芳基、杂芳基、o-芳基和o-杂芳基碳环糖家族的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请号为201280022993. 1，申请日为2012年5月29日，发明名称为"芳 基、杂芳基、0-芳基和0-杂芳基碳环糖家族"的中国专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及氟化的芳基、杂芳基、0-芳基、0-杂芳基苷类化合物家族，其制备方 法，以及其在药物领域的应用，特别是用于治疗或预防糖尿病和肥胖症。
【背景技术】
[0003] 糖及其衍生物构成了在自然界中最常见的化合物类别之一。基于其化学结构，其 表现出各种理化性质并且可以在许多生物过程中发挥关键作用。
[0004] 近年来，对于发现新型苷类的兴趣与日俱增，所述苷类在改善有效性、选择性和稳 定性方面具有有利的性质。
[0005] 人们发现在这些化合物中，特别是芳基苷或酚苷可应用于化妆品领域或者用于治 疗或预防疾病如糖尿病、肥胖症、癌症、炎症性疾病、自身免疫性疾病、感染、血栓形成，和涉 及众多其他治疗领域。关于其生物学性质及其结构，这些化合物引起了众多科研团队的兴 趣。
[0006] 特别引用的是根皮苷，一个因其对钠依赖性葡萄糖共转运蛋白（SGLT)的抑制活 性而为人所知的化合物（Journal of Clinical Investigation，vol. 79, P. 1510，（1987); 同前，vol. 80, ρ· 1037 (1987);同前，vol. 87, ρ· 561 (1991) J. of Med. Chem.，vol. 42， ρ· 5311 (1999) ;British Journal of Pharmacology，vol.l32，p. 578，（2001))〇
[0007]
[0008] 根皮苷
[0009] 特别是在肠和肾中发现的钠依赖性葡萄糖共转运蛋白（SGLT)的抑制剂，潜在地 可用于治疗糖尿病，并且更具体的是II型糖尿病，还用于治疗高血糖症、高胰岛素血症、肥 胖症、高甘油三醋血症、X综合征（也称为代谢综合征，J. of Clin. Endocrinol. Metabol.， 82, 727-734 (1997))、与尿病有关的并发症或动脉硬化。事实上，人们已知高血糖症参与糖 尿病的发病和演变并导致胰岛素分泌的减少和胰岛素敏感性的降低，这导致葡萄糖水平的 增加，从而加剧糖尿病。因此，高血糖症的治疗可以被看作是治疗糖尿病的手段。
[0010] 在这种情况下，用于治疗高血糖症的方法之一是促进过量的葡萄糖直接排泄到尿 中，例如，通过抑制肾脏近端小管中的钠依赖性葡萄糖共转运蛋白，其效果是抑制葡萄糖的 再吸收，从而促进其排泄到尿液中，进而导致血糖水平的降低。
[0011]目前，存在大量的药物可用于治疗糖尿病，如双胍类，磺酰脲类，胰岛素抗性改善 剂和α-糖苷酶抑制剂。然而，这些化合物具有许多副作用，因而越来越需要新型药物。
[0012] 因此，本发明提供了新型化合物，特别地，其用于治疗或预防糖尿病和肥胖症。
[0013] 这些化合物是芳基、杂芳基、0-芳基、0-杂芳基苷的CF2-类似物，其中环内糖苷氧 被携带2个氟原子的碳原子代替。这些化合物将具有独特的特征，当面对酶降解过程时，特 别是经过糖苷酶型酶的降解过程，这些化合物是0-芳基和0-杂芳基苷的稳定类似物。此 外，二氟化碳是氧原子的优良模拟物。
[0014] 专利申请W02009/121939中描述了稳定的芳基苷类似物，其中异头氧被携带2个 氟原子的碳原子代替。
[0015] 专利申请W02005/044256中描述了 0-芳基苷的合成，其中环内氧或异头氧被携带 2个氟原子的碳原子代替。特别描述了下列化合物的合成：
[0016]
[0017] W02009/076550中同样已经报道了 0-芳基和芳基类似物，其中环内氧被携带2个 卤素原子的碳原子代替，但是尚未被例举。
【发明内容】
[0018] 因此，本发明人已经开发出新型合成方法，其能够获得新型芳基、杂芳基、0-芳基、 0-杂芳基化合物，所述化合物用作SGLT抑制剂，特别是用于治疗或预防糖尿病和肥胖症。
[0019] 因此，本发明涉及具有下列式（I)的化合物：
[0020]
[0021] 或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体的混 合物，特别是对映异构体的混合物，并且特别是外消旋混合物，
[0022] 其中：
[0023] -η和ρ彼此独立地代表0或1，
[0024] 1 代表1，
[0025] -R 代表氢原子或氟原子或 CH3、CH2F、CH20H、CH20SiR aRbR。、CH20Rn、CH20C0R n、 CH2OCO2R11' Ch2OCONR12R1' CH2OP (0) (OR14) 2或 CH 20S03R14基团，
[0026] -札和 R 2彼此独立地代表氟原子或 0H、OSiR dReRf、OR15、0C0R15、OCO 2R15或 OCONR 16R17 基团，
