原法高度立体选择性的还原C13酮羰基为α构型的轻 基，得到最终的母核部分； 步骤2,五元环恶唑烷酸侧链前体的合成：采用乙醇酸先后经过苄基保护，叔丁基羰基 保护生成Boc保护的乙醇酸苄酯；不同的取代醛分别与（Sk)-叔丁基亚磺酰胺缩合，生成相 对应的烯胺化合物。Boc保护的乙醇酸苄酯和烯胺化合物在锂盐的作用下进行加成，再经酸 水解，得到重要的手性中间体，该中间体在对甲苯磺酸吡啶盐的催化作用下与1，Γ-(二甲 氧基甲基）对甲氧基苯发生羟醛缩合反应，生成的化合物中的氨基再经不同的取代基进行 取代，最后经过催化氢化得到最终的五元环侧链前体； 步骤3,紫杉烷类母核部分与五元环恶唑烷酸侧链前体进行酯化反应，生成的产物经酸 水解脱去侧链保护基得到最终的紫杉烷类衍生物。
11. 如权利要求10的紫杉烷类化合物的制备方法，其特征在于， 步骤1中，所述对C7, ClO位羟基进行取代基保护： ① 当R3, R4为-OR6时，所涉及的反应：先在四氢呋喃或二氯甲烷作为溶剂，室温到〇°C 的条件下，吡啶作为碱的作用下，与对甲苯磺酰氯反应，生成对甲苯磺酰酯，再与格式试剂 反应，生成相应的烃基醚-OR6; ② 当R3, R4为-OCOOR6, -OCONR7aR7b时，所涉及的反应：在碱性条件下，四氢呋喃作为溶 剂，室温至_7〇°C的温度下，与相应的酰氯进行反应； ③ 当R3, R4为-COSR6时，所涉及的反应：四氢呋喃作为溶剂的条件下，室温下，与 Ν，Ν' -羰基二咪唑（⑶I)进行反应，生成的产物再与硫醇进行取代反应； 步骤1中，所述通过CBS还原法对C13位酮羰基进行立体选择性还原的具体步骤为： 室温至-70°C的温度下，无水四氢呋喃、干燥二氯甲烷或醇类作为溶剂，（R)-2-甲基恶唑硼 烷作为催化剂，硼烷作为还原剂的条件下，可将C13- 〇X〇立体选择性的还原为C13 a -OH ; 步骤2中，所述不同的取代醛包括：C1-C6烃醛，C1-C6取代烃基醛，芳香醛，取代芳香 醛，芳杂醛；所述对得到的重要中间体上的氨基进行取代时所涉及的反应为在碱性条件下， 四氢呋喃、二氯甲烷或二氧六环作为溶剂，室温至_70°C的温度下，与相应的酰氯进行反应； 所述的催化氢化反应是以钯碳或氢氧化钯为催化剂，常压或加压的条件下加入氢气，在醇、 四氢呋喃或二氯甲烷等溶液中进行。
12. 如权利要求11的紫杉烷类化合物的制备方法，其特征在于： 步骤1中，所述对于C7, ClO位羟基进行取代基保护： ① 当R3, R4为-OR6时，优选二氯甲烷作为溶剂，温度为〇°C，所述格式试剂包括R6MgBr ; ② 当R3, R4为-OCOOR6, -OCONR7aR7b时，碱性条件优选六甲基二硅基氨基锂作为碱，温度 优选-40°C，所述酰氯包括 R6OCOCl，R7aR7bNCOCl ; ③ 当R3, R4为-COSR6时，所述硫醇包括R6SH ; 步骤1中，所述通过CBS还原法对C13位酮羰基进行立体选择性还原的具体步骤中，优 选在室温的条件下，以无水四氢呋喃作为溶剂； 步骤2中，所述对得到的重要中间体上的氨基进行取代时所涉及的反应，优选以六 甲基二硅基氨基锂作为碱，四氢呋喃作为溶剂，温度优选-40°C，所述酰氯包括R6COCl, R6OCOCl, R7aR7bNCOCl ;所述催化氢化反应，优选以氢氧化钯作为催化剂，20psi的条件下加入 氢气，优选在醇溶液中进行。
【专利摘要】本发明提供一种具有式I结构的紫杉烷类化合物，该类化合物的制备方法，以及该类化合物、其药用盐、溶剂化物及其作为活性成分的组合物在制备口服抗肿瘤药物中的应用。
【IPC分类】A61P35-00, A61K31-365, A61P35-02, C07D493-18, A61K31-443
【公开号】CN104650109
【申请号】CN201310594994
【发明人】周微, 景云荣, 王永峰, 王国成
【申请人】天士力控股集团有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年11月22日
【公告号】WO2015074606A1