一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种3-S-四哲基-0 -D-葡萄糖巧-1，2, 4- S挫类化合物及其制备方 法和应用。
【背景技术】
[0002] 近年来1，2, 4- S挫糖巧类化合物由于具有广泛的生物活性如抗菌、抗癌、抗病 毒、消炎等，因而备受人们的关注参见文献；E1，S，比E1，A. ;E1，S，H. E1 T. ;Mohy，E，D， A，El，F. ;Ahmed，T. A. B. ;Heba M. A，El，N. Eur. J. Med. Qiem. 2013, 66, 106-113 ;Karim，A， D. ;Fazel，N，Pur ;Nima，H，J. ;Asma，A. ;Zahra，N。；Farrin，M. Phosphorus, Sulfur, and Silicon.2014, 189, 81-87。
[0003] 2013年，哉丹等W邻哲苯甲酸脂为起始原料，合成的含有1，2, 4- S挫糖巧类化合 物，生物活性测试表明；对白色念珠菌（M. a.) (ATCC10231)有较好的抗菌活性，但对金黄色 葡萄球菌（S. a.) (ATCC 6538)和大肠杆菌巧.C. H8099)抗菌活性不敏感，参见文献Ji，D， Lu J R,Lu B W,Xin C W, Peng C Y,Bao X R'Bioorg. Med. Qiem. Lett, 2013, 23, 1997。
[0004] 我们根据生物活性叠加原理，将"邻哲苯基"分子片断与"1，2, 4- S挫"、"糖基"合 理组装，设计合成了一种3-S-四哲基-0 -D-葡萄糖巧-1，2, 4- S挫类化合物，抗菌活性突 出，表现出较强的广谱抗菌活性，同时大大提高溶解性能，降低了副作用。
[0005] 目前，开发新型的低毒、广谱、耐药性强的抗菌药物已成为急需研究的问题。因此 本发明提供了一种具有极强抗菌活性的3-S-四哲基-0 -D-葡萄糖巧-1，2, 4- S挫类化合 物，经生物活性测试表明，该类化合物对革兰氏阴性、阳性和真菌都有较好的抗菌活性，表 现出较强的广谱抗菌活性，极具开发潜力，具有很好的应用前景。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于针对上述技术分析，提供一种3-S-四哲基-0 -D-葡萄糖 巧-1，2, 4- S挫类化合物，该类化合物不仅结构新颖、合成步骤简单、生产成本低、产率高， 而且抑菌活性强、副作用低，其在抗革兰氏阴性菌、阳性菌和真菌都具有很好的应用前景。
[0007] 本发明的技术方案
[000引一种3-S-四哲基-0 -D-葡萄糖巧-1，2, 4-立挫类化合物，其化学式为 3-S-2' ,3' ,4' ,6'-四-哲基-0-D-化喃葡萄糖基-4-氨基-5-取代苯基-1，2,4-S 挫类化合物，其结构式为：
[0009]
【主权项】
1. 一种3-S-四羟基-β -D-葡萄糖苷-1，2, 4-三唑类化合物，其特征在于化学式为 3-S-2'，3<W -四-羟基-β-D-吡喃葡萄糖基-4-氨基-5-取代苯基-1，2,4-三 唑类化合物，其结构式为：
(III)式中：R为苯、卤代苯、氨基苯、羟基苯或硝基苯。
2. -种如权利要求1所述3-S-四羟基-β -D-葡萄糖苷-1，2, 4-三唑类化合物的制备 方法，其特征在于合成路线如下：
制备步骤如下： 1) 中间体溴代乙酰化葡萄糖的制备 在装有温度计和恒压滴液漏斗的反应器中加入乙酸酐，滴加浓度为70-72wt%的HClO4 溶液，HClO4溶液与乙酸酐的体积比为1:90-120,然后将无水葡萄糖加入到反应器中，并用 冰水浴控制温度在30-200°C，继续反应至溶液澄清，加入红磷，控制反应温度在20°C以下， 充分搅拌后逐滴加入液溴，反应半小时，逐滴加入水并且控制温度不超过20°C，其中乙酸 酐、无水葡萄糖、红磷、液溴和水的摩尔比为7-10 :1 :0. 2 :2-4 :4-6,待水滴加完后，撤掉冰 浴继续反应两个小时，然后加入溶剂A，无水葡萄糖和溶剂A质量比为1 :4-6,抽滤，将滤液 倒至冰水中，分出有机层，水洗，然后再用饱和NaHCO3溶液调到中性，有机相用无水MgSO 4干 燥，抽滤，在压力为100-200Pa下减压旋蒸，得亮黄色糖浆状固体，用溶剂B重结晶，得到白 色固体状中间体； 2) 3-S-2<，3<W -四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-4-氨基-5-取代苯 基-1，2, 4-三唑（II )的制备 在反应器中，加入蒸馏水、溶剂C和碱，搅拌溶解后加入化合物3-巯基-4-氨 基-5-取代芳基-1，2, 4三唑（I )，其中化合物I、碱、蒸馏水和溶剂C的摩尔比为 1:1-5:10-12:30-40,搅拌30min，加入溴代乙酰化葡萄糖，化合物I和溴代乙酰化葡萄糖的 摩尔比为1:1-2,于室温下搅拌反应，TLC跟踪至原料斑点消失后停止反应，展开剂为体积 比为1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合物，在压力为100-200Pa下减压旋蒸除掉溶剂C，将所 得固体溶于溶剂D中，水洗2次，水相用溶剂D萃取2次，然后合并有机相，有机相经无水硫 酸镁干燥后过滤，在压力为100-200Pa下减压旋蒸除去溶剂D，得到目标化合物（II ); 3)3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1，2,4-三唑类化合物即3-S-2'，3<，6< -四-羟基-β -D-吡喃葡萄糖基-4-氨基-5-取代苯基-1，2, 4-三唑（III)的制备 在反应器中加入溶剂E和碱，再加入上述化合物（II )，其中化合物II、碱和溶剂E的摩 尔比为1:1-5:100-150,搅拌溶解，室温下搅拌反应，TLC跟踪至原料斑点消失后停止反应， 展开剂为体积比为5:1的二氯甲烷与甲醇的混合物，加入732型强酸性阳离子交换树脂调 PH至中性，硅胶柱层析分离，得到目标化合物（III)。