[0027] -R3代表氢原子或氟原子或 0H、OSiR gRhA OR18、0C0R18、0C02R18、OCONR 19R' NR19R20 或 NR19COR18基团，
[0028] -当η = 1时，R4代表氢原子，且当η = 0时，R4代表氢原子、卤素原子或OH、 OSiRjRkR1、OR21、0C0R 21、OCO2R21 或 0C0NR 22R23基团，
[0029] 或者R和R1与携带它们的碳原子一起形成具有下式的环状缩醛：
[0030]
[0031] 和/或（M5PR2)、取和1?3)和/或（R 3和R4)与携带它们的碳原子一起形成具有 下式的环状缩醛：
[0032]
[0033] -Xl 代表氢原子、卤素原子、CN、0H、S02、SilTRnR°、（C1-C 6)-烷基、（C2-C6)-烯基、 (C2-C 6)-炔基、（C3-C7)-环烷基、0R24、C0R 24、0C0R24、C02R24、NR25R 26、NR25C0R24、C0NR25R26、SR 24、 SO2R24、CSR24或 0S0 3R24基团，
[0034] -U、V和W彼此独立地代表苯基、吡唑基、N-(C1-C6)烷基-吡唑基或噻吩基环，
[0035] 所述环任选被一个或多个选自卤素原子、CN、0H、S02、SilTRnR°、（C 1-C6)-烷基、 (C2-C6)-烯基、（C 2-C6)-炔基、（C3-C7)-环烷基、0R24、C0R 24、0C0R24、C02R24、NR25R 26、NR25COR' C0NR25R26、SR24、S02R 24、CSR24和 0S0 3R24基团的取代基取代，
[0036] 其中：
[0037] -R11、R15、R18、R 21 和 R24彼此独立地代表（C「C6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C 2-C6)-炔 基、（C3-C7)-环烷基、5至7元环杂环烷基、芳基、芳基-(C 1-C6)-烷基或（C1-C6)-烷基-芳 基基团，该基团可能被一个或多个选自卤素原子、〇H、C00H和CHO基团的基团取代，
[0038] _1?12、1?13、1?16、1? 17、1?19、1?2°、1?22、1?23、1? 25和1?26彼此独立地代表氢原子或（(：「(：6)-烷基 或芳基-(C 1-C6)-烷基基团，
[0039] -R14代表氢原子或（c rC6)-烷基基团，
[0040] -RaS R。彼此独立地代表（C「C6)-烷基、芳基或芳基-(C1-C6)-烷基基团，和
[0041] _1?至Rs彼此独立地代表氢原子或（C ^C6)-烷基基团、芳基或芳基-(C1-C6)-烷基 基团。
[0042] 在本发明中，"药学上可接受的"被理解为是指其用于制备药物组合物，所述组合 物一般是安全的，无毒的，在生物学或其他方面满足需要并且所述组合物可以被接受用于 兽类和人类药物用途。
[0043] 在本发明中，化合物的"药学上可接受的盐"被理解为指代下列盐，其是药学上可 接受的（如本文所定义的）盐并且其具备预期的母体化合物的药理活性。这种盐包括：
[0044] (1)水合物和溶剂化物，如（S)-丙二醇溶剂化物，
[0045] (2)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐，或与有机酸如 乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇 酸、羟萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙 酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等 形成的酸加成盐；和
[0046] (3)当母体化合物中存在的酸质子被金属离子，例如，碱金属离子（例如，Na+、K+或 Li+)，碱土金属离子（如Ca2+或Mg2+)或铝离子代替；或者与有机碱或无机碱配位时形成的 盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接 受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
[0047] 在本发明中，"互变异构体"被理解为指代通过质子转移（即氢原子的迀移和双键 位置的变化）获得的异构体。化合物的不同的互变异构体通常是相互转化的并且以各种比 例在溶液中达到平衡，这可以取决于所使用的溶剂，温度或PH值。
[0048] 在本发明中，"立体异构体"是指下列异构体，其具有相同的分子式和成键原子顺 序，但是其原子在空间上的三维取向不同。因此，它们指代E/Z异构体，非对映异构体和对 映异构体。E/Z异构体是具有双键的化合物，在该双键上存在的取代基不在双键的同一侧。 彼此不为镜像的立体异构体因此指代"非对映异构体"，并且非重叠镜像的立体异构体指代 "对映异构体"。
