一种合成手性1,1-二芳基乙烷类化合物的方法
【技术领域】
[0001 ]本方法涉及一种合成1，1-二芳基乙烷类化合物的方法，尤其是涉及一种光学活性 的1，1-二芳基乙烷类化合物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 1，1-二芳基烷烃类化合物是很多活性生物分子的重要骨架[a)J.Med.Chem. 2010， 53，5049;b)J.Med.Chem.2012,55,6724.]，其中，1,1-二芳基乙烷类化合物对癌症、抑郁症、 肥胖症和病毒感染等疾病都表现出了非常好的活性[a)J.Med.Chem. 2009,52,5307;b) ChemMedChem2011，6，488;c)ChemMedChem2015，10，1392 ·]。由于1，1-二芳基烷烃类化合 物在药物领域巨大的潜在价值，此类化合物的不对称合成一直是化学家们研究的重点[a) Chem.Rev.2015,115,9587 ;b)Acc.Chem.Res.2015,48,2344·]。从 1,1-二芳基乙烯类化合物 出发，进行不对称氢化，是最为高效的得到手性1，1-二芳基乙烷类化合物的方法。但是，由 于很难区分前手性底物的两个手性面，1，1_二芳基乙烯类化合物的不对称氢化研究一直没 有很大的进展:底物局限性大且催化剂为昂贵的钌、铱金属络合物等。
[0003]因此，发展高效率高选择性的廉价金属催化的1，1_二芳基乙烯类化合物的不对称 氢化反应有着重大的意义，尤其在药物有广阔的应用前景。
【发明内容】
[0004]本发明要解决的问题是提供一种有效的合成1，1_二芳基乙烷类化合物的方法，是 由手性C〇X2_OIP络合物催化1，1-二芳基乙烯类化合物不对称氢化反应，高效率高对映体选 择性地合成光学活性的1，1-二芳基乙烷类化合物的方法。
[0005]本发明是通过以下技术方案来实现的：
[0006]本发明公开了一种合成手性1，1_二芳基乙烷类的方法，以1，1_二芳基乙烯为原 料，以手性C〇X2_OIP络合物为催化剂，在三乙基硼氢化钠存在下，0.1~50MPa氢气压，-30 °C~80°C温度下，反应3分钟~48小时制得手性1，1-二芳基乙烷，1，1-二芳基乙烯、C0CI2-0ΙΡ络合物、三乙基硼氢化钠的摩尔比为1:0.0005-0.05:0.0015-0.15;1，1-二芳基乙烯的 结构式为
Ar1矣Ar2;其中，ArSAr2任选自取代的芳基
取代的1_萘
2-萘基
杂环芳
（Y为N、0、S中的任意 一种）；其中， H、卤素、的烷基、&-&6的烃氧基、烃硫基、氨基、胺基、噻吩，吡咯中的任意一种，X为F、Cl、Br、I、0Ac、CF3S03 中的任意一种。
[0007]作为进一步地改进，本发明所述的C0CI2-OIP络合物为手性络合物，所述的产物1， 1-二芳基乙烷类化合物是光学活性的，其结构式为其中*代表手性碳原子，Ar1， Ar2如权利要求1所述。
[0008]作为进一步地改进，本发明所述的C0X2-OIP络合物的结构式为光学纯的如下化合 物或其对映体或消旋体，R21、R21、R21任选自的烃基、萘基、取代的芳基，苄基：
[0010] X为卩、(：1、8广1、(^、〇卩3503中的任意一种。
[0011] 作为进一步地改进，本发明所述合成方法中有有机溶剂的参与，所述的有机溶剂 是苯、四氯化碳、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、石油醚、环己烷、正己烷、 乙酸乙酯、三氯甲烷、N，N_二甲酰胺中的任意一种。
[0012 ]作为进一步地改进，本发明所述合成方法中不加任何溶剂。
[0013]作为进一步地改进，本发明所述的烯烃、C〇X2-〇IP络合物、三乙基硼氢化钠的摩尔 比为1:0.005-0.05:0.015-0.15。
[0014]作为进一步地改进，本发明所述合成方法中，反应温度为_10°C~60°C，反应的氢 气压为0.1~lOMPa，反应时间为30分钟-12小时。
