作为阿片激动剂的α-6-mPEG6-O-羟基可酮的固体盐形式以及其用图
【专利说明】作为阿片激动剂的a-6-mPEG6-0-羟基可酮的固体盐形式 以及其用途
[0001] 本申请依据35U.S.C. § 119(e)要求于2012年10月30日提交的美国临时专利申 请序列号61/720, 259和于2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列号61/791，894 的优先权权益，将其披露通过引用以其全文结合在此。
[0002] 在此提供了某些阿片激动剂的固体形式。在此还提供了制备这些固体形式的方 法，使用这些固体形式的方法以及包括这些固体形式的药物组合物。
[0003] 疼痛是患者就医的最常见副作用。阿片镇痛剂长期以来被认为是有效治疗疼痛的 最佳选择。虽然有用于管理和治疗疼痛，但是许多阿片与严重的中枢神经系统（CNS)副作 用相关。此类副作用包括但不限于，呼吸抑制、镇静和滥用倾向。滥用和超剂量的风险是较 高的，所以若干美国机构（包括疾病控制中心（CDC)、食品与药品管理局和白宫）将处方阿 片镇痛剂认为在美国处于公共健康危机的中心。⑶C死亡率和发病率报告（⑶C Mortality and Morbidity Report) (2012 年 1 月 13 日），第 61 卷，第 1 期，第 10-13 页。
[0004] 在解决与阿片相关的CNS副作用的尝试中，已经研发了某些新颖的阿片激动剂。 美国专利申请公开号2010/0048602 ;美国专利申请公开号2011/0237614 ;美国专利申请公 开号2012/0184581，以及美国专利申请公开号2013/0023553。除了其他方面，相信这些化 合物能够维持镇痛剂特性，同时以低于现存阿片的速率进入CNS。具体而言，相信这些化合 物充当U阿片激动剂。
[0005] 在将这些阿片激动剂向前推动作为候选药物的任务中，重要的是理解此类化合 物是否以固体形式存在。当研发和配制药物产品时，药物物质的固体形式通常是有利的。 起码，固体形式可以有助于容易处理药物产品并且在某些情况下，提供优于非固体形式的 有利特性。时常地，例如，固体形式的稳定性得到改进而优于液体形式。当前，处于游离 碱形式的 a-6_mPEG6-〇-羟基可酮（hydroxycodone)作为粘性液体存在并且迄今尚未制 备出固体形式。虽然液体形式可以是可用的，但是清楚地令人希望的是具有可供使用的 a-6-mPEG 6_0-羟基可酮的固体形式，因为这些形式可以具有可以有利地用于药物加工中 和用于药物组合物中的理化特性。
[0006] 在某些实施例中，在此提供了 a-6-mPEG6-0-羟基可酮的一种或多种固体盐形式。
[0007] 在某些实施例中，在此提供了用于制备a-6-mPEG6-0-羟基可酮的一种或多种固 体盐形式的方法。
[0008] 在某些实施例中，提供了一种药物组合物，其中该药物组合物包括 a -6-mPEG6_0-羟基可酮的至少一种固体盐形式以及任选地至少一种药学上可接受的赋形 剂。
[0009] 在某些实施例中，提供了一种制备包括阿片激动剂的自由流动固体的方法。
[0010] 在某些实施例中，提供了一种治疗患者的疼痛的方法，该方法包括给予 a -6-mPEG6_0-羟基可酮的固体盐形式。
[0011] 在某些实施例中，提供了一种治疗患者的疼痛的方法，该方法包括给予一种药物 组合物，该药物组合物包括a -6-mPEG6-0-羟基可酮的至少一种固体盐形式以及任选地至 少一种药学上可接受的赋形剂。 附图简要描述
[0012] 图1是根据实例1制备的固体a-6-mPEG6-0-羟基可酮磷酸盐的XRPD(X射线粉 末衍射）图。
[0013] 图2是根据实例1制备的吸收进DMS0中的固体a-6-mPEG6_0-羟基可酮磷酸盐 的 1HNMR〇
[0014] 图3是根据实例1制备的固体a-6-mPEG6_0-羟基可酮磷酸盐的热重分析（TGA)。
[0015] 图4是根据实例1制备的固体a-6-mPEG6_0-羟基可酮磷酸盐的差示扫描量热 (DSC)分析。
[0016] 图5是根据实例1制备的固体a-6-mPEG6-0-羟基可酮磷酸盐（~900mg规模） 的XRPD图。
[0017] 图6是根据实例1制备的固体a-6-mPEG6-0-羟基可酮磷酸盐（~900mg规模） 的差示扫描量热0SC)分析。
[0018] 图7是如根据实例1制备的固体a-6-mPEG6-0-羟基可酮D-酒石酸盐的XRPD图。
[0019] 图8是根据实例1制备的吸收进DMS0中的固体a-6-mPEG6_0-羟基可酮D-酒石 酸盐的1HNMR。
[0020] 图9是根据实例1制备的固体a-6-mPEG6_0-羟基可酮D-酒石酸盐的热重分析 (TGA)〇
[0021] 图10是根据实例1制备的固体a-6-mPEG6-0-羟基可酮D-酒石酸盐的差示扫描 量热（DSC)分析。
[0022] 图11是根据实例3制备的吸收进⑶(：13中的固体a-6-mPEG6_0-羟基可酮磷酸盐 的 1HNMR〇
[0023] 图12是如根据实例4制备的固体a-6-mPEG6_0-羟基可酮D-酒石酸盐的XRPD 图。
