br>[0281] 并且更特别地：
[0282]
[0283] (a)在第一步骤中，环己烯酮:在THF和MeOH中经历涉及NaBH 4/CeClj^选择性 还原。
[0284] (b)然后，使用咪唑和TBDMSC1保护醇1並，以得到其中R7= TBDMS的化合物T37： 或者使用二甲氧基甲烷和P2O5保护醇m，以得到其中R 7= CH 20〇13的化合物ISZ。
[0285] (c)使用BH3. Me2S的化合物的硼氢化产生化合物IM。
[0286] (d)然后，根据涉及PCC，戴斯-马丁氧化剂等的典型方法，化合物被氧化成相 应的酮T39〇
[0287] (e)然后，当R7= TBDMS时，在酸性条件下（如甲醇和二氯甲烷中的12Ν HC1)除 去化合物m的该甲硅烷基化保护基团，以得到醇：M。
[0288] (f)使用Ac2O,吡啶和催化量的DMAP (二甲氨基吡啶），该醇IM被保护成乙酸酯， 以得到化合物m。
[0289] (g)使用二氯甲烷中的DAST氟化化合物T41或化合物m(其中R7= CH 2OCH3)， 以得到氟化的化合物m。
[0290] (h)当R7= Ac时，使用甲醇中的甲醇钠除去化合物的乙酸酯保护基团，以得 到醇T43。
[0291] 当R7= CH 20〇13时，使用二氯甲烷中的TFA除去：M的MOM保护基团，以得到醇 T43〇
[0292] α)然后，使用戴斯-马丁氧化剂氧化该醇m，以得到化合物ΙΜ。
[0293] (j)根据典型方法，由相应的卤代化合物制备的格氏试剂或锂化的化合物114被 加入到化合物T44中，以得到化合物T45〇
[0294] (k)采用二氯甲烷中的SOBr2，化合物：M被溴代，接着加入吡啶，以得到化合物 T46〇
[0295] (1)然后，在甲苯中的Bu3SnH的存在下，化合物Τ46被还原,以得到化合物Τ47。
[0296] (m)在最后的步骤中，根据 Protective groups in organic synthesis, Τ-?. Greene 中描述的典型方法可以除去保护基团。
[0297] 应该指出的是，仅对于其中R4= H的式（I)的化合物的制备进行步骤（k)和（1)。
[0298] 本发明还涉及一种用于制备其中R4= H且η = 1的根据本发明所述的式（I)的 化合物的方法，其包括下列式（XVI)的化合物与如上所定义的式（V)的化合物之间的偶联 反应：
[0299]
[0300] 其中R3如上所定义且R 9代表离去基团。
[0301] 如本发明中所使用的术语"离去基团"是指一种化学基团，其在亲核取代反应的过 程中很容易被亲核试剂代替，在当前的实例中，亲核试剂是醇，即携带OH基团的分子。特别 地，这种离去基团可以是卤素原子或磺酸酯。特别地，磺酸酯是-OSO 2-Rltl基团，其中Rltl代表 (C1-C6烷基）、芳基、芳基-(C1-C6)-烷基或（C1-C6)-烷基-芳基基团。磺酸酯可以是甲磺 酸酯（CH3-S (02)0-)、三氟甲磺酸酯（CF3-S (0)20-)或甲苯磺酸酯（p-Me-C6H4-S (0)20-)。
[0302] 该反应可以在本领域技术人员熟知的条件下进行，特别是在碱如NaH，1(2(：0 3或 MeONa的存在下进行。
[0303] 如果有必要，那么可以进行保护、脱保护、取代等额外的步骤，这些步骤是本领域 技术人员熟知的。
[0304] 借助于本领域技术人员熟知的方法，如通过萃取、蒸发溶剂或者通过沉淀或结晶 (接着通过过滤），从反应介质中通过分离可以回收获得的式（I)的化合物。
