一种4-乙酰氧基-3-（3,4-二甲氧基-苄基）-2-（4-羟基-3-甲氧基-苄基）-丁-2-烯酸甲酯 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及合成抗痛风药牛蒡子苷元所用到的中间体4-乙酰氧基-3- (3, 4-二 甲氧基-苄基）-2- (4-羟基-3-甲氧基-苄基）-丁-2-烯酸甲酯及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 目前，临床正将CN20108001429所述的（3R，4R)-4- (3, 4-二甲氧基苄基)-3-(4-羟 基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃化合物作为抗胰腺癌细胞进行研究。临床试验需要实际 的大规模的合成该活性药物，以及用于制备该活性药物的中间体。因此，需要找到制备 (3R，4R)-4-(3, 4-二甲氧基苄基)-3- (4-羟基-3-甲氧基苄基)-二氢呋喃的新合成方法。
【发明内容】
[0003] 相应的，本发明涉及牛蒡子苷元中间体4-乙酰氧基-3- (3, 4-二甲氧基-苄 基）-2- (4-羟基-3-甲氧基-苄基）-丁-2-烯酸甲酯。
[0004] 本发明涉及制备牛蒡子苷元中间体4-乙酰氧基-3- (3, 4-二甲氧基-苄 基）-2- (4-羟基-3-甲氧基-苄基）-丁 -2-烯酸甲酯的新方法。
[0005] 在1-3实施案例中，本发明提供了 一种式2化合物的制备方法；包括： 在加热条件下，有机锡催化及溶剂共存环境中，在引发剂引发下，式1化合物转变为式 2化合物；
其中： 有机锡催化剂选自二丁基锡二月桂酸酯、辛酸亚锡、二（十二烷基硫）二丁基锡、二醋 酸二丁基锡、二辛基锡、二烷基锡二马来酸酯、二硫醇烷基锡、硫醇二辛基锡、三丁基锡、全 氟丁基磺酸锡、氟化三丁锡或三（2-全氟己基）乙基氢化锡中的一种或几种； 溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、苯、二氯甲烷、DMF、DMS0、全氟甲基环己烷或乙腈中的一种或 几种； 引发剂选自有机过氧化物类：过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰、异丙苯过氧化氢、叔丁基 过氧化氢、过氧化二叔丁基、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化叔戊酸叔丁基 酯、过氧化甲乙酮、过氧化环己酮、过氧化二碳酸二异丙酯、过氧化二碳酸二环己酯；偶氮 类：偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈或偶氮二异丁酸二甲酯中的一种或几种； 反应温度选自50-60 °C中的一种或几种。
[0006] 实施例I:4_乙酰氧基-3- (3, 4-二甲氧基-苄基）-2- (4-羟基-3-甲氧基-苄基）-丁-2-烯酸甲酯的制备 称取（6.1g，10mmol)3-乙酰氧基-4- (3, 4-二甲氧基-苯基)-2- (4-羟基-3-甲 氧基-苄基）-2-硝基-3-苯硫基-丁酸甲酯，（0.29g，10%mmol)三丁基氢化锡，（8. 2 mg，0. 5%mmol)偶氮二异丁腈加入250mL三口瓶中，用50mL甲苯将瓶口物料洗入瓶内， 50 °C下搅拌反应，LC跟踪反应，反应24h，有10%的原料未转化，将反应液降至室温，向反 应液中加入20mL纯化水，搅拌10min，静置，分液，有几层无水硫酸钠干燥旋干，经过柱层 析法纯化浓缩物，得黄色油状物I. 5g，收率35%。