3. 根据权利要求2所述3-S-四羟基-β -D-葡萄糖苷-1，2, 4-三唑类化合物的制备 方法，其特征在于：所述步骤1)中溶剂A为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔 丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙 腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮和乙醚中的一种、两种或者两种以上任意比例的混合物；溶剂B为 甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、异戊醇、正己 醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮和乙醚中的一种或 两种以上任意比例的混合物。
4. 根据权利要求2所述3-S-四羟基-β -D-葡萄糖苷-1，2, 4-三唑类化合物的制备 方法，其特征在于：所述步骤2)中所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸 钾、碳酸锂、碳酸氢钾、硫酸钠、硫酸钾、硫酸锂、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠和 磷酸二氢钠中的一种、两种或者两种以上任意比例的混合物。
5. 根据权利要求2所述3-S-四羟基-β -D-葡萄糖苷-1，2, 4-三唑类化合物的制备 方法，其特征在于：所述步骤2)中溶剂C为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔 丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙 腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮和乙醚中的一种、两种或者两种以上任意比例的混合物；溶剂D为 甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、异戊醇、正 己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮和乙醚中的一种 或两种以上任意比例的混合物。
6. 根据权利要求2所述3-S-四羟基-β -D-葡萄糖苷-1，2, 4-三唑类化合物的制备方 法，其特征在于：所述步骤3)中所用的碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、二乙胺、三 乙胺、乙二胺、甲胺、乙胺、三乙醇胺、苯胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或两种以上任 意比例的混合物。
7. 根据权利要求2所述3-S-四羟基-β -D-葡萄糖苷-1，2, 4-三唑类化合物的制备方 法，其特征在于：所述步骤3)溶剂E为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、 仲丁醇、丁二醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙腈、二 氯甲烷、氯仿、丙酮和乙醚中的一种或两种以上任意比例的混合物。
8. -种如权利要求1所述3-S-四羟基-β -D-葡萄糖苷-1，2, 4-三唑类化合物的应 用，其特征在于：用于抗革兰氏阴性菌、阳性菌和抗真菌药物的制备。
【专利摘要】一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物，其制备方法是：取代苯甲酰肼与二硫化碳生成钾盐，然后和水合肼作用，得到3-巯基-4-氨基-5-取代芳基-1,2,4三唑类化合物；与溴代乙酰化α-D-吡喃型葡萄糖反应合成3-S-2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-4-氨基-5-取代苯基-1,2,4-三唑类化合物；在碱性条件下生成3-S-2′,3′,4′,6′-四羟基-β-D-吡喃葡萄糖基-4-氨基-5-取代苯基-1,2,4-三唑类化合物。该类化合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和白色念珠菌均显示了较好的抑菌活性；制备方法简单、生成成本低、产率高。
【IPC分类】C07H17-00, C07H1-00, A61P31-10, A61P31-04
【公开号】CN104725447
【申请号】CN201510154077
【发明人】卢俊瑞, 张瑞波, 刘金彪, 王宏韫, 杨旭云, 穆江蓓
【申请人】天津理工大学
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年4月2日