[0305] 如果有必要，通过本领域技术人员熟知的方法，如通过重结晶、通过蒸馏、通过硅 胶柱色谱法或者通过高效液相色谱法（HPLC)也可以纯化化合物。
[0306] 根据本领域技术人员熟知的方法，可以由其中R7= H的式（XV)的化合物制备式 (XVI)的化合物。例如，当离去基团是卤素原子时，该反应可以在卤化剂的存在下进行。当 离去基团是磺酸酯时，将反应可以在相应的磺酸和碱如吡啶的存在下进行。
[0307] 在下文和下列实验部分中将更加详细地描述用于制备其中η = 1且R4= H的根 据本发明的化合物的方法。
[0308]
[0309] (a)在第一步骤中，根据本领域技术人员熟知的方法，m的醇基团被转化为离去 基团如卤素或甲磺酰基、甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基基团。
[0310] (b)然后，通过使用碱如似!1、1(20)3或MeONa，T48被产牛自；m的醇化物取代，以得 到II。
[0311] (C)在最后的步骤中，根据 Protective groups in organic synthesis, Τ-?. Greene 中描述的典型方法可以除去保护基团。
[0312] 并且更特别地：
[0313]
[0314] (a)在第一步骤中，在三氟甲磺酸酐和吡啶的存在下，IM的醇基团被转化为其相 应的三氟甲磺酰基基团，以得到化合物m。
[0315] (b)然后，通过使用NaH,T49被产牛自?的醇化物取代，以得到3Μ。反应在二甲 基甲酰胺中进行。
[0316] (c)在最后的步骤中，根据 Protective groups in organic synthesis, Τ-?. Greene 中描述的典型方法可以除去保护基团。
[0317] 通过阅读下列实施例和附图，本领域技术人员将会更好地理解本发明。这些实施 例仅用于解释本发明。
【附图说明】
[0318] 图1表示在口服施用（3mg/kg po)后0至8小时之间针对化合物丛和针对化合 物迎的尿糖排泄。
[0319] 图2表示在口服施用（3mg/kg po)后16至28小时之间针对化合物迅和针对化 合物迎的尿糖排泄。
[0320] 图3表示在1、3和10mg/kg po剂量下针对化合物丛的口服葡萄糖耐量试验。
[0321] 图4表示在口服施用化合物l^(3mg/kg po) 18小时后针对化合物16的口服葡萄 糖耐量试验。
[0322] 图5表示在口服施用（3mg/kg po)后16至28小时之间针对化合物边和针对化 合物迎的尿糖排泄。
[0323] 图6表示在口服施用（3mg/kg po)后16至28小时之间针对化合物边和针对 W02009/1076550的化合物9的尿糖排泄。
[0324] 图7表示化合物豇的HPLC谱。
[0325] 图8表示化合物盌的HPLC谱。
[0326] 图9表示化合物迷在β -糖苷酶的存在下于37°C孵育4小时后的HPLC谱。
[0327] 图 10 表示舍格列净（Sergliflozin)-A 的 HPLC 谱。
[0328] 图11表示舍格列净-A在β -糖苷酶的存在下于37°C孵育4小时后的HPLC谱。
【具体实施方式】
[0329] 实施例
[0330] L本发明的化合物的制各
[0331] 文中遇到的缩写被定义如下：
[0332] Ac 乙酰基
[0333] ADDP 偶氮二甲酸二哌啶
[0334] Bn 苄基
[0335] cat. 催化量的
[0336] DAST 二乙氨基三氟化硫
[0337] DCM 二氯甲烷
[0338] de 非对映异构体过量
[0339] DMAP 4_二甲氨基吡啶