[0015] 作为进一步地改进，本发明所述合成方法中，反应温度为25°C，反应的氢气压为 O.IMPa，反应时间为1小时
[0016] 作为进一步地改进，本发明所得的产物是经过重结晶、薄层层析、柱层析或减压蒸 馏加以分离而成。
[0017]本发明方法提供了 一种有效的由C〇X2_OIP络合物尤其是手性C〇X2_OIP络合物为催 化剂，由烯烃不对称氢化得到光学活性的1，1-二芳基乙烷类化合物的方法。与现有方法相 比，该方法适用于多种不同类型的烯烃，反应条件温和，操作简便，原子经济性100%。另外， 反应无需其他任何的有毒过渡金属(如钌、铑、钯等)盐类的加入，在药物合成上具有较大的 实际应用价值。且反应的产率非常高，一般>99%，对映体选择性也较高，一般为90%~ 99% 〇
【具体实施方式】
[0018] 本发明的方法是一种有效的由1，1_二芳基乙烯合成1，1_二芳基乙烷类化合物的 方法。该方法是用CoX2-〇IP络合物作为催化剂。尤其是以手性的CoX2-〇IP络合物作为催化剂 时能够高效率高对映体选择性得到光学活性的1，1-二芳基乙烷类化合物。
[0019] 本发明方法所合成的1，1_二芳基乙烷类化合物的分子通式是：
当使用 手性C〇X2_OIP络合物作为催化剂时，所合成的1，1-二芳基乙烷类化合物是光学活性的，其
Ar1矣Ar2,其中*代表手性碳原子。其中，ArlAr2任选自取代的芳基
取代的1-萘 2-萘 杂环芳基 ?. ，. 9.
(Y为N、0、S中的任意一种）；其中，rSr2，!?3，!?4，!?5，!? 6，!?7，!?8，!?9，!^，!?11，!? 12，!?13， R14，R15，R16，R17，R18，R19，R2°任选自H、卤素、Ci-C^的烷基、(^-(：16的烃氧基、烃硫基、氨基、胺 基、噻吩，吡咯中的任意一种。上述的卤素包括F、Cl、Br或I，上述的烃基可以是烷基，环烷 基，苄基。
[0020]本发明的1，1_二芳基乙烷类化合物是以烯烃为原料，在三乙基硼氢化钠存在下， 0.1~50MPa氢气压下，在有机溶剂中或无需溶剂，以CoX2-〇IP络合物尤其是以手性CoX2-〇IP 络合物作为催化剂反应制得的，可用下式表示：
[0022]烯烃的结构式为：
其中，Ar^Ar2如前所述;催化剂的结构通式为(为任意 光学纯的结构、或其对映体或消旋体，不受以上结构式所限）
[0024] R21、R21、R21任选自&-C16的烃基、萘基、取代的芳基，苄基。
[0025] 所述的烯烃、CoX2-〇IP络合物、三乙基硼氢化钠的摩尔比为1:0.0005-0.05: 0.0015-0.15,氢气压0.1~50MPa;进一步1:0.005-0.05:0.015-0.15,氢气压 0.1~lOMPa; 尤其推荐反应的摩尔比为：烯烃、C0X2-0IP络合物、三乙基硼氢化钠的摩尔比为1:0.05: 0.15，氢气压0.IMPa。反应温度推荐为-30°C~80°C，进一步推荐_10°C~60°C，尤其推荐25 °C。反应时间推荐为3分钟-48小时，进一步推荐30分钟-12小时，尤其推荐1小时。其中，R1， R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Rn，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R2()如前所述。
[0026] 本发明中提到的烷基，均推荐碳数为1~16的基团，进一步推荐碳数为1~10,尤其 推荐碳数为1~6的。本发明提到的环烷基，均推荐碳数为3~16的基团，进一步推荐碳数为 3~10,尤其推荐碳数为3~6的。本发明提到的芳基，均指苯基、萘基和含N，0，S的杂芳基。
[0027] 本发明方法的反应可以在无溶剂下进行，也可以在在极性或非极性溶剂中进行， 如苯、四氯化碳、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、石油醚、环己烷、正己烷、 乙酸乙酯、三氯甲烷、N，N-二甲酰胺等。
[0028] 本发明方法可以通过重结晶、薄层层析、柱层析或减压蒸馏加以分离。本发明方法 提供了一些新的1，1_二芳基乙烷类化合物
