一种硝酸硫胺块状晶体产品的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及一种硝酸硫胺块状晶体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 硝酸硫胺，又名硝酸硫胺素，英文名thiamine nitrate，分子式C12H17N5O4S,分子量 327. 36, CAS号532-43-4,化学名为3-[(4_氨基-2-甲基-5-嘧啶基）甲基]-5-(2-羟乙 基）-4-甲基噻唑鑰硝酸盐，其分子结构如下所示。
[0004] 硝酸硫胺为维生素队的硝酸盐，维生素 B 1是由嘧啶环和噻唑环结合而成的化合 物，由于分子中含有硫和胺，又得名硫胺素。维生素 B1自然存在于米糠、麸皮、瘦肉、花生米 等食物中，纯品通常由化学合成制备，是人和动物所必须的一种营养物质，缺少维生素队易 引起一定的疾病。市售维生素队一般以其硝酸盐（硝酸硫胺）和盐酸盐（盐酸硫胺）两 种形式存在。盐酸硫胺由于其较强的水溶性，常用作注射液，一般医用的维生素 B1为盐酸 硫胺，硝酸硫胺常用作营养增补剂、食品添加剂、饲料添加剂和复合维生素制剂等。
[0005] 1935-1936年，Wi 11 iams首先合成维生素 B1，国内则于1962年开始生产硝酸硫胺。 目前，硝酸硫胺在国内外主要以化学合成法制备，合成初期的原料为丙烯腈。目前，国内生 产硝酸硫胺的厂家众多，生产的硝酸硫胺晶体晶习为棒状（长宽比多5:1)，且粒度分布不 均匀，从而造成产品流动性差、堆密度较低（紧密度<〇.65g/mL)等问题，这将严重制约着 产品的后续处理工序，影响产品的市场竞争力。
[0006] 通过对硝酸硫胺结晶过程进行控制，改变硝酸硫胺晶体产品的晶习，使其由原来 的粒度分布不均匀的长棒状晶体变为粒度分布均匀的块状或者粒状晶体是解决上述问题 的一个可行的方案。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种制备硝酸硫胺块状晶体的方 法。该方法通过在反应结晶过程中加入一种添加剂，结晶过程中控制该添加剂的用量、碱液 的滴加速度、搅拌速率、结晶温度以及晶种的加入等条件，制备得到硝酸硫胺块状晶体，得 到的晶体产品粒度分布均匀，流动性和堆密度均得到显著提高，产品形态有利于后续加工。
[0008] 本发明的上述有益效果通过以下技术方案实现。
[0009] -种制备硝酸硫胺块状晶体的方法，所述方法包括步骤如下：
[0010] (1)用稀酸溶液将一定量的蒸馏水调至pH = 2~6,搅拌作用下，加入硫代硫胺固 体，滴入质量浓度为20%~30%的双氧水，反应温度在10~30°C ;双氧水与硫代硫胺固体 的质量比为1. 15~2:1，氧化反应完全后，反应液经活性炭脱色，过滤得到硫酸硫胺溶液。
[0011] (2)在15~40°C下，向上述氧化反应得到的硫酸硫胺溶液中加入40~60wt%的 硝酸铵溶液，并加入添加剂，使添加剂的浓度为〇. 001~〇. lmol/L，搅拌混合，得到浓度为 0. 45~0. 80mol/L的硝酸硫胺溶液；加入硝酸铵溶液的质量与所用的硫代硫胺的质量比为 0. 7~1.15:1;用5~25wt%的氨水调节pH至3. 9~4. 3,加入硝酸硫胺晶种，养晶0. 5~ 2h，之后滴加氨水，调节pH至6. 80~7. 05,随后以0. 5°C /min的速率降温至5°C ;
[0012] (3)过滤、洗涤、干燥得到硝酸硫胺块状晶体。
[0013] 所述添加剂为硬脂酸钠、羟乙基纤维素、烷基硫酸钠 CnH2n+104SNa、烷基磺酸钠 CnH2n+103SNa、烷基苯磺酸钠 CnH2n+503SNa中的一种或者几种的混合物。所述的烷基中η为整 数，10彡η彡18〇
[0014] 所述添加剂的浓度为0. 001~0. lmol/L。所述氨水的滴加时间为80~150min。
[0015] 所述的晶种量为质量分数0. 5%~2% (以溶质计）。
[0016] 本发明制备的硝酸硫胺块状晶体，其晶体长宽比范围为1:1~4:1，休止角为 30。~38。，堆密度为 0.80 ~0.93g/ml。
