环丙贝特中间体的合成方法及中间体的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请号为201310590127. 9、申请日为2013年11月20日、发明名称为"环 丙贝特的合成方法"的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明属于医药合成技术领域，具体是涉及一种环丙贝特中间体的合成方法及中 间体。
【背景技术】
[0003] 环丙贝特是苯氧乙酸类降血脂药，化学名为2-[4-(2,2_二氯环丙基）苯氧 基]-2-甲基丙酸，由法国Synthelabo公司研发，临床用于经饮食疗法未能控制的II型及IV 型尚脂蛋白血症。
[0004] 文献对其合成方法报道较少，本文按构建顺序的不同，总结其现有的合成路线，如 下式所示：
[0005]
[0006] A法：专利文献US4053636中以1-苯基-2, 2-二氯环丙烷⑴为原料，经硝化反 应得到化合物（2)，后经10%钯炭还原硝基得4-(2, 2-二氯环丙基）苯胺（3)。化合物（3) 经重氮化反应、水解制得4-(2, 2-二氯环丙基）苯酚（8)，化合物（8)在非醇类溶剂中与 溴代异丁酸酯反应制得化合物（9)，化合物（9)在碱作用下水解得环丙贝特（10)。
[0007] B法：专利文献W002090307及其中国同族专利文献CN02809477中以1-苯 基-2, 2-二氯环丙烷（1)为起始原料，经Friedel-Crafts酰化反应得到4-(2, 2-二氯环丙 基）苯乙酮（4)，化合物（4)与过氧酸作用进行Baeyer-Villiger重排得酷醋（5)，化合物 (5)经醇解，然后于醇类溶剂中与α-溴代异丁酸酯反应制得化合物（9)，化合物（9)在碱 作用下水解得环丙贝特（10)。
[0008] C 法：在文献（Herbert Oelschlager. Arch. Pharm, 1988, 321:953-954)中提出以 4-甲氧基苯乙烯（6)为起始原料，经成环反应合成4-(2, 2-二氯环丙基）苯甲醚（7)，化 合物（7)经脱甲基后得酚类化合物（8)。化合物（8)与α-溴代异丁酸酯反应制得化合物
[9] ，化合物（9)在碱作用下水解得环丙贝特（10)。
[0009] 现有合成路线优劣点分析：
[0010] 合成路线A :由原料（1)硝化合成化合物（2)时，会产生邻位硝基异构体，即使采 用不同的硝化反应条件也很难降低邻位硝基异构体的生成比例，因而增加了后续反应产物 的分离纯化难度和收率，最终导致关键中间体（8)的收率偏低。另外硝化反应的放大生产 也存在很大的操作安全风险。
[0011] 合成路线B :该路线采用的原料和试剂基本上价廉易得，各步反应操作简便，以化 合物（1)为起始原料，总产率能达到65%，因此该路线优于另外两条合成路线。但在利用 Friedel-Crafts反应由化合物（1)合成化合物（2)时，由于乙酰氯的活性较大，容易产生邻 位异构体的副产物，因而降低了化合物（4)的收率和质量，同时也不利于后续反应产物的 纯化；另外在化合物（4)合成化合物（5)过程中，采用40%的双氧水，生产上存在一定的安 全隐患，同时双氧水稳定性较差，易分解，给试剂的运输和保存带来了一定的困难。
[0012] 合成路线C :起始原料（6)价格昂贵且市场供应难得，而且其稳定性较差，容易发 生聚合，难以长时间保存，因此该路线生成成本偏高。
[0013] 因此，基于以上分析，非常需要对现有的合成方法和合成技术进行改进，提高产物 的收率和质量，同时使反应条件更加温和，操作更加可控。
【发明内容】