[0007] 实施例2 :4_乙酰氧基-3- (3, 4-二甲氧基-苄基）-2- (4-羟基-3-甲氧基-苄基）-丁-2-烯酸甲酯的制备 称取（6.1g，10mmol)3-乙酰氧基-4- (3, 4-二甲氧基-苯基)-2- (4-羟基-3-甲 氧基-苄基）-2-硝基-3-苯硫基-丁酸甲酯，（0.29g，10%mmol)三丁基氢化锡，加入 250mL三口瓶中，用40mL甲苯将瓶口物料洗入瓶内，用10mL甲苯将（16. 4mg，l%mmol) 偶氮二异丁腈溶解，滴入反应液中，缓慢升温至50°C，LC跟踪反应，反应4h，原料未转化， 将反应液降至室温，向反应液中加入20mL纯化水，搅拌10min，静置，分液，有几层无水硫 酸钠干燥旋干，经过柱层析法纯化浓缩物，得黄色油状物3. 9g，收率90%。
[0008] 实施例3 :4_乙酰氧基-3- (3, 4-二甲氧基-苄基）-2- (4-羟基-3-甲氧基-苄基）-丁-2-烯酸甲酯的制备 称取（30. 2g，50mmol)3_乙酰氧基-4-(3, 4-二甲氧基-苯基)-2-(4-羟基-3-甲 氧基-苄基）-2-硝基-3-苯硫基-丁酸甲酯，（1.45g，10%mmol)三丁基氢化锡，加入 1000mL三口瓶中，用200mL甲苯将瓶口物料洗入瓶内，用50mL甲苯将（41.2mg，0. 5% mmol)偶氮二异丁腈溶解，滴入反应液中，缓慢升温至50 °C，LC跟踪反应，反应3h，原料未 转化，将反应液降至室温，向反应液中加入100mL纯化水，搅拌10min，静置，分液，有几层 无水硫酸钠干燥旋干，经过柱层析法纯化浓缩物，得黄色油状物19. 5g，收率88%。
【主权项】
1. 一种牛募子巧元中间体，其特征在于：所述牛募子巧元中间体为通式I表示的化合 物，式I中： R代表H，CORi或者R1，其中Ri代表C1 18烧控； R2代表面素，SR1或者OR1，其中Ri代表C1 18烧控； R3代表，H，C0R1或者R1，其中Ri代表C1 18烧控。2. 根据权利要求1所述的牛募子巧元中间体，其特征在于：式I中R为H，R2为OR1，R3 为CORi，r1为CH3,，结构式如式3所示：3. -种式2化合物的制备方法；包括： 在加热条件下，有机锡催化及溶剂共存环境中，在引发剂引发下，式1化合物转变为式 2化合物；4. 根据权利要求3所述的方法，其中： 有机锡催化剂选自二下基锡二月桂酸醋、辛酸亚锡、二（十二烷基硫）二下基锡、二醋 酸二下基锡、二辛基锡、二烷基锡二马来酸醋、二硫醇烷基锡、硫醇二辛基锡、=下基锡、全 氣下基横酸锡、氣化=下锡或=(2-全氣己基）乙基氨化锡中的一种或几种； 溶剂选自乙酸乙醋、甲苯、苯、二氯甲烧、DMF，DMSO、全氣甲基环己烧或乙腊中的一种或 几种； 引发剂选自有机过氧化物类：过氧化苯甲酯、过氧化月桂酷、异丙苯过氧化氨、叔下基 过氧化氨、过氧化二叔下基、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酸叔下醋、过氧化叔戊酸叔下基 醋、过氧化甲乙酬、过氧化环己酬、过氧化二碳酸二异丙醋、过氧化二碳酸二环己醋；偶氮 类：偶氮二异下腊、偶氮二异庚腊或偶氮二异下酸二甲醋中的一种或几种； 反应溫度选自50-60 °C中的一种或几种。
【专利摘要】本发明提供了一种4-乙酰氧基-3-（3,4-二甲氧基-苄基）-2-（4-羟基-3-甲氧基-苄基）-丁-2-烯酸甲酯的制备新方法，该中间体用于合成牛蒡子苷元，具有经济性、环保性、高效性及产率高等优点。
【IPC分类】C07C67/317, C07C69/736
【公开号】CN105001090
【申请号】CN201510375901
【发明人】易加明, 陶春蕾, 陈国祥, 邵凤, 杨欣怡, 王慧
【申请人】安徽万邦医药科技有限公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年7月1日