一种异穿心莲内酯类化合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工技术领域，具体设及一种异穿屯、莲内醋类化合物及其制备方 法与应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的恶性疾病。世界癌症报告估计，2012年我国癌 症发病人数为306. 5万，约占全球发病的五分之一；癌症死亡人数为220. 5万，约占全球癌 症死亡人数的四分之一。从全国肿瘤防治研究办公室及东、中、西部医疗专家了解到的情 况和部分临床统计看，由于人口老龄化等原因，当前我国癌症发病率、死亡率呈持续增长趋 势。更为严峻的是，运种势头并未得到有效遏制，根据国际癌症研究署预测，如不采取有效 措施，我国癌症发病数和死亡数到2020年将上升至400万人和300万人；2030年将上升至 500万人和350万人。
[0003] 天然产物因其新颖的结构和独特的作用机制，在人类对抗肿瘤的过程中也发挥了 重要作用，比如紫杉醇及其衍生物多西他赛，长春碱及长春新碱，喜树碱及拓扑替康，鬼白 毒素及依托泊巧等。
[0004] 穿屯、莲为爵床科植物穿屯、莲An化Ographispani州Iata(Burm.f.) ^es的干燥地 上部分。原产于印度，我国华东、中南及西南等地均有栽培。味苦，性寒，归屯、、肺、大肠、膀 脫经。具有清热解毒，凉血消肿之功效。用于感冒发热，咽喉肿痛，口舌生疮，顿咳劳嗽，泻 泄频疾，热淋涩痛，痴肿疮瘍，毒蛇咬伤。穿屯、莲主要含有二祗内醋类化合物，已相继从穿屯、 莲中分离出穿屯、莲内醋、14-去氧穿屯、莲内醋、穿屯、莲巧、14-去氧-11，12-二去氨穿屯、莲内 醋、异穿屯、莲内醋等22种二祗内醋类化合物。研究表明，大多数穿屯、莲二祗内醋类化合物 具有一定的抗肿瘤活性。 阳0化]Rajagopa等研究发现穿屯、莲内醋能抑制多种肿瘤细胞系的增殖，其作用机制是通 过诱导细胞周期抑制蛋白p27和降低细胞周期素依赖的激酶（CDK4)的表达而阻止细胞周 期的Ge/Gi期。运种功能还体现在穿屯、莲内醋能够杀死人鼻咽内皮细胞的上皮恶性肿瘤和 淋己白血病细胞。穿屯、莲内醋对乳腺癌的作用类似于它莫西芬，但毒性较后者小的多；对前 列腺癌的治疗作用与顺销相当，但毒性小于顺销。
[0006] 脱水穿屯、莲内醋班巧酸半醋对Wzw移植性肿瘤有一定抑制作用，其精氨酸复盐能 抑制乳腺肿瘤细胞的生长，且随剂量的增加作用增强。
[0007] 徐立春等研究认为莲必治注射液在体外和荷瘤小鼠实验中均表现出对胃癌、肝 癌、肺癌、乳腺癌等有确切疗效。孙振华等报道了莲必治与生物制剂淋己因子激活的杀伤细 胞（LAK)或化疗制剂环憐酷胺联合，均能抑制肿瘤生长，明显延长S-180荷瘤小鼠的存活时 间。
[0008]Namluri等近年来合成了一系列穿屯、莲内醋衍生物，并证实运些衍生物在体外实 验中对多种人肿瘤细胞，如乳腺肿瘤细胞株MCF7、结肠癌细胞株SW-620和HT29、肺癌册22、 黑色素瘤UACC62和M14、卵巢癌SK0V-3等有明显抑制作用。
【发明内容】
[0009] 基于W上现有技术，本发明的首要目的在于提供一种具有新型结构且抗肿瘤效果 好的异穿屯、莲内醋类化合物。
[0010] 本发明的另一目的在于提供上述异穿屯、莲内醋类化合物的合成方法。
[0011] 本发明的再一目的在于提供上述异穿屯、莲内醋类化合物在制备抗肿瘤药物中的 应用。
[0012] 本发明目的通过W下技术方案实现：
[0013] 一种异穿屯、莲内醋类化合物，其结构如式I所示：
[0014]
[0015] 其中，n等于1~4的整数；Ri选自径基、乙酷氧基和漠代乙酷氧基中的任意一种； 尺2选自氨或漠代乙酷基。优选地，R1选自径基或乙酷氧基，R2为氨，或R1为漠代乙酷氧基， Rz为漠代乙酷基。