[0014] 本发明提供了一种环丙贝特的合成方法，该方法以苯乙烯为起始原料，经成环、 Friedel-Crafts酰化、Baeyer-Villiger氧化、醇解、径化、水解的过程得到环丙贝特。在 Friedel-Crafts酰化过程中，采用长链的脂肪酰氯，降低了酰氯的反应活性，降低了邻位 异构体副产物的含量，提高了产物的收率和纯度，而且在室温条件下反应，反应条件更加温 和，降低了能耗。
[0015] -种环丙贝特的合成方法，以苯乙稀为起始原料，经成环、Friedel-Crafts酰化、 Baeyer-Villiger氧化、醇解、径化、水解的过程得到环丙贝特，具体步骤包括：
[0016] (1)苯乙烯⑴与氯仿和氢氧化钠发生成环反应得到2, 2-二氯环丙基苯（II);
[0017] (2)2, 2-二氯环丙基苯（II)在路易斯酸催化条件下，与酰基化试剂于卤代脂族溶 剂中的进行Friedel-Crafts酰化反应，得到化合物（III);所述的酰基化试剂为R 1COCl,其 中R1SC 4~C12的烷基；
[0018] ⑶化合物（III)进行Baeyer-Villiger氧化反应，得到化合物（IV);
[0019] (4)化合物（IV)在碱催化下，在醇类溶剂中进行醇解反应得到4-(2, 2-二氯环丙 基）苯酚（V);
[0020] (5) 4-(2, 2-二氯环丙基）苯酚（V)与C1-C3烷基的α-溴代叔丁酸酯在碱催化 下反应，得到化合物（VI);
[0021] (6)化合物（VI)在碱性条件下水解，然后用酸酸化得到环丙贝特（VII)。
[0022] 反应过程如下式所示：
[0024] 上式中，R$C 4~C12烷基；R2SCr C 3烷基。
[0025] 在反应步骤（1)中，作为优选，反应在二氯甲烷中进行，反应温度为10~50°C，优 选的反应温度为35~45°C。苯乙烯（I)与氯仿和氢氧化钠投料比可根据实际需要调整。 2, 2-二氯环丙基苯（II)也可采用其他现有方法制备，均属于本发明的保护范围。
[0026] 反应步骤（2)为本发明的改进重点之一，对于该步骤的优选方案分别如下：
[0027] 优选方案一：所述的路易斯酸选自FeCl3、ZnCl2、SnCl 2、AlCl#的至少一种；作为 优选，所述的路易斯酸优选为AlCl3;
[0028] 优选方案二：所述的酰基化试剂可选择线性或者非线性的C4~C 12烷基的酰基氯； 作为进一步优选，所述的酰氯优选为己酰氯或者戊酰氯；
[0029] 优选方案三：所述的卤代脂族溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等中的一种或多 种；作为优选，所述的卤代脂族溶剂为二氯甲烷；
[0030] 优选方案四：所述的Friedel-Crafts酰化反应的温度优选为0~35°C，更优选为 30~35 °C的温度进行反应；
[0031] 步骤（2)中，2, 2-二氯环丙基苯、C4~C 12烷基的酰基氯和路易斯酸的摩尔比为 1:1 ~2:1 ~2〇
[0032] 在反应步骤（2)中，本发明采用活性较低的C4~C 12烷基的酰基氯作为酰基化试 剂，避免了邻位副产物的生成，即使在30~35°C反应条件下，产生的邻位异构体的含量也 小于0.2%，提高了中间体产物化合物（III)的收率和纯度，而且在室温条件或者接近室温 条件下反应，反应条件更加温和，降低了能耗，且适于工业化生产。
[0033] 在反应步骤（3)中，Baeyer-Villiger氧化反应的反应溶剂选自二氯甲烧、乙酸中 的一种，优选的反应溶剂为乙酸。该反应所用的氧化剂为过氧化物和酸酐组成的氧化体系， 所述的过氧化物为H2O 2或过氧化脲（UHP);所述的酸酐选自乙酸酐、苯甲酸酐、邻苯二甲酸 酐、三氟乙酸酐、马来酸酐中的一种或多种酸酐的混合物。为降低操作难度，降低危险性， 作为优选，其中氧化剂优选为过氧化脲（UHP)和马来酸酐组成的氧化体系，该氧化体系是 本发明的改进重点之二。过氧化脲常温下稳定性好，活性氧释放可控，避免了双氧水操作过 程中的安全隐患。该步骤中，化合物（III)、过氧化物和酸酐的摩尔比为：1:2~5:3~10。 Baeyer-Villiger氧化反应优选的反应温度为0~80°C，更优选的反应温度为30~50°C， 再进一步优选的反应温度为35~45°C。