[0340] DMF 二甲基甲酰胺
[0341] DMSO 二甲亚砜
[0342] eq. 当量
[0343] ESI 电喷雾离子化
[0344] g 克
[0345] Hz 赫兹
[0346] mg 毫克
[0347] MHz 兆赫兹
[0348] min. 分钟
[0349] mL 毫升
[0350] mmol 毫摩尔
[0351] mM 毫摩尔/升
[0352] μ mol 微摩尔
[0353] nmol 纳摩尔
[0354] NMR 核磁共振
[0355] po 口服
[0356] PEG 聚乙二醇
[0357] QS 适量
[0358] Rf 阻滞因子
[0359] rt 室温
[0360] TFAA 三氟乙酸酐
[0361] THF 四氢呋喃
[0362] TLC 薄层色谱法
[0363] TMS 三甲基硅烷基
[0364] TBDMS 叔丁基二甲基硅烷基
[0365] 下文中将说明对本申请中描述的所有化合物进行分析所使用的设备的特征：
[0366] 在BRUKER DPX 300光谱仪上记录19F NMR谱。所使用的内标是一氟三氯甲烷 CFCl3。化学位移（δ)以百万分之一（ppm)表示，并且偶合常数（J)以赫兹（Hz)表示。
[0367] 使用下列缩写：
[0368] S为单峰，bs为宽单峰，d为二重峰，t为三重峰，qdt为四重峰，m为多重峰或大量 峰，dd为双二重峰等。
[0369] 质谱在偶联至 LC Waters Acquity 的 Waters LCT Premier XE 光谱仪上获得。
[0370] GC-MS在Micromass Autospec 8kV上进行，其配备了 GC HP 6890,毛细管柱 WC0T， HP 5MS，30m，DI:0.25mm，于 50°C (0.5mn)，从 50 至 280°C (10°C/mn)，和 280°C (5mn)，其中 IE ：70eV〇
[0371] 自动柱色谱法在使用Biolage? SNAP小柱的Biotage SP4仪器上进行。通过采用 Kieselgel 60F-254-0.25-mm板的薄层色谱法（TLC)来确保进程的跟踪。化合物在给定支 撑物上的迀移距离与洗脱剂的迀移距离的比值被称为阻滞因子（Rf)。
[0372] 下面将描述根据本发明的示例性化合物的制备，其用于说明而非限制本发明。
[0373] 化合物1的合成
[0374] C34H34O6 M = 538. 63g. moF1
[0375] 质谱:(ESI+) :561. 2 (M+Na)
[0376]
[0377] 在惰性气氛下，将乙酸酐（420mL)加入到含有DMS0(640mL)中的 2, 3, 4, 6-四-0-苄基-D-吡喃葡萄糖（100g，185mmol)的圆底烧瓶中。将混合物在室温下 搅拌过夜，然后冷却至〇°C。加入大量的水并停止搅拌，以便使反应混合物静置3小时（内 酯粗品位于烧瓶的底部）。除去上清液，将混合物粗品用Et2O稀释并用水洗涤3次，用饱和 的NaHCOyK溶液中和并用水再洗涤两次。然后，将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将 混合物粗品经硅胶色谱法（环己烷/乙酸乙酯8:2 ;Rf = 0. 61)纯化，以80%的产率得到 作为无色油状物的预期的内酯1。
[0378] 化合物2的合成
[0379] C37H43O9P M = 662. 7 lg. moF1
[0380] 质谱:(ESI+) : 685. 33 [M+Na] +; 1346. 80 [2M+Na] +
[0381?