[0049] 特别地，本发明的化合物的糖片段可以属于D或L系列，优选D系列。
[0050] 被键合至四个不相同的取代基的碳原子被称为"手性中心"。
[0051] 两个对映异构体的等摩尔混合物被称为外消旋混合物。
[0052] 在本发明的含义中，"卤素"被理解为是指氟、溴、氯或碘原子。
[0053] 在本发明的含义中，"（C1-C6)-烷基"被理解为是指包含1至6个碳原子的饱和的 直链或支链的烃链，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正 戊基、正己基基团。
[0054] 在本发明的含义中，"（C2-C6)-烯基"被理解为是指包含至少一个双键且包含2至 6个碳原子的直链或支链的径链，例如，如乙烯基（ethenyl或vinyl)或丙烯基基团。
[0055] 在本发明的含义中，"（C2-C6)-炔基"被理解为是指包含至少一个三键且包含2至 6个碳原子的直链或支链的烃链，例如，如乙炔基或丙炔基基团。
[0056] 在本发明的含义中，"（C3-C7)-环烷基"被理解为是指包含3至7个，有利地是5至 7个碳原子的饱和烃环，特别是环己基、环戊基或环庚基基团。
[0057] 在本发明的含义中，"5至7元环杂环烷基"被理解为是指具有5至7个成员并且 含有代替碳原子的一个或多个（有利地是一个或两个）杂原子（例如，如硫、氮或氧原子） 的饱和烃环，例如，如四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、1，3-二氧杂环戊烷基基 团。
[0058] 在本发明的含义中，"芳基"被理解为是指优选包含5至10个碳原子并且包含一个 或多个稠合环的芳香烃基团，例如，如苯基或萘基基团。有利的是苯基。
[0059] 在本发明的含义中，"芳基-(C1-C6)-烷基"基团被理解为是指如上所定义的任何 芳基基团，其通过如上所定义的（C 1-C6)-烷基基团被键合至分子。特别地，像这样的基团可 以是苄基基团。
[0060] 在本发明的含义中，YC1-C6)-烷基-芳基"基团被理解为是指如上所定义的 (C 1-C6)-烷基基团，其通过如上所定义的芳基基团被键合至分子。特别地，像这样的基团可 以是甲基苯基基团。
[0061] 在本发明的含义中，WN-(C1-C6)烷基-吡唑基"基团是具有下式的基团，其中X代 表如上所定义的（C 1-C6)烷基基团：
[0062]
[0063] 该基团通过吡唑基片段中的两个碳原子被键合至分子的剩余部分。
[0064] 有利地，本发明的化合物基于下列式（Ia)、（Ib)和（Ic)，并且特别是（Ia)和 (Ic)：
[0065]
[0066] 其中尺、1?1、1?2、1?3、1?4、父 1、山￥、1、11、111和？如上所定义。
[0067] 有利地，札和R 2彼此独立地代表氟原子或0H、OSiR dReRf、OR15、0C0R15、OCO 2R15或 OCONR16Ri7基团，并且 R 3代表氟原子或 0H、0SiR gRhA0R18、0C0R18、0C0 2R18或 OCONR 19R2ci基团。
[0068] 更有利地，&和R 2彼此独立地代表0H、0R 15或OCOR 15基团，并且R 3代表0H、0R 18或 OCOR18基团。
[0069] 甚至更有利地，馬和R3可以彼此独立地选自0H、-O-(C1-C 6)-烷基、-0-芳 基、_〇_ (C1-C6)-烷基-芳基和-〇C〇- (C1-C6)-烷基基团。
[0070] 特别地，Rp馬和R 3可以彼此独立地选自0H、OSiMe 3和苄氧基（OBn)基团，并且优 选OH和OBn。
[0071] 根据一个特定的实施方案，RpRjP R3是相同的。
[0072] 根据另一个特定的实施方案，!^、馬和R3是相同的并且每一个都代表OH基团以及 R代表CH2OH基团。
[0073] 有利地，R 代表氢原子或 CH3、CH20H、CH20Rn、CH 20SiRaRbR。、CH20C0Rn、CH 2OP(O) (OH) 2或 CH2OSO3H 基团，并且特别是氢原子或 CH3、CH20H、CH20Rn、CH 20C0Rn、CH2OP(O) (OH)2 或CH2OSO3H基团，
[0074] 其中Ra、Rb、Re和R 11如上所定义，并且CH 20Rn有利地代表-CH 20- (C1-C6)-烷 基、-CH2O-芳基和-CH2O-(C 1-C6) -烷基-芳基和CH2OCOR11基团，更有利地代 表-CH 2OCO- (C1-C6)_ 烷基基团。
[0075] 甚至更有利地，R代表CH20H、CH2OSiR aRbR' CH2OR11或CH 20C0Rn基团，并且更有利 地是CH20H、CH 2OR11或CH 20C0Rn基团，其中R a、Rb、Re和R 11如上所定义。
[0076] 甚至更有利地，R代表 CH2OKH2O-(C1-C6)-烷基、-CH 2O-芳基、-CH2O-(C1-C6)-烷 基-芳基和-CH 2OCO- (C1-C6)-烷基基团。
