不再变化后，加入40 mL环丁砜溶解，升温至50-60°C，开始滴加37.2g DBN(0.3moI)，滴加过程中有气泡冒出，根据气泡的逸出快慢控制滴加速度，滴加完毕后，待气泡不再逸出时，升温至90-100°C反应2-3小时，减压精馏得到15.8g浅黄色液体N-苄基_1，2，
3，6-四氢吡啶-5-碘，收率53%。
[0022]氮气保护下，在三口反应瓶内加入90mL DMS0、N_苄基-1，2，3，6_四氢吡啶-5-碘(15.8g)、PdCl2dppf 0.39g(0.53mmol)、无水醋酸钾14.5g(0.15mol)和联硼酸频哪醇酉旨13.4g(53mmol)，加毕缓慢升温至80°C搅拌反应过夜，GC检测反应完全(产物/原料大于100:1)，降温后硅藻土过滤，滤液蒸馏至干，加入乙酸乙酯和活性炭，回流反应I小时，脱色过滤，滤液蒸馏至干，加入乙醇和正庚烷后，冷却至_10°C搅拌反应，过滤得到12.4g类白色固体产品N-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-5-硼酸频哪醇酯，收率78%。
[0023]实施例4
N-Boc-1，2，3，6_四氢吡啶-5-硼酸频哪醇酯的合成:
在250mL反应瓶内，加入22.7g N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-5-羧酸(0.Imol)和120mL甲苯，室温下滴加入溴素16.6g(0.1 mol)。加入完毕后，先室温搅拌反应30分钟，TLC检测反应完毕后，加入20 mL环丁砜溶解，升温至50-60°C，开始滴加吡啶31.2g(0.4mol)，滴加过程中有气泡冒出，根据气泡的逸出快慢控制滴加速度，滴加完毕后，待气泡不再逸出时，升温至80-90°C反应2-3小时，减压精馏得到18.1g无色液体N-Boc-1，2，3，6_四氢吡啶-5-溴，收率 69%。
[0024]氮气保护下，在三口反应瓶内加入90 mL二氧六环、N-Boc-1，2，3，6_四氢吡啶-5-溴(18.lg)、PdCl2dppf 1.01g(l.38 mmol)、无水醋酸钾16.9g(0.17mol)和联硼酸频哪醇酯17.5g(69mmol)，加毕缓慢升温至80°C搅拌反应过夜，GC检测反应完全(产物/原料大于50:1)，降温后硅藻土过滤，滤液蒸馏至干，加入乙酸乙酯和活性炭，回流反应I小时，脱色过滤，滤液蒸馏至干，加入乙醇和正庚烷后，冷却至_10°C搅拌反应，过滤得到15.6g白色固体产品N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-5-硼酸频哪醇酯，收率73%。
[0025]实施例5
N-Cbz-1，2，3,6-四氢吡啶-5-硼酸新戊二醇酯的合成:
在250mL反应瓶内，加入22.7g N-Cbz-1,2,3,6-0氢吡啶_5_羧酸(0.Imol)和120mLl，2-二氯乙烷，室温下滴通入氯气至不再吸为止。完毕后，先室温搅拌反应30分钟，TLC(茚三酮显色)检测原料消失后，加入20 mL环丁砜溶解，升温至50-60°C，开始滴加N-甲基哌啶29.7g(0.3mol)，滴加过程中有气泡冒出，根据气泡的逸出快慢控制滴加速度，滴加完毕后，待气泡不再逸出时，升温至80-90°C反应2-3小时，减压精馏得到18.1g无色液体N-Cbz-1，2，3，6-四氢吡啶-5-氯，收率72%。
[0026]氮气保护下，在三口反应瓶内加入90 mL二氧六环、N-Cbz-1，2，3，6_四氢吡啶-5-氯(18.lg)、Pd(t-Bu3P)2 1.lg(2.16mmol)、无水醋酸钾 17.6g(0.18mol)和联硼酸新戊二醇酯17.4g(77mmol)，加毕缓慢升温至110°C搅拌反应过夜，GC检测反应完全(产物/原料大于40:1),降温后硅藻土过滤，滤液蒸馏至干，加入乙酸乙酯和活性炭，回流反应I小时，脱色过滤，滤液蒸馏至干，加入乙醇和正庚烷后，冷却至_10°C搅拌反应，过滤得到13.0g白色固体产品N-Cbz-1,2,3,6-四氢吡啶-5-硼酸新戊二醇酯，收率55%。
【主权项】