[0382] 在惰性气氛下，将正丁基锂（I. 6Μ己烷溶液，168mL，0. 27mol，2. 9eq)逐滴加入到 冷却至-78°C的甲基膦酸二甲酯（42mL，0. 39mol，4. 2eq)的THF(390mL)溶液中。将混合物 在该温度下搅拌30分钟，然后将内酯l(50g，93mm〇l，leq)的四氢呋喃（230mL)溶液在相同 温度下逐滴加入。将混合物搅拌30分钟，然后在搅拌下温热至0°C。
[0383] 将反应混合物倾倒入10%饱和氯化铵水溶液（IOOmL)和乙酸乙酯（300mL)的冰 冷混合物中。将有机层分离，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩，定量地得 到作为微黄色油状物的3, 4, 5, 7-四-0-苄基-1-脱氧-1-(二甲氧基磷酰基）-D-葡萄糖 型-2-庚酮吡喃糖（3, 4, 5, 7-tetra-〇-benzyl-l_deoxy-1-(dimethoxyphosphoryl)-D-glu c〇-2_heptulopyranose)2(63g)，其随着时间的推移会变为白色晶体。
[0384] 化合物3a/b的合成
[0385] C37H45O9P M = 664. 72g. moF1
[0386] 质谱:(ESI+) :665. 13(M+H) ；687. 27 (M+Na) ；696. 73 (M+MeOH)
[0387]
[0388] 向2(69. 5g，105mmol，leq)的四氢呋喃（600mL)溶液中按份加入硼氢化钠（7. 44g， 210mm〇l，2eq)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残留物在乙酸乙酯和 水之间分配并将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。化合物^粗品（非 对映异构体a和b的混合物，70. 5g，100% )无需进一步纯化即可参与下一个步骤。
[0389] 化合物4的合成
[0390] C37H41O9P M = 660. 69g. moF1
[0391] 质谱：（ESI+) :661. 00 (M+H) ；683. 20 (M+Na) ； 1343. 0 (2M+Na)+
[0392]
[0393] 在惰性气氛下，将冷却至0°C的三氟乙酸酐（27. lmL，0. 19mol，4eq)的二氯甲烷 (130mL)溶液逐滴加入到在环境温度下制备的二甲亚砜（20. 8mL，0. 29mol，6eq)的二氯甲 烷（260mL)溶液中，然后冷却至-75°C。将混合物在-75 °C下搅拌45分钟，然后加入冷却 至-75°C的2(32. 43g，48. 8mmol，leq)的二氯甲烷（260mL)溶液。将混合物在相同温度下搅 拌1. 5小时。将三乙胺（54. 2mL，0. 39mmol，8eq)逐滴加入到反应混合物中，然后在搅拌下 使其温热至〇°C。将2N盐酸水溶液加入到反应混合物中。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠 溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。以黄色油状物的形式获得的化合物4粗品 (36. 3g，100% )无需进一步纯化即可参与下一个步骤。
[0394] 化合物5a/b的合成
[0395] C35H40O6 M = 556. 69g. mol 1
[0396] 质谱:(ESI+) : 557. 20 (M+H) ； 1135. 07 (2M+Na)
[0397]
[0398] 将 2, 3, 4, 6-四-0-苄基-D-吡喃葡萄糖（50g，92. 7mmol，leq)溶解于 THF(645mL) 中并冷却至0°C。在惰性气氛下，将甲基溴化镁（在THF/甲苯中185mL的1.4M溶液， 259. 4mmol，2. 8eq)逐滴加入，并且将反应混合物在0°C下搅拌10分钟并在50°C下搅拌3小 时30分。薄层色谱法（环己烷-醋酸乙酯，7:3)显示起始原料完全转化为两种产品（Rfa =0. 17和Rfb = 0. 25)。将反应混合物倾倒入饱和的氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。 将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以定量地得到黄色油状物形式的预期的 二醇3粗品（非对映异构体2和h的混合物）。该化合物无需进一步纯化即可参与下一个 步骤。
[0399] 化合物6的合成
[0400] C35H36O6 M = 552. 66g. moF1
[0401] 质谱:(ESI+) : 575. 40 (M+Na) ；575. 40 (M+K) ； 1127. 07 (2M+Na) ； 1142. 93 (2M+K)+.
