为lmol/l-4mol/L;成盐酸盐溫度为-5°C-20°C，氯化氨乙酸乙醋溶液滴加完毕， 控溫析晶时间为0. 5-5小时。
[0031] 本发明的具体合成路线如下：
[0032]
[0033] 本发明所采用的工艺路线与现有技术相比，具有W下特点：
[0034] 1、摸弃了危险性大的棚氨化钢或棚烧还原剂，也没使用昂贵的四氨巧喃溶剂，且 第一步用到的试剂为便宜易得的环氧丙烷。
[0035] 2、第一步产物为固体，易于重结晶分离纯化，第二步氯化产物也易于重结晶分离 纯化，第Ξ步关环反应110-150°C，反应时间3小时左右，反应时间短，反应转化率高，且关 环反应如采用无溶剂法，能减低原料试剂消耗成本，同时也减少了废气废液的排放。
[0036] 3、本发明路线采用未干燥还原物直接氯化的方式，反应也达到同样的效果，减少 了还原物成盐酸盐操作步骤，简化了合成工艺，降低制造工艺周期。
[0037] 4、现有技术中（路线Ξ)第二步酷胺的还原用到到危险的棚氨化钢或棚烧还原 剂，且大量用到四氨巧喃等酸类溶剂，该步反应燃爆风险较大，溶剂价格较贵，不利于回收 套用，而本发明合成工艺省掉了运些反应步骤，从而减少了污水的排放，减少了原料试剂的 消耗，降低了工艺的燃爆风险；更安全更环保，综合成本更低。
【附图说明】
[0038]图1为实施例一中终产物右旋氯卡色林盐酸盐半水合物的HNMR谱图。
【具体实施方式】
[0039]为了使本技术领域的人员更好的理解本发明，并使本发明的上述优点能够更加明 显易懂，下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。 阳040] 实施例一
[0041] (1)1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-径基丙烷的制备：
[0042] 对氯苯乙胺（23. 4g, 0. 15mol)溶于120ml甲醇中，加入Ξ氣甲横酸巧化38邑， lOmmol)控溫30°C-35°C滴加环氧丙烷（8. 7g，0. 15mol)，1. 5小时滴加完毕后30°C-35°C 继续保溫反应3小时，然后加热升溫至45°C-50°C保溫反应2小时，气相监控环氧丙烷反应 完毕；减压浓缩掉甲醇，浓缩液加水20ml揽拌，加入甲苯（40ml*2)加热至80°C保溫萃取两 遍，合并甲苯层，揽拌冷冻析晶，溫度降至-5°C-0°C揽拌2小时，过滤，得到1-[ [2- (4-氯苯 基）乙基]氨基]-2-径基丙烷白色固体15.2g，收率71% (W环氧丙烷计）；
[0043] 似1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐的制备： 柳44] 1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-径基丙烷（21. 3g，0.lOmoU与甲苯巧6mU混 合揽拌，加入N，N-二甲基甲酯胺（1.Ig)，反应液加热至45°C，揽拌控溫45°C-65°C滴加氯 化亚讽（14. 5g，0. 12mol)，滴加时间1小时，滴加完毕，60°C-65°C保溫反应1小时，HPLC监 控1- [ [2- (4-氯苯基）乙基]氨基]-2-径基丙烷转化率大于97 %，反应液降溫至(TC-5°C 并在此溫度保溫揽拌2小时后过滤，过滤得到的固体为氯化物粗品，60°C-65°C真空干燥 8小时得到干燥氯化物粗品27.Ig，干燥氯化物粗品加异丙醇75g，工业水0. 54g揽拌加热 70°C-75°C揽拌1小时，然后降溫至至0°C-5°C并在此溫度保溫揽拌2小时后过滤，滤饼 60°C-65°C真空干燥8小时得到1-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐干品 19. 6g呈白色或类白色固体，HPLC纯度98%W上，收率73% ;简称氯化物。 W45] 做8-氯-1-甲基-2, 3,4, 5-四氨-1H-3-苯并氮杂卓的制备：