[0024] 图13是根据实例7制备的30g批量的a-6-mPEG6_0-羟基可酮磷酸盐的粒度分 布的标绘图。
[0025] 图14是根据实例7制备的100g批量的a-6-mPEG6_0-羟基可酮磷酸盐的粒度分 布的标绘图。
[0026] 图15是根据实例7制备的520g批量的a-6-mPEG6_0-羟基可酮磷酸盐的粒度分 布的标绘图。
[0027] 图16是根据实例3和7制备的固体a-6-mPEG6_0-羟基可酮磷酸盐的XRPD图。
[0028] 图17是根据实例3和7制备的固体a-6-mPEG6_0-羟基可酮磷酸盐的粒度分布 的标绘图。
[0029] 为了有助于理解在此陈述的本披露，下面定义多个术语。通常，在此使用的命名和 在于此描述的有机化学、药物化学和药理学中的实验程序是本领域熟知且常用的那些。除 非另外定义，否则在此使用的所有技术和科学术语通常具有与本披露所属领域的普通技术 人员通常所理解相同的含义。
[0030] 如在此使用，使用术语"a -6_mPEG6-〇-羟基可酮"、"PEG6-氧基考酮 (PEG6-〇Xyc〇dol)"和"mPEG6-0-羟基可酮"指代具有以下式的化合物：
【主权项】
1. a -6-mPEG6-0-羟基可酮的一种固体盐形式。
2. 如权利要求1所述的a -6-mPEG6_0-羟基可酮的固体盐形式，其中该盐形式是一种 无序的结晶形式。
3. 如权利要求1所述的a -6-mPEG6_0-羟基可酮的固体盐形式，其中该盐形式是一种 结晶形式。
4. 如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中该固体盐形式是 a -6-mPEG6_0-羟基可酮磷酸盐。
5. 如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中该a -6-mPEG6_0-羟基可酮磷酸 盐是一种单磷酸盐。
6. 如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中当用Cu Ka辐射测量时，该固体 盐形式具有以下X射线粉末衍射峰值，包括：2. 0±0. 2、15. 0±0. 2和17. 0±0. 2° 20。
7. 如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中当用Cu Ka辐射测量时，该固体 盐形式具有以下X射线粉末衍射峰值，包括：2. 0±0. 2、5. 5±0. 2、15. 0±0. 2、17. 0±0. 2以 及 20.5±0.2° 29。
8. 如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中当用Cu Ka辐射测量时，该固 体盐形式具有以下X射线粉末衍射峰值，包括：2. 0±0. 2、5. 5±0. 2、6. 5±0. 2、8. 5±0. 2、 11. O ±0. 2、13. O ±0. 2、15. O ±0. 2、17. O ±0. 2、19. 5 ±0. 2、20. 5 ±0. 2、25. O ±0. 2、 28. 5±0. 2 以及 29. 5±0. 2° 2 9。
9. 如以上权利要求中任一项所述的固体盐形式，其中当用Cu Ka辐射测量时， 该固体盐形式具有以下X射线粉末衍射峰值，包括：2.0±0.2、4. 5±0.2、5.5±0.2、 6. 5 + 0. 2,8. 5 + 0. 2,11. 0 + 0. 2,13. 0 + 0. 2,15. 0 + 0. 2,17. 0 + 0. 2,17. 5 + 0. 2, 19. 5±0. 2、20. 5±0. 2、21. 5±0. 2、24. 0±0. 2、25. 0±0. 2、26. 0±0. 2、28. 5±0. 2 以及 29. 5±0. 2。2 9 〇
10. 如以上权利要求中任一项所述的固体形式，其中当用Cu Ka辐射测量时， 该固体盐形式具有至少一个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2. 0±0. 2、 5. 5±0. 2、6. 5±0. 2、8. 5±0. 2、11. 0±0. 2、13. 0±0. 2、15. 0±0. 2、17. 0±0. 2、19. 5±0. 2、 20. 5±0. 2、25. 0±0. 2、28. 5±0. 2 以及 29. 5±0. 2° 2 9。
11. 如以上权利要求中任一项所述的固体形式，其中当用Cu Ka辐射测量时， 该固体盐形式具有至少两个选自下组的X射线粉末衍射峰值，该组包括：2. 0±0. 2、 5. 5±0. 2、6. 5±0. 2、8. 5±0. 2、11. 0±0. 2、13. 0±0. 2、15. 0±0. 2、17. 0±0. 2、19. 5±0. 2、 20. 5±0. 2、25. 0±0. 2、28. 5±0. 2 以及 29. 5±0. 2° 2 9。
12. 如以上权利要求中任一项所述的固体形式，其中当用Cu Ka辐射测量时， 该固体盐形式具有至少三个选自下组