[0402]
[0403] 在惰性气氛下，将二甲亚砜（14mL，0. 20mol，9eq)的二氯甲烷（50mL)溶液逐滴加 入到冷却至-78°C的草酰氯（12. 5mL，0. 13mol，6eq)的二氯甲烷（50mL)溶液中。将混合物 在-78°〇下搅拌30分钟，然后逐滴加入二醇豆(12.2 8,21.9臟〇1，169)的二氯甲烷（501^) 溶液。45分钟后，沉淀物出现，并且将反应混合物温热至-40°C并搅拌额外的30分钟。然 后，将混合物再次冷却至_78°C并逐滴加入三乙胺（55mL，0. 39mol，18eq)。15分钟后，将冷 却浴移除并使反应混合物达到室温。大量的沉淀物已经形成。另外的2小时后，加入甲苯 (400mL)并通过过滤除去沉淀物。将残留物用甲苯洗涤，将滤液浓缩并经硅胶色谱法（环己 烷/乙酸乙酯=97:3至70:30)纯化，以得到作为橙色油状物的二酮β(9. 92g，产率76% )。
[0404] 化合物7的合成
[0405] C35H36O6 M = 552. 66g. moF1
[0406] 质谱:(ESI+) :570. 27 (Μ+Η20) ；575. 33 (M+Na)
[0407]
[0408] 将 L-脯氨酸（7. 35g，63. 8mmol，leq)加入到二酮豆(35. 2g，63. 7mmol，leq)的 DMS0(561mL)溶液中。将混合物在空气中于50°C搅拌8小时，然后倾倒入水和盐水的混合 物（2:1)中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将混合物粗品经硅胶色谱法（环 己烷/乙酸乙酯97:3至35:35)纯化，以得到作为橙色油状物的化合物1(13. 0g，37% )。
[0409] 化合物8的合成
[0410] C35H34O5 M = 534. 64g. moF1
[0411] 质谱:(ESI+) :535. 00 (M+H) ；552. 00 (Μ+Η20) ；785. 87 ；1086. 67 (2M+H20)
[0412]
[0413] 步骤 A ：
[0414] 向座（10. 5g，I5· 89mmol，leq)的甲苯（400mL)溶液中加入 18_ 冠 _6 (l68mg， 0. 64mmol，0. 04eq)和碳酸钾（6. 69g，48. 5mmol，3. 05eq)。将混合物在室温下搅拌过夜，然 后将残留的不溶性物质过滤掉并用甲苯洗涤。将滤液和洗液合并，用2N盐酸水溶液接着是 饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物经硅胶色谱法 (环己烷/乙酸乙酯98:2至80:20)纯化，以得到作为浅黄色油状物的环己烯酮§(4. 07g， 产率48% )。
[0415] 步骤 B ：
[0416] 将Z (3. 27g，5. 92mmol，Ieq)的吡啶（HmL)溶液冷却至0 °C，然后逐滴加入 POCl3 (2. 75mL，29. 6mmol，5eq)。将混合物在此温度下搅拌10分钟，然后将冷却浴移除。将反 应混合物在室温下搅拌过夜，然后重新冷却至〇°C。试图完成反应，再次加入POCl 3 (2. 75mL， 29. 6mmol，5eq)。将混合物在室温下搅拌额外的20小时，然后用Et20(20mL)稀释并倾倒在 碎冰上。加入IM HCl水溶液（IOOmL)，并将混合物用Et2O (200mL和IOOmL)萃取。将合并 的有机萃取液用盐水（IOOmL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后经硅胶色谱法（环己 烷/乙酸乙酯98:2至80:20)纯化，以得到作为橙色油状物的化合物§(1. 46g，46%产率）。
[0417] 化合物9的合成
[0418] C15H12BrClO2 M = 339. 61g. moF1
[0419] 质谱：（GC-MS) :338-340
[0420]
[0421] J. Med. Chem. 2008, 51，1145-1149 中描述了该产品的合成。
[0422] 化合物10的合成
