双吲哚甲烷衍生物促进CuCl催化Sonogashira交叉偶联反应的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于Sonogashira交叉偶联反应技术领域，具体涉及到双n引噪甲烧衍生物 促进CuCl催化Sonogashira交叉偶联反应的方法。
【背景技术】
[0002] 碳-碳键的构建在合成生物活性分子、药物分子、天然产物中起着至关重要的 作用。目前存在的碳-碳偶联反应中，Sonogashira交叉偶联反应以其便捷的方式合成 碳-碳键，受到众多科研工作者的亲睐。其中，过渡金属催化的Sonogashira交叉偶联反 应常使用贵金属Pd，典型的催化体系包括经典的Pd/Cu双金属加入膦配体的催化体系以及 单金属Pd加入勝配体催化体系（K.Sonogashira,Y.TohdaandN.Hagihara,Tetrahedron Lett.，1975, 16, 4467 - 4470.)。以上两大类催化体系在催化Sonogashira交叉偶联反应中 均表现出良好的催化活性，但由于金属Pd既是贵金属又是重金属，加之环境不友好的膦配 体，不但使反应体系成本高昂，不利于工业化推广，而且造成后处理过程复杂，环境污染风 险增加等一系列问题。
[0003] 非Pd金属作为催化剂往往具有成本低廉、体系无毒的特点，该类催化体系逐渐进 入人们的视野并占据一席之地，尤其是Cu催化的Sonogashira交叉偶联反应，更是得到了 人们的广泛关注。然而，不可忽视的是，在现有的Cu催化的Sonogashira交叉偶联反应中， 所用的铜盐量非常大，且经常需要加入环境不友好的大量的膦配体；另外，各种Cu催化体 系不同程度的需要较苛刻的反应条件，且催化效率较低。因此，随着Cu催化Sonogashira 交叉偶联反应领域研究的不断开展，能协同Cu催化Sonogashira交叉偶联反应的配体研究 得到了极大的发展。
[0004] 在过去的几十年中，大量的配体被成功地应用到Sonogashira交叉偶联反应 中去提高铜的催化活性和选择性。例如经典的催化体系有：碘化亚铜（5%)/三苯基磷 (10% )体系（KazumiOkuro,MakotoFuruune,MasahiroMiura,Masakatsu，Tetrahedron Lett.，1992, 33, 5363-5364.)、碘化亚铜（10% )/l, 4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（20% ) 体系(Jin-HengLi,Ji-LanLi,De-PingWang,Shao-FengPi,Ye-XiangXie,Man-Bo Zhang,andXi-ChaoHu,J.Org.Chem. 2007, 72, 2053-2057.)、碘化亚铜（10 % ) /N,N-二 甲基甘氨酸（30%)体系（DaweiMaandFengLiu，Chem.Commun.，2004, 1934-1935.)、 鹏化亚铜（10% )/8_ 羟基喹啉（20% )体系（MinyanWu，JinchengMao，JunGuo，and ShunjunJi，Eur.J.Org.Chem. 2008, 4050-4054.)、氯化铜（20 % ) / 水杨酸（20 % )体系 (Horung-JyhChen,Zhe-YiLin,Meng-YuanLi,Ruei-JhengLian,Qing-ffenXue,Jui-Lun Chung,Shu-ChihChen,Yao-JungChen，Tetrahedron2010,66,7755-7761.)、溴化亚 铜（20% )/rac_BIN0L(20% )体系（JinchengMao，JunGuo，Shun_JunJi，Journalof MolecularCatalysisA:Chemical2008, 284, 85 - 88.)、乙酰丙酮铜（10%)/二苯甲酰 甲烧（30 % )体系（FlorianMonnier，Franc，oisTurtaut，LeslieDuroure，andMarc Taillefer，Org.Lett.，2008, 10, 3203-3206.)等。然而这些配体通常产生刺鼻的挥发性 气体，在一些体系中不仅配体的用量较大（20%~30% )，而且还需要大量的铜盐（10%~ 20%)，易造成环境污染，并且此类配体一般对氧和水分敏感，在空气中不稳定，大多结构难 以修饰、衍生。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题在于克服上述Cu催化Sonogashira交叉偶联反应 存在的缺点，提供一种高效、低耗、安全、适用性广的双吲哚甲烷衍生物协同CuCl催化 Sonogashira交叉偶联反应的方法。