[0077] 特别地，R可以代表CH20H、CH2OSiMe^ CH 20Βη基团，并且优选CH2OH或CH2OBn基 团。
[0078] 同样，R4可以有利地代表氢原子或卤素原子或者OH或OR24基团，并且特别是氢原 子或者OH或OR 24基团，其中R 24如上所定义。
[0079] 甚至更有利地，R4代表氢原子或卤素原子或0H、-0- (C「C6)-烷基、-0-芳 基、HD-(C1-C 6)-烷基-芳基基团，并且特别是氢原子或-〇H、-O-(C1-C6)-烷基、-〇-芳基 和-〇- (C1-C6)-烷基-芳基基团。
[0080] 特别地，&可以代表氢原子或卤素（如Br、Cl、F)原子或者OH基团，并且有利地 是氢原子或OH基团，并且特别是氢原子。
[0081] 优选地，当η = 1时R4= H且当η = 0时R 4= H或0H。
[0082] 有利地，X i选自氢原子、卤素原子、0Η、（C「C6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C 2-C6)-炔 基、（C3-C7)-环烷基、0R 24、C0R24、0C0R24、C02R24、NR 25R26、NR25COR24和 CONR 25R26基团；更有利地 选自氢原子、卤素原子、〇H、（C1-C 6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C 3-C7)-环烷基、 0R24、C0R24、0C0R 24和CO2R24基团；甚至更有利地选自氢原子、卤素原子、0H、（C1-C 6)-烷基和 OR24基团。
[0083] 有利地，U、V和W彼此独立地代表苯基、吡唑基、N-(C1-C6)烷基-吡唑基或噻吩基 环，所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、〇H、（C 1-C6)-烷基、 (C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C 3-C7)-环烷基、OR24、COR24、OCOR 24、C02R24、NR25R26、NR 25COR24 和CONR25R26基团；更有利地选自卤素原子、0H、（C「C6)-烷基、（C 2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔 基、（C 3-C7)-环烷基、OR24、COR24、OCOR 24和CO2R24基团；甚至更有利地选自卤素原子、0H、 (C 1-C6)-烷基和OR24基团。
[0084] (1)在第一个实施方案中，η为1。
[0085] 在该实施方案的第一子类中，m = 1，ρ = 0且U和V彼此独立地代表任选被取代的 苯基。因此，根据本发明的化合物可以表示为下列式（1-2)，并且更特别地是下列式（I_2a) 和（I_2b)，并且特别是（I_2a):
[0086]
[0087] 或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体的混 合物，特别是对映异构体的混合物，并且特别是外消旋混合物，
[0088] 其中：
[0089] -R、Rp馬和R 3如上所定义，和
[0090] -X^ X2、X3、X4、X5、X6、X 7、XjP X 9彼此独立地代表氢原子、卤素原子、CN、0H、SO 2、 SilTRnR。、（C1-C6)-烷基、（C2-C 6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C3-C7)-环烷基、0R 24、C0R24、0C0Rm、 C02R24、NR25R26、NR25C0R 24、C0NR25R26、SR24、S02R 24、CSR24或 OSO 3R24基团；有利地选自氢原子、卤 素原子、0H、（C1-C 6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C 3-C7)-环烷基、or24、cor24、ocor 24、 C02R24、NR25R26、NR25COR 24和CONR 25R26基团；更有利地选自氢原子、卤素原子、OH、（C ^C6)-烷 基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C 3-C7)-环烷基、0R24、C0R24、OCOR 24和 CO 2R24基团；甚至更 有利地选自氢原子、卤素原子、OH、（C1-C 6)-烷基和OR24基团。
[0091] 该第一子类内的实例包括但不限于：
[0092]
[0093] 在本实施方案的第二子类中，m = 1，p = 0, U是吡唑基或N-(C1-C6)烷基-吡唑基 基团且V是任选被取代的苯基。因此，根据本发明的化合物可以表示为下列式（1-3)，并且 更特别是下列式（I _3a)和（I_3b)，并且特别是（I_3a):
[0094]
[0095]
