二氟泼尼酯晶型β的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及二氟泼尼酯晶型β的制备方法，属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002]二氟泼尼酯是一种糖皮质激素受体激动剂，是泼尼松龙的氟化衍生物，具有抗炎活性，主要用于治疗手术后眼部感染和疼痛。
[0003]目前已经报道的二氟泼尼酯的晶型有α晶型、β晶型和γ晶型等，其中最稳定的是β晶型。
[0004]Garlotta Giacobe等2015年在《Journal of Pharmaceutical and B1medicalAnalysis》中的 “Difuprednate:More than meets the eye” 公开了用乙臆结晶制备二氣泼尼酯晶型β的方法。按照ICH Q3C和化学药物残留溶剂研究的技术指导原则的分类，乙腈属于二类溶剂，属于中等毒性溶剂，限制使用，不建议作为药品的最后精制溶剂。
[0005]用常规的低毒性溶剂如甲醇、乙酸乙酯、丙酮、乙醇等溶剂结晶得到的都是二氟泼尼酯的晶型α，该晶型不稳定。如CN103130857公开了用乙醇或异丙醇制备一■氣泼尼酯晶型IK即晶型α)的方法。
[0006]因此使用一种低毒性或无毒性的溶剂制备二氟泼尼酯晶型β成为亟待解决的问题。
【发明内容】
[0007]本发明提供一种二氟泼尼酯晶型β的制备方法，该方法采用低毒性溶剂制备二氟泼尼酯晶型β，而且该方法制备工艺简单、经济、收率高、制备得到的二氟泼尼酯晶型β稳定且杂质少，适于工业化大生产。
[0008]二氟泼尼酯晶型β的制备方法，包括如下步骤:
[0009]向二氟泼尼酯中加入无水乙醇，加热升温至75_80°C二氟泼尼酯溶解，过滤；
[0010]将滤液及析出的固体55-65°C水浴浓缩，至剩余体积约45-55ml ；
[0011]以0.3-2 °C/min的速度降温析晶，在-5 °C — 10°C搅拌30min，抽滤，晾干，得到二氟泼尼酯晶型β。
[0012]上述二氟泼尼酯与无水乙醇的重量体积比为1:4-1:10，优选1:5-1:8，更优选1:8。
[0013]上述降温速度优选0.5-l°C/min，更优选0.5°C/min。
[0014]按照ICHQ3C和化学药物残留溶剂研究的技术指导原则的分类，无水乙醇属于3类溶剂，属于低毒性溶剂。
[0015]本发明的有益效果为:
[0016]1、本发明采用低毒性的无水乙醇为溶剂制备二氟泼尼酯晶型β，更安全，适用于药品生广O
[0017]2、本发明的方法制备工艺简单、经济、收率高，收率均达到91 %以上。
[0018]3、本发明的方法制备得到的二氟泼尼酯晶型β稳定且杂质少，纯度均在98%以上。
【附图说明】
[0019]图1为二氟泼尼酯晶型β的XRD图
【具体实施方式】
[0020]实施例1
[0021]向反应瓶中加入二氟泼尼酯10g，无水乙醇80ml，加热升温至75-80°C溶解，过滤。将滤液及析出的固体转入单口瓶，水浴60 0C加热旋蒸浓缩，至剩余体积约50ml，重新加热至回流溶解。以0.5°C/min的速度降温析晶。在-10°C搅拌30min，过滤，晾干，得二氟泼尼酯的晶型β。收率92%，纯度为99%。
[0022]实施例2
[0023]向反应瓶中加入二氟泼尼酯10g，无水乙醇40ml，加热升温至75-80°C溶解，过滤。将滤液及析出的固体转入单口瓶，水浴55 0C加热旋蒸浓缩，至剩余体积约45ml，重新加热至回流溶解。以0.3°C/min的速度降温析晶。在-10°C搅拌30min，过滤，晾干，得二氟泼尼酯的晶型β。收率91.5%，纯度为99.1%。
[0024]实施例3
[0025]向反应瓶中加入二氟泼尼酯10g，无水乙醇100ml，加热升温至75-80°C溶解，过滤。将滤液及析出的固体转入单口瓶，水浴65 0C加热旋蒸浓缩，至剩余体积约55ml，重新加热至回流溶解。以2°C/min的速度降温析晶。在-10°C搅拌30min，过滤，瞭干，得二氟泼尼酯的晶型β。收率91 %，纯度为98.5%
[0026]实施例4
[0027]向反应瓶中加入二氟泼尼酯10g，无水乙醇50ml，加热升温至75_80°C溶解，过滤。将滤液及析出的固体转入单口瓶，水浴65 0C加热旋蒸浓缩，至剩余体积约46ml，重新加热至回流溶解。以l°C/min的速度降温析晶。在-10°C搅拌30min，过滤，瞭干，得二氟泼尼酯的晶型β。收率92.5%，纯度为98.9%。
【主权项】
1.二氟泼尼酯晶型β的制备方法，包括如下步骤: 1)向二氟泼尼酯中加入无水乙醇，加热升温至75-80°C二氟泼尼酯溶解，过滤； 2)将滤液及析出的固体55-650C水浴浓缩，至剩余体积约45-55ml; 3)以0.3-2°C/min的速度降温析晶，在-5 °C — 10 °C搅拌30min，抽滤，瞭干，得到二氟泼尼酯晶型β。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为:二氟泼尼酯与无水乙醇的重量体积比为1:4-1:10。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征为:二氟泼尼酯与无水乙醇的重量体积比为1:5-1:8。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征为:二氟泼尼酯与无水乙醇的重量体积比为1:8。5.根据上述任一项权利要求所述的制备方法，其特征为:步骤3)的降温速度为0.5-1°C/min ο6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征为:步骤3)的降温速度为0.5°C/min。
【专利摘要】本发明涉及二氟泼尼酯晶型β的制备方法。本发明提供一种采用无水乙醇为溶剂制备二氟泼尼酯晶型β的方法，该方法制备工艺简单、经济、收率高、制备得到的二氟泼尼酯晶型β稳定且杂质少，适于工业化大生产。
【IPC分类】C07J5/00
【公开号】CN105601691
【申请号】CN201510745060
【发明人】李志峰, 蒋彬, 孙玉霞, 赵红欣
【申请人】华润紫竹药业有限公司
【公开日】2016年5月25日
【申请日】2015年11月5日