的合成方法。
[0029] 下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步地具体说明：
[0030] 实施例1:手性CoX2-〇IP络合物催化的1，1-二芳基乙烯的不对称氢化反应
[0031] 25°C下，在一干燥的反应试管中加入(手性）C〇X2-0IP络合物（0.025mmol)，烯烃 (0.5mm〇1)，甲苯（lmL)，试管抽真空后连接1个氢气球，注射入三乙基硼氢化钠 (0.075_〇1)，然后在室温下搅拌1小时后柱层析分离得到产物。
[0032]PI：(S)-(-)-1-Chlor〇-2-(l-phenyl-ethyl)-benzene
[0034] 油状液体，>99%产率，[a]20D = -30.9(cNMR: (400.1ΜΗζ，αχη3)δ7·37-7.31(m，lH)，7.31-7.25(m，2H)，7.25-7.16(m，5H)，7.15-7·09(ι?， 1H)，4.65(q，J= 7.2Hz，lH)，1.61((1,J= 7.2Hz，3H);13C匪R: (100.6MHz，CDC13)S144.9， 143.7,133.9,129.6,128.6,128.3,127.7,127.3,126.9,126.1,40.9,21.1；HRMS(EI) calculatedfor[Ci4Hi3Cl]+requiresm/z216.0706,foundm/z216.0709.
[0035] P2：(S)-(-)-l,2-Dichlor〇-3-(1-phenyl-ethyl)-benzene
[0037] 油状液体，>99%产率，[a]2°D=-85.l(c0.995,CHC13) NMR: (400.1MHz,CDC13)57.34-7.26(m,3H),7.24-7.17(m,3H),7.17-7.10(m,2H),4.68(q,J= 7.2Hz，lH)，l.61((1,J= 7.2Hz，3H);13C匪R: (100.6MHz，CDC13)S146.1,144.4，133.2， 132.1,128.4,128.2,127.7,127.1,126.7,126.3,41.9,21.2;HRMS(EI)calculatedfor [Ci4Hi2Cl2]+requiresm/z250.0316,foundm/z250.0317.
[0038] P3：(S)-(-)-2,4~Dichlor〇-l-(1-phenyl-ethyl)-benzene
[0040]油状液体，>99%产率，[a]2QD = -25.8(c0.95,CHC13) ;96.9%ee,determinedby HPLC,HPLCconditions:Chiralcel0j-H,n-hexane/i-Pr0H=98/2,1.0mL/min,n= 220nm, trNMR: (400.1MHz，CDCl3)S7.36(d，J=1.8Hz，lH) ,7.32-7.25 (m,2H) ,7.23-7.15(m,4H) ,7.13(d,J= 8.4Hz,lH) ,4.59(q,J= 7.2Hz,lH) ,1,59(d,J= 7.2Hz,3H);13CNMR:(100.6MHz，CDC13)S144.4，142.4，134.4，132.3，129.4，129.3，128.4， 127.6,127.2,126.3,40.5,21.0 ;HRMS(EI)calculatedfor[Ci4Hi2Cl2]+requiresm/z 250.0316,foundm/z250.0314.
[0041 ] P4：(S)-( + )-l,4-Dichlor〇-2-(1-phenyl-ethyl)-benzene
[0043]油状液体，>99%产率，[a]20D= +43.6(c 0.84,CHC13) NMR: (400.1MHz,CDC13)57.34-7.25(m,3H),7.24-7.16(m,4H),7.11(dd,J=8.4,2.4Hz,lH), 4.