[0096] 或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体的混 合物，特别是对映异构体的混合物，并且特别是外消旋混合物，
[0097] 其中：
[0098] -R、馬和R 3如上所定义，
[0099] -X^ X2、X3、X4、X#P X 6彼此独立地代表氢原子、卤素原子、CN、0H、SO 2、SiRniRnR' (C1-C 6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C 3-C7)-环烷基、or24、cor24、ocor 24、co2r24、 NR25R26、NR25C0R24、C0NR 25R26、SR24、S02R24、CSR 24或 OSO3R24基团；有利地选自氢原子、卤素原 子、0H、（C1-C 6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C 3-C7)-环烷基、OR24、COR24、0C0R 24、 C02R24、NR25R26、NR25COR 24和CONR 25R26基团；更有利地选自氢原子、卤素原子、0H、（C ^C6)-烷 基、（C2-C6)-烯基、（C2-C 6)-炔基、（C3-C7)-环烷基、0R24、C0R 24、OCOR24和 CO 2R24基团；甚至更 有利地选自氢原子、卤素原子、OH、（C1-C 6)-烷基和OR24基团，和
[0100] -X代表氢原子或（C1-C6)-烷基基团。
[0101] 该第二子类内的实例包括但不限于：
[0103] (2)在第二个实施方案中，η是0。
[0104] 在该实施方案的第一子类中，m= l，p = 0，U和V独立地是任选被取代的苯基。因 此，根据本发明的化合物可以表示为下列式（1-4)，并且更特别是下列式（I_4a)和（I-4b)， 并且特别是（I_4a):
[0105]
[0106] 或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体的混 合物，特别是对映异构体的混合物，并且特别是外消旋混合物，
[0107] 其中：
[0108] R4如上所定义，和
[0109] -X^ X2、X3、X4、X5、X6、X 7、XjP X 9彼此独立地代表氢原子、卤素原子、CN、0H、SO 2、 SilTRnR。、（C1-C6)-烷基、（C2-C 6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C3-C7)-环烷基、0R 24、C0R24、0C0Rm、 C02R24、NR25R26、NR25C0R 24、C0NR25R26、SR24、S02R 24、CSR24或 OSO 3R24基团；有利地选自氢原子、卤 素原子、0H、（C1-C 6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C 3-C7)-环烷基、or24、cor24、ocor 24、 C02R24、NR25R26、NR25COR 24和CONR 25R26基团；更有利地选自氢原子、卤素原子、0H、（C ^C6)-烷 基、（C2-C6)-烯基、（C2-C 6)-炔基、（C3-C7)-环烷基、0R24、C0R 24、OCOR24和 CO 2R24基团；甚至更 有利地选自氢原子、卤素原子、OH、（C1-C 6)-烷基和OR24基团。
[0110] 该第一子类内的实例包括但不限于：
[0111]
[0112] 在该实施方案的第二子类中，m = 1，p = 1，U和W独立地是任选被取代的苯基且 V是任选被取代的噻吩基。因此，根据本发明的化合物可以表示为下列式（1-5)，并且更特 别是下式（I_5a)和（I_5b)，并且特别是（I_5a):
[0113]
[0114]
[0115] 或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体的混 合物，特别是对映异构体的混合物，并且特别是外消旋混合物，
[0116] 其中：
[0117] R4如上所定义，和
[0118] -Xn X2、X3、X4、X5、X6、X 7、X8、X9、Xltl和 X1^此独立地代表氢原子、卤素原子、CN、 0H、SO2、SilTRnR。、（C「C 6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C 3-C7)-环烷基、OR24、⑶妒4、 OCOR24、CO2R24、NR25R 26、NR25COR24、CONR25R26、SR 24、SO2R24、CSR24或 OSO 3R24基团；有利地选自氢 原子、卤素原子、〇H、（C1-C 6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C 3-C7)-环烷基、0R24、 〇?24、0〇? 24、〇)21?24、殿251?26、殿 25〇?24和〇)殿251?26基团；更有利地选自氢原子、卤素原子、0!1、 (C 1-C6)-