1.一种合成N-取代-1，2，3，6_四氢吡啶-5-硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤: 第一步:在有机溶剂中，N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶-5-羧酸(酯)与卤素发生加成反应，然后加入碱，升温至40-120°C反应，同时发生碱解、消除和脱羧反应生成N-取代-l，2，3，6-四 氢吡啶-5-卤 ，收率 52-77%; 第二步:N-取代-1，2，3，6_四氢吡啶-5-卤、无水醋酸钾、联硼酸酯和钯催化剂加入有机溶剂中，升温80_120°C反应，反应结束，硅藻土过滤，滤液蒸干后，加入活性炭脱色后，混合溶剂重结晶后得到N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶-5-硼酸酯，收率55-79%。2.根据权利要求1所述一种合成N-取代-1，2，3，6-四氢吡啶-5-硼酸酯的方法，其特征在于:第一步中，有机溶剂选自二氯甲烷、I，2_二氯乙烷、甲苯或四氢呋喃。3.根据权利要求1所述一种合成N-取代-1，2，3，6-四氢吡啶-5-硼酸酯的方法，其特征在于:第一步中，卤素选自氯气、溴素或碘。4.根据权利要求1所述一种合成N-取代-1，2，3，6_四氢吡啶-5-硼酸酯的方法，其特征在于:第一步中，起始原料为羧酸，碱选自吡啶、4-甲基吡啶、DBU、DBN、N-甲基哌啶或四甲基胍;起始原料为羧酸酯，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。5.根据权利要求1所述一种合成N-取代-1，2，3，6-四氢吡啶-5-硼酸酯的方法，其特征在于:第一步中，N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶-5-羧酸(酯)、卤素与碱当量比为1:0.95-1.05:2-6。6.根据权利要求1所述一种合成N-取代-1，2，3，6-四氢吡啶-5-硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中，有机溶剂选自二氧六环、DMSO、DMF、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或甲苯。7.根据权利要求1所述一种合成N-取代-1，2，3，6-四氢吡啶-5-硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中，钯催化剂选自四(三苯基膦)钯、双(三叔丁基膦)钯或I，I’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯。8.根据权利要求1所述一种合成N-取代-1，2，3，6_四氢吡啶-5-硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中，联硼酸酯选自联硼酸频哪醇酯或联硼酸新戊二醇酯。9.根据权利要求1所述一种合成N-取代-1，2，3，6-四氢吡啶-5-硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中，N-取代-1，2，3，6_四氢吡啶-5-卤、无水醋酸钾、联硼酸酯与钯催化剂当量比为 1:1.5-3:1-1.1:0.01-0.05。10.根据权利要求1所述一种合成N-取代-1，2，3，6_四氢吡啶-5-硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中，混合溶剂选自乙醇或异丙醇与正庚烷按照不同比例混合。
【专利摘要】本发明公开了一种合成N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶-5-硼酸酯的方法。以N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶-5-羧酸(酯)为原料，与卤素加成，然后碱性条件消除形成烯基卤，随后金属钯催化下与联硼酯偶联后得到N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶-5-硼酸酯。该方法得到中间体烯基卤不存在异构体，分离容易，得到的产品纯度高，为该类化合物的合成提供了一条比较简洁的途径。
【IPC分类】C07F5/02
【公开号】CN105503924
【申请号】CN201610014646
【发明人】冷延国, 于伟东, 张进
【申请人】沧州普瑞东方科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2016年1月11日