[0046]氯化物（27g，0.lOmoU、无水Ξ氯化侣（20.Og，0.15m〇U的混合物揽拌加热 至125°C-130°C保溫揽拌反应3小时，HPLC监控氯化物转化率99%W上，反应液降溫至 75°(：-85°(：缓缓加入到揽拌中的30%氨氧化钢水溶液中（160扣，控溫60°(：-70°(：用时2 小时，继续揽拌1小时后降溫至20°C-25°C，混合液用乙酸乙醋巧0ml+30ml+15ml)萃取Ξ 次，合并乙酸乙醋萃取相，加入10%氨氧化钢水溶液20ml揽拌洗涂30分钟，静置20分钟， 分出有机相；有机相再用20ml工业水揽拌洗涂30分钟，静置20分钟，分出有机相；有机 相加入活性炭1. 5g、无水硫酸钢2g;揽拌6小时后，过滤，滤液减压浓缩至料溫45°C真空 度-0. 095MPaW上冷凝器无液滴下滴，得到浅黄栋色透明液体18. 4g即为消旋8-氯-1-甲 基-2, 3, 4, 5-四氨-1H-3-苯并氮杂卓，HPLC纯度90%W上，折百收率85%。
[0047] (4)氯卡色林的拆分：
[0048] 消旋8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1护3-苯并氮杂卓（18.4邑蝴0%，0.085111〇1) 室溫溶于丙酬78ml中，揽拌加入k酒石酸（3. 2g)与水化.4g)配制的水溶液，然后料液加 热升溫至45°C-50°C保溫揽拌0. 5小时后，再加入丙酬62ml，加毕控溫揽拌1. 5小时后降 溫至0°C-5°C揽拌析晶2小时，过滤得到右旋氯卡色林k酒石酸粗品，40°C-45°C真空干 燥4小时得干品9.8g山-酒石酸干粗品9.8g再加丙酬24ml、纯化水29. 4g揽拌加热至料 溫45°C-50°C揽拌0. 5小时，再加入丙酬60ml，加毕控溫揽拌1. 5小时后降溫至(TC-5°C揽 拌析晶2小时，过滤得到右旋氯卡色林k酒石酸精制品，40°C-45°C真空干燥4小时得干品 8.lg(35. 3% )呈类白色固体结晶，HPLC纯度99%W上，手性纯度99. 5%W上。
[0049] (5)氯卡色林盐酸盐半水合物制备：
[0050] 氯卡色林心酒石酸精制干品（27. 0g，0.lOmol)加入无水碳酸钟（20. 7g，0. 15mol) 与纯化水（105g)配制的水溶液中控料溫10°C-25°C揽拌20分钟，加入二氯甲烧108g揽拌 萃取半小时，静置20分出下层有机相，水相再加二氯甲烧80g揽拌萃取半小时，静置20分 出下层有机相，合并有机相，加入活性炭1.Ig、无水硫酸钢2. 7g，10°C-25°C揽拌干燥、脱色 6小时，过滤，滤液减压浓缩至料溫45°C真空度-0. 095MPaW上冷凝器无液滴下滴，得到浅 黄栋色透明液体19. ：3g为（时-8-氯-1-甲基-2, 3, 4, 5-四氨-1H-3-苯并氮杂卓自由胺，将 该自由胺溶于81g乙酸乙醋中，揽拌，取样检测水份后折算溶液含水量，通过补加纯化水使 得该溶液总含水0. 90-1.OOg，揽拌控制料溫0°C-10°C滴加氯化氨的乙酸乙醋溶液（25ml， 4mol/L)，加毕反应液降溫至0°C-5°C揽拌2小时，过滤得到右旋氯卡色林盐酸盐半水合物， 30°C-35°C真空干燥4小时得干品20. 5g呈白色固体结晶，HPLC纯度99. 5%W上，手性纯 度99. 5%W上，水分3. 8%，收率85%。 W51]HNMR:参见图 1. 阳0巧 实施例二
[0053] (1)1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-径基丙烷的制备：
[0054] 对氯苯乙胺（31.0g，0. 20mol)溶于120ml甲醇中，加入Ξ氣甲横酸钢（1.72邑， lOmmol)控溫30°C-35°C滴加环氧丙烷巧.8g，0.lOmol)，1. 5小时滴加完毕后40°C-45°C 继续保溫反应3小时，然后加热升溫至55°C-60°C保溫反应2小时，气相监控环氧丙烷反应 完毕；减压浓缩掉甲醇，浓缩液加水20ml揽拌，加入甲苯（40ml*2)加热至65°C保溫萃取两 遍，合并甲苯层，揽拌冷冻析晶，溫度降至〇°C-5°C揽拌2小时，过滤，得到1-[[2-(4-氯苯 基）乙基]氨基]-2-径基丙烷白色固体15. 9g，收率74% (W环氧丙烷计）； 阳化5] (2) 1-[巧-(4-氯苯基）乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐的制备：
[0056] 1-[[2-(4-氯苯基）乙基]氨基]-