[0016] 优选地，所述的异穿屯、莲内醋类化合物具有如下Ii~In任一项所示的结构式：
[0017]
[0019] 上述异穿屯、莲内醋类化合物Ii~In的合成方法，包括如下步骤：
[0020] (1)将异穿屯、莲内醋与漠代酷氯经醋化反应，得到19-漠代酷基-异穿屯、莲内醋；
[0021] 似碳酸钟及4-二甲氨基化晚值MAP)催化下，19-漠代酷基-异穿屯、莲内醋与 4-(4-氨基苯甲酯基）苯甲酸经醋化反应，得到异穿屯、莲内醋类化合物Ii~14; 阳02引 （3)将异穿屯、莲内醋类化合物12~I4在4-二甲氨基化晚催化下，与乙酸酢经酷 化反应，得到异穿屯、莲内醋类化合物Ie~I7,或将异穿屯、莲内醋类化合物Il~I4在碳酸钟 催化下，与漠乙酷漠经醋化反应，得到异穿屯、莲内醋类化合物Is~I11。
[0023] 优选地，步骤（1)中所述的反应是指在K2CO3为催化剂和二氯甲烧为溶剂条件下的 反应；步骤（2)中所述的反应是指W丙酬和DMSO为溶剂的反应；步骤（3)中所述的反应是 指W二氯甲烧为溶剂条件下的反应。
[0024] 上述反应合成路线如图1所示，图中a~d表示如下条件： 柳对a:漠代酷氯，CH2CI2,K2C〇3;b:4-(4-氨基苯甲酯基）苯甲酸，DMS0,丙酬，K2CO3，DMAP;c:乙酸酢，CH2CI2,DMAP;d:漠乙酷漠，CH2CI2,K2CO3。 阳0%] 其中，异穿屯、莲内醋可W采用任何公知的方法获得，例如：Tetr址e化on, 19 65,21 (9), 2617-2632(CavaMP,ChanWR,SteinRF,etal.Andrographolide:Futher transformationsandstereochemicalevidence；thestructureof isoan化ographolide);中国药科大学学报，2005,36化），504-510(王新杨，徐浩，吴晓明， 等。异穿屯、莲内醋衍生物的合成及其抗肿瘤活性）。
[0027] 化合物4-(4-氨基苯甲酯基）苯甲酸的合成可采用如下步骤：对硝基苯甲酯氯在 无水氯化侣作用下，与甲苯发生F-C酷化反应得到4-(4-硝基苯甲酯基）甲苯；再经过S氧 化铭与浓硫酸的氧化作用得到4-(4-硝基苯甲酯基）苯甲酸；最后经氯化亚锡还原，得到 4-(4-氨基苯甲酯基）苯甲酸，其反应合成路线如图2所示，图中e~g表示如下条件：
[0028] e:甲苯，AlCl3;f:Cr〇3,浓H2SO4,HAC;g:SnCl2,乙醇。
[0029] 上述异穿屯、莲内醋类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述应用过程为：将上 述异穿屯、莲内醋类化合物或其药用盐与药用辅料混合，制成片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶 囊、口服液、混悬液或注射液等药剂学上常用的剂型。
[0030] 所述的片剂和胶囊剂含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂W及粘 合剂。本发明药物组合物的各种剂型可W按照药学领域中熟知的方法制备。W上活性剂的 剂量因配方而异。
[0031] 本发明的制备方法及所得到的产物具有如下优点及有益效果：
[0032] (1)本发明的异穿屯、莲内醋类化合物结构新颖，抗肿瘤活性好；
[0033] (2)本发明的制备方法合成路线简单，合成产率高，具有良好的应用前景。
【附图说明】
[0034] 图1为本发明异穿屯、莲内醋类化合物的合成路线图（图中a~d表示如下条件： a:漠代酷氯，邸2化，K2C〇3;b:4-(4-氨基苯甲酯基）苯甲酸，DMS0,丙酬，K2CO3,DMAP;c:乙 酸酢，邸2化，DMAP;d:漠乙酷漠，邸2化，K2CO3);