[0423] C15H14BrClO M = 325. 63g. moF1
[0424]
[0425] J. Med. Chem. 2008, 51，1145-1149 中描述了该产品的合成。
[0426] 化合物11的合成
[0427] C50H49ClO6 M = 781. 37g. moF1
[0428] 质谱:(ESI+) :798. 20 (Μ+Η20)
[0429]
[0430] 在惰性气氛下，将镁粉（265mg，10. 9mmol，2. 4eq)装入三颈烧瓶中，接着加入1/3 部分的4-溴-1-氯-2-(4-乙基苄基）苯（2. 95g，9. Immol，2eq)的干燥THF (25mL)和 1，2-二溴乙烷溶液（lOmol%的Mg，85mg，0.45mmol)。将混合物加热至回流。反应启动（放 热并消耗Mg)后，逐滴加入剩余的2- (4-乙基苄基）-4-溴-1-氯苯的干燥THF溶液。然后， 在温和的回流下，使混合物再反应一个小时，直至大部分的镁被消耗。
[0431] 在惰性气氛下，于室温（约25°C)将上述格氏试剂逐滴加入到环己烯酮8(2. 42g， 4. 53mm〇l，leq)的干燥THF(25mL)溶液中，然后使其反应3小时。将饱和的氯化铵水溶液加 入到该混合物中以淬灭反应。将混合物用Et 2O萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓 缩。将残留物经硅胶色谱法（环己烷/乙酸乙酯100:0至80:20)纯化，以得到作为黄色油 状物的目标化合物11(3. Olg，86% )。
[0432] 化合物12的合成
[0433] C50H49ClO5 M = 765. 37g. moF1
[0434] 质谱:(ESI+) : 782. 13 (Μ+Η20)
[0435]
[0436] 在惰性气氛下，于_20°C将三乙基硅烷（0. 210mL，I. 30mmol，3eq)和三氟化硼乙醚 化物（48%8?3,0.1101^，0.866臟〇1，269)依次加入到醇 11(33811^，0.433111111〇1，169)的二 氯甲烷（5mL)溶液中。搅拌2. 5小时后，加入饱和的氯化钠水溶液以淬灭反应。将混合物 用CH2Cl2(IOmLX3)萃取并将有机层用盐水洗涤，用Na 2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物经 硅胶色谱法（环己烷/乙酸乙酯9. 8:0. 2至8:2)纯化，以得到作为白色粉末的目标化合物 12(278mg,0. 363mmol,84% ) 〇
[0437] 化合物13的合成
[0438] C50H51ClO6 M = 783. 39g. moF1
[0439] 质谱:(ESI+) : 800 (Μ+Η20) ； 1581 (2M+H20)
[0440]
[0441] 在惰性气氛下，将硼烷-二甲硫醚络合物（2M THF溶液，16. 7mL，33mmol，10. 5eq) 加入到冷却至〇°C的11(2. 41g;3.15mm〇l，leq)的干燥THF(IOOmL)溶液中。然后将反应混 合物回流1小时，冷却至〇°C并在室温下（30°C以上）采用氢氧化钠（3M H2O溶液，10. 5mL， 31. 5mmol，IOeq)，接着是过氧化氢（30% H2O溶液，3. 2mL，31. 5mmol，IOeq)小心地处理。使 混合物在室温下（~25°C)反应过夜，然后加入饱和的氯化铵水溶液以淬灭反应。将混合 物用乙酸乙酯萃取并将有机层用盐水洗涤，用Na 2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残留物经硅胶 色谱法（环己烷/乙酸乙酯97:3至73:27)纯化，以得到作为浅黄色油状物的预期的化合 物 11(1. 05g ;43% )。
[0442] 化合物14的合成
[0443] C50H49ClO6 M = 781. 37g. moF1
[0444] 质谱:(ESI+) : 798 (Μ+Η20) ; 1471 ; 1579 (2M+H20)
[0445]
[0446] 在0°C下，将戴斯