[0034] 为降低能耗，降低后处理难度，对于4-(2,2_二氯环丙基）苯酚（V)的合成，其中 优选反应步骤（3)和（4)在相同反应容器中进行，而不分离中间体。
[0035] 在反应步骤（4)中，所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾或其混合物，更优选使用碳酸 钾。优选的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或其混合物，尤其优选使用甲醇。步骤 (4)的醇解反应温度优选为10~50°C，更优选的反应温度为35~40°C。该步骤中，加入的 碱的量为步骤（3)中化合物（III)摩尔量的5~10%。
[0036] 在反应步骤（5)中，所用反应溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、乙腈或其混合物，优选使 用甲苯。采用甲苯时，通过简单的蒸馏操作，即可实现对溶剂的回收利用，且反应过程中产 物的纯度和收率较高，采用甲苯为反应溶剂为本发明的改进重点之三；步骤（5)中使用的 碱选自碳酸钠、碳酸钾或其混合物的无机碱，或选自甲醇钠、乙醇钠或其混合物的有机碱， 优选使用甲醇钠。在反应步骤（5)中所述的α-溴代叔丁酸的酯选自α-溴代叔丁酸的甲 基、乙基、正丙基、异丙基酯，尤其优选为α -溴代叔丁酸甲酯。该步骤中，4- (2, 2-二氯环丙 基）苯酚、Ci~C 3烷基的α -溴代叔丁酸酯和碱的摩尔比为1:1~2:1~3。
[0037] 在反应步骤（6)中，水解反应在碱的水溶液中进行，所述的碱的水溶液为碳酸钾、 碳酸钠或氢氧化钠的水溶液，酸化使用的酸选自硫酸、盐酸、乙酸或磷酸中的一种。优选的 碱为氢氧化钠的水溶液；氢氧化钠的水溶液的质量百分比浓度优选为20~50%，所述的酸 优选为盐酸。对于2-[4-(2, 2-二氯环丙基）苯氧基]-2-甲基丙酸（环丙贝特）的合成， 其中优选反应步骤（5)和（6)在相同反应容器中进行，而不分离中间体。步骤（6)中，所述 的碱加入的摩尔量为步骤（5)中加入的4-(2, 2-二氯环丙基）苯酚的1~4倍。加入的酸 的量可根据实际需要调整。
[0038] 与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0039] (1)本发明在Friedel-Crafts酰化反应中，采用径基结构为长链的脂肪酰氯，降 低酰氯的反应活性，即使在30~35°C反应条件下，产生的邻位异构体的含量也小于0. 2%， 提高了产物的收率和纯度，优于采用乙酰氯的反应（即使控制较低的反应温度，产生的邻 位异构体的含量大于〇. 5% )，同时采用室温反应条件，降低了生产能耗。
[0040] (2)在Baeyer-ViIliger氧化反应过程中，本发明用过氧化脲（UHP)替代双氧水作 为氧化剂。过氧化脲，为双氧水的固态化形式，可溶于乙醚、乙醇、丙酮、二氯甲烷等有机溶 剂中，H 2O2含量高，常温下稳定性好，活性氧释放可控。采用过氧化脲，并用醋酸替代危险性 更大的醋酐，因此反应条件更加温和，操作更加可控，克服了双氧水稳定性差和带来生产上 的安全隐患的缺点。
[0041] (3)本发明在反应步骤（5)中，用甲苯取代了其它水溶性的溶剂，回收性强，可在 分层提取过程中