[0006] 解决上述技术问题所采用的技术方案是：以CuCl为催化剂、双吲哚甲烷衍生物为 配体、N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将卤代芳烃与端炔、K2C03按摩尔比为1:1~1. 5:2~5， 在惰性气氛中1〇〇~130°C反应12~24小时，分离纯化产物，得到炔烃化合物。
[0007] 上述的双吲哚甲烷衍生物的结构式戈
式中R1代表H或甲基， R2代表H、Br、苄氧基中的任意一种，R3代表苯基、邻氯苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、 对硝基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、奈基、苯乙烯基中的任意一种。
[0008] 上述的双吲哚甲烷衍生物进一步优选结构式中R1代表甲基，R2代表H或Br，R3代 表对氯苯基或苯基。
[0009] 本发明优选双吲哚甲烷衍生物的加入量为卤代芳烃摩尔量的10%，CuCl的加入 量为卤代芳烃摩尔量的5%。
[0010] 上述的卤代芳烃优选碘代芳烃，所述的碘代芳烃进一步优送
式中A、 B、C各自独立的代表H、(；~C5烷基、C广C5烷氧基、Cl、N0 2、CF3中的任意一种。
[0011] 上述的端炔为烷基端炔或芳基端炔，所述的芳基端炔为
式中D、E、 F各自独立的代表H、NH2、（；~C5烷基、CC5烷氧基中的任意一种；所述的烷基端炔为 式中R代表C4~C6烷基。
[0012] 本发明以双吲哚甲烷衍生物作为配体，协同CuCl催化卤代芳烃与端炔的 Sonogashira交叉偶联反应，具有以下有益效果：
[0013] 1、本发明所用的配体双吲哚甲烷衍生物对水和氧气稳定，可以在空气中保存，且 廉价易得，结构易于修饰、衍生。
[0014] 2、CuCl作为催化剂，相比传统铜催化反应的用量有大幅度降低，只需加入底物的 5%〇
[0015]3、底物适用性好，对芳基端炔和烷基端炔都适用。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实 施例。
[0017] 实施例1
[0018] 在氮气保护下，将0. 1206g(0. 5mmol)对甲氧基鹏苯与68yL(0. 6mmol)苯乙块、 0? 0025g(0. 025mmol)CuCl、0. 1382g(l. 0mmol)K2C03、0. 0192g(0. 05mmol)双N-甲基吲哚对 氯基苯基甲烷，加入3mLN，N-二甲基甲酰胺中，搅拌混合均匀，升温至130°C，恒温反应24 小时，冷却至常温，用乙酸乙酯萃取，柱色谱分离产物，得到1-甲氧基_4_(苯乙炔基）苯， 其收率为92%。
[0019] 实施例2
[0020] 在实施例1中，所用的对甲氧基碘苯用等摩尔的邻甲基碘苯替换，其他步骤与实 施例1相同，制备成1-甲基_2_(苯乙炔基）苯，其收率为90%。
[0021] 实施例3
[0022] 在实施例1中，所用的对甲氧基碘苯用等摩尔的对甲基碘苯替换，其他步骤与实 施例1相同，制备成1-甲基_4_(苯乙炔基）苯，其收率为96%。
[0023] 实施例4
[0024] 在实施例1中，所用的对甲氧基碘苯用等摩尔的对氯碘苯替换，其他步骤与实施 例1相同，制备成1-氯基_4_(苯乙炔基）苯，其收率为94%。
[0025] 实施例5
[0026] 在实施例1中，所用的对甲氧基碘苯用等摩尔的碘苯替换，其他步骤与实施例1相 同，制备成1，2-二苯乙炔，其收率为99%。
[0027] 实施例6
[0028] 在实施例1中，所用的对甲氧基碘苯用等摩尔的对三氟甲基碘苯替换，其他步骤 与实施例1相同，制备成1-三氟甲基_4_(苯乙炔基）苯，其收率为80%。
[0029] 实施例7
[0030] 在实施例1中，所用的对甲氧基碘苯用等摩尔的1，3_二甲基-2-碘苯替换，其他 步骤与实施例1相同，制备成1，3-二甲基_2_(苯乙炔基）苯，其收率为89%。
[0031] 实施例8
[0032] 在实施例1中，所用的苯乙炔用等摩尔的3-氨基苯乙炔替换，其他步骤与实施例 1相同，制备成3-(苯乙炔基）苯胺，其收率为95%。
[0033] 实施例9