[0035] 图2为本发明合成原料4-(4-氨基苯甲酯基）苯甲酸的合成路线图（图中e~g 表示如下条件：e:甲苯，AlCl3;f:化〇3,浓H2SO4,HAC;g:SnCl2,乙醇）。
【具体实施方式】
[0036] 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
[0037] W下实施例所使用的4-(4-氨基苯甲酯基）苯甲酸通过如下方法制备：
[0038] (I)SOOmL圆底烧瓶中加入对硝基苯甲酯氯（30.Ollg,0. 162mol)，甲苯30〇111以室 溫机械揽拌30min，分批加入无水氯化侣（30. 278g，0. 227mol)，室溫机械揽拌24h。反应 毕，反应液倒入装有200mL蒸馈水的烧杯中，室溫机械揽拌30min，依次用饱和碳酸氨钢 (IOOmLX3)、饱和食盐水（IOOmLX3)洗涂，无水硫酸儀干燥，过滤，蒸去溶剂，残余物使用 混合试剂（二氯甲烧/石油酸）逼晶，得到淡黄色固体化合物4-(4-硝基苯甲酯基）甲苯(23. 650g,61%)O 'H-NMR(CDCI3,400MHz) : 5：8. 33 (2H, d,J=8. 4Hz, Ar-H), 7. 90 (2H, d,J =8. 3Hz, Ar-H), 7. 71 (2H, d,J=8. 2Hz, Ar-H), 7. 32 (2H, d,J=7. 9Hz, Ar-H), 2. 46 (3H, s,A r-C里）；IR(邸r, cm I) V :3287, 3101，3044, 2861，1941，1652, 1601，1520, 1353, 1315, 1278, I 184, 1143, 931，867, 852, 832, 732, 717, 702, 668, 489, 458。
[0039] 似500血圆底烧瓶中加入化合物4- (4-硝基苯甲酯基）甲苯（30. 031g， 0. 125mmol)，乙酸250血，S氧化铭（42. 290g，0. 423mmol)，室溫机械揽拌至无片状S氧化 铭，且反应液呈红褐色，缓慢滴加44mL浓硫酸，室溫机械揽拌过夜。反应毕，反应液倒入 200血冰水中，乙酸乙醋（150血萃取，有机相用饱和食盐水（100血洗涂，无水硫 酸儀干燥，过滤，蒸去溶剂，残余物使用无水乙醇重结晶，得到浅绿色固体化合物4-(4-硝 基苯甲酯基）苯甲酸（8. 183g，25 % )。Ih-NMR值MSO-cf, 400MHz) :S:8. 39(2H,d,J= 8.細Z,Ar-H)，8. 11 (2H,d,J= 8. 4Hz,Ar-H)，7. 99 (2H,d,J= 8. 2Hz,Ar-H)，7. 87 (2H,d,J= 7. 9Hz,Ar-H) ;IR(邸r,cmI)V:3302, 2992, 2862, 2677, 2543, 1948, 1739, 1679, 1657, 1602,I 522, 1430, 1353, 1276, 935, 853, 715, 659, 541，494。 W40] (3) 500血圆底烧瓶中加入化合物4- (4-硝基苯甲酯基）苯甲酸（2.OlIg， 7. 42mmol)，无水乙醇360血，50°C磁力揽拌至完全溶解，再加入SnClz? 2&0(6. 699g， 29. 7mmol)，氮气保护下，50°C磁力揽拌化。反应毕，蒸去部分溶剂，残余物用200mL蒸馈 水溶解，二氯甲烧（200mLX3)萃取，饱和食盐水（IOOmLX3)洗涂，无水硫酸儀干燥，过 滤，蒸去溶剂，得到黄色固体化合物4-(4-氨基苯甲酯基）苯甲酸（1.053g，60%)。m. P.171. 9°C.Ih-NMR值MSO-cf，400MHz) : 5 :8. 05 (2H,d,J=8. 4Hz,Ar-H)，7. 68 (2H,d,J= 8. 4Hz, Ar-H)，7. 53 (2H, d,J=8. 7Hz, Ar-H)，6.61 (2H, d,J