[0017] 所述步骤（2)中添加剂的加入量和氨水的滴加时间优选条件为：所述添加剂的浓 度为0· 001~0· lmol/L，优选为0· 005~0· 08mol/L。氨水的滴加时间控制在80~150min。 添加剂对晶体晶习的调控只能在一定的浓度范围内起作用，添加剂浓度过高或者过低均不 能起到理想的作用。硝酸硫胺在水溶液中的溶解度随pH值有显著的变化，本方案利用氨水 调节溶液的PH，使硝酸硫胺晶体析出，氨水的滴加速率是调控溶液过饱和度的关键因素。氨 水的滴加速率过高，溶液过饱和度太大，晶体成核较多，得到晶体尺寸较小，产品出现聚结， 流动性较差，堆密度较低。氨水的滴加速率过低，溶液过饱和度较低，晶体能够较好生长，但 是，结晶时间较长，生产效率较低。
[0018] 所述步骤（1)中初始蒸馏水的pH调至pH = 2~6,优选为pH = 3~4,初始pH 的高低直接影响硫代硫胺与双氧水氧化反应速率的快慢，pH越低反应速率越大，但是由于 反应放热速率较大，过低的pH容易造成反应液温度的失控。
[0019] 所述步骤（1)温度控制在10~30°C的范围内，优选温度为10~20°C。反应温度 应进行控制，因为温度过高硫代硫胺与双氧水氧化反应中会产生较多的副产物，这会影响 产品的纯度和收率，反应放出较多热量，应控制加料的速率不应太快。另外，如果温度太低， 反应太慢，生产效率降低。加入的双氧水应当过量，保证硫代硫胺能够完全反应，反应后的 溶液中应保持双氧水的含量为400~1000mg/mL。
[0020] 所述步骤（2)在15~40°C温度范围内实现，优选温度为20~35°C，最优选为 30°C，随着温度的升高，产品的收率下降，这可能由于温度较高，硝酸硫胺部分降解，温度较 低则不利于晶体的生长，得到的产品粒度较小。
[0021] 所述步骤（2)中晶种的加入有利于控制晶体粒度的控制，当pH调至3. 9~4. 3时， 加入晶种。晶种加入的过早，部分晶种溶解，浪费晶种，晶种加入过晚，则可能无法控制成 核，晶种不起作用。所加晶种量为质量分数〇. 5%~2% (以溶液中溶解的硝酸硫胺计）。
[0022] 所述步骤（3)中乙醇作为洗涤剂，洗掉晶体上的母液，同时方便干燥，干燥在40°C 鼓风或者抽真空条件下干燥4~8h。
[0023] 本发明所述方法制备的硝酸硫胺晶体为块状，如图1所示，其特征在于长宽比范 围为1:1~4:1，其流动性良好，休止角为30°~38°，堆密度为0.80~0.93g/ml。该产品 的扫描电镜图如图1所示。对所得产品进行粒度分析，可得其粒度分布曲线，如图3所示。
[0024] 本发明所述方法制备得到的硝酸硫胺块状晶体符合后续制剂工艺要求。具体的， 所述块状晶体达到了预设的目的，即改善流动性，降低静电现象（如对比实施例1产品休止 角55.6°，实施例1产品休止角降低为30°。所述流动性由粉体休止角体现，采用本领域 常规检测方法如固定漏斗法测定粉体流动性；所述静电现象可由堆密度体现，采用本领域 常规的检测方法如量筒敲击法测定粉体堆密度。
[0025] 本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
[0026] 1、通过加入添加剂和对工艺条件的控制，制备出块状的硝酸硫胺晶体，改善了硝 酸硫胺的晶习，得到的晶体产品具有流动性好，堆密度高的特点，能够很好的满足后续高要 求制剂工艺的需求；
[0027] 2、该块状硝酸硫胺晶体的制备工艺，工艺条件简单，易于控制，稳定性好，便于进 行工业化生产。
【附图说明】
[0028] 图1 :实施例1所得块状硝酸硫胺晶体扫描电镜照片；
[0029] 图2 :对比实施例1得到的硝酸硫胺晶体扫描电镜照片；
[0030] 图3 :实施例1得到的硝酸硫胺晶体粒度分布图；
[0031] 图4 :对比实施例1得到的硝酸硫胺粒度分布图。
【具体实施方式】
[0032] 下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于 此。
[0033] 以下为本发明的【具体实施方式】：
[0034] 实施例1.
[0035] (1)用稀硝酸溶液将75mL的蒸馏水调至pH = 3. 5,将100g硫代硫胺固体分次加 入到蒸馏水中，搅拌转速为200r/min，每次加入固体后，在20°C温度条件下，滴入30%的双 氧水，加入双氧水质量的总质量为115g，反应完全后，反应液用IOg活性炭脱色1小时，过滤 后待用。
[0036] (2)在30°C