[0034] 在实施例1中，所用的双N-甲基吲哚对氯基苯基甲烷用等摩尔的双N-甲基吲哚 苯基甲烷替换，其他步骤与实施例1相同，制备成1-甲氧基_4_(苯乙炔基）苯，其收率为 88%〇
[0035] 实施例10
[0036] 在实施例1中，所用的双N-甲基吲哚对氯基苯基甲烷用等摩尔的双5-溴代吲哚 苯基甲烷替换，其他步骤与实施例1相同，制备成1-甲氧基_4_(苯乙炔基）苯，其收率为 80%〇
[0037] 以上所述具体实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。应当指 出的是，本领域的普通技术人员根据本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形均在 本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 一种双H引噪甲烧衍生物促进CuCl催化Sonogashira交叉偶联反应的方法，其特征在 于：以CuCl为催化剂、双吲哚甲烷衍生物为配体、N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将卤代芳烃与 端炔、K2CO3按摩尔比为1:1~1. 5:2~5,在惰性气氛中100~130°C反应12~24小时， 分离纯化产物，得到炔烃化合物；上述的双吲哚甲烷衍生物的结构式为 式中R1代表H或甲基，R2代 F 表H、Br、苄氧基中的任意一种，R3代表苯基、邻氯苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对硝 基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、奈基、苯乙烯基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的双吲哚甲烷衍生物促进CuCl催化Sonogashira交叉偶联反 应的方法，其特征在于：所述的R1代表甲基，R2代表H或Br，R3代表对氯苯基或苯基。3. 根据权利要求1或2所述的双吲哚甲烷衍生物促进CuCl催化Sonogashira交叉偶联 反应的方法，其特征在于：所述的双吲哚甲烷衍生物的加入量为卤代芳烃摩尔量的10%， CuCl的加入量为卤代芳烃摩尔量的5%。4.根据权利要求1或2所述的双吲哚甲烷衍生物促进CuCl催化Sonogashira交叉偶 联反应的方法，其特征在于：所述的卤代芳烃为碘代芳烃。5.根据权利要求4所述的双吲哚甲烷衍生物促进CuCl催化Sonogashira交叉偶联反 应的方法，其特征在于式中A、B、C各自独立的代表H、(；~ C5烷基、C丨~C5烷氧基、Cl、NO2、CF3*的任意一种。6.根据权利要求1所述的双吲哚甲烷衍生物促进CuCl催化Sonogashira交叉偶联反 应的方法，其特征在于：所述的端炔为烷基端炔或芳基端炔。7.根据权利要求6所述的双吲哚甲烷衍生物促进CuCl催化Sonogashira交叉偶联反 应的方法，其特征在于式中D、E、F各自独立的代表H、NH2、 C5烷基、C广C5烷氧基中的任意一种。8. 根据权利要求6所述的双吲哚甲烷衍生物促进CuCl催化Sonogashira交叉偶联反 应的方法，其特征在于：所述的烷基端炔为式中R代表C4~C6烷基。
【专利摘要】本发明公开了一种双吲哚甲烷衍生物促进CuCl催化Sonogashira交叉偶联反应的方法，该方法以对水和空气稳定、廉价易得的双吲哚甲烷衍生物为配体，促进CuCl催化卤代芳烃与端炔的Sonogashira交叉偶联反应，不但降低了CuCl的用量，且无需使用传统膦配体。本发明方法具有良好的底物适用性，对芳基炔烃和烷基端炔都适用，且目标产物的收率高，是一种高效、低耗、安全、适用性广的Sonogashira交叉偶联反应体系，可广泛应用于构筑Csp-Csp2键。
【IPC分类】C07C43/215, C07B37/00, C07C15/50, C07C22/08, C07C25/24, C07C15/54, C07C17/266, C07C1/26, C07C41/30, B01J31/22
【公开号】CN105130723
【申请号】CN201510523706
【发明人】高子伟, 王秀, 王振华, 孙华明, 张伟强, 张国防, 罗艳龙
【申请人】陕西师范大学
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年8月24日