具有glp-1受体调控活性的化合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明关于一种具有生物活性的化合物，特别关于一种具有GLP-1受体调控活性 的化合物及其用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种代谢性疾病，会造成患者长时间处于高血糖浓度的状态。糖尿病是 因胰腺分泌的胰岛素不足，或是身体细胞无法正常对胰岛素作出反应所造成。
[0003] -般来说，糖尿病主要有三种类型：第一型糖尿病、第二型糖尿病和妊娠糖尿病。 第一型糖尿病患者的胰岛素制造功能受损，而第二型糖尿病患者则有胰岛素阻抗问题以及 β细胞功能障碍。
[0004] 第二型糖尿病占超过95%的糖尿病族群，是糖尿病的大宗。代谢症候群是第二型 糖尿病的危险因子，因为两者有许多共通特色，例如中央型肥胖、空腹高血糖、葡萄糖耐受 性不良、高血压以及血脂异常，如高三酸甘油酯和高密度脂蛋白偏低。
[0005] 针对第二型糖尿病，目前主要是利用磺酰脲（例如格列本脲，glyburide)及/或 每福敏（metformin)作为初步的治疗用药。噻唑烧二酮类（thiazolidinedione)则因有多 种副作用，故成为第二线或第三线用药。
[0006] 然而，根据UKPDS所公布的ADOPT计划，格列本脲和每福敏都无法有效改善空腹血 糖、β细胞功能指数（Η0ΜΑ-Β% )以及糖化血红蛋白百分比（HbAlc% )。因此，需要一种能 够恢复胰岛素分泌、持续降低HbAlc%以及有利提升β细胞功能的长效性药剂。
[0007] GLP-1 (glucagon-like peptide-Ι，类升糖素胜肽1)是由小肠末梢分泌的胜肽，其 受体为一种G蛋白耦合受体，当GLP-1活化GLP-1受体之后，会引发葡萄糖依赖型的胰岛 素分泌，进而减缓胃的排空动作、减少食物摄取、抑制升糖素的分泌等。此外，目前的证据 显示，GLP-1受体的活化有助于第一型和第二型糖尿病、中央型肥胖、代谢症候群、心血管疾 病和神经退化性疾病的治疗，此可参见以下文献：Drucker，D.J. (2005). Biologic actions and therapeutic potential of the proglucagon-derived peptides. Nature clinical practice Endocrinology&metabolism 1,22-31 ；Holscher, C. (2014).Central effects of GLP-1:new opportunities for treatments of neurodegenerative diseases. The Journal of endocrinology 221，T31-41 ;Ussher，J. R.，and Drucker, D. J. (2014). Cardiovascular actions of incretin-based therapies. Circulation research 114,1788-1803 ;van Bloemendaal et al. (2014)Effects of glucagon-like peptide Ion appetite and body weight: focus on the CNS. The Journal of endocrinology 221，Tl-16 ;Yusta et al. , (2006). GLP-lreceptor activation improves beta cell function and survival following induction of endoplasmic reticulum stress. Cell metabolism 4,391-406。
[0008] 为改善GLP-1半衰期非常短的问题，不受降解酶DPPIV作用的GLP-1类似物及 DPPIV抑制剂是开发肠促胰岛素治疗的两种常见策略。
[0009] 就GLP-1的稳定类似物而言，目前已有两种多肽药物（Exenatide及Liraglutide) 经美国食品和药物管理局核准，但目前这类药物的主要给药途径是通过注射，而无法通过 口服给药。
[0010] 因此，期望可有一种新颖的药物来用于前述疾病或症状的控制、减缓或治疗。
【发明内容】
[0011] 于一实施例中，本发明关于一种式（I)化合物或其医药上可接受的盐类、酯类或 立体异构物：
[0012]
[0013] 其中，&为C 醛基；C 羧基；C 6-(；。芳基胺基C 烷基，其中该芳基视 情况经一或多个羟基、Ci-Q烷基或C 烷氧基取代；c 烷基羰基乙烯基或c 氧基羰基乙烯基；R2为哌喃葡萄糖基或Η; 为单键或双键；且其中式⑴化合物 不包括：（IS, 4aS，7R，7aR)-7-甲基-1-(((2S，3R，4S，5S，6R)-3, 4, 5-三羟基-6-(羟 甲基）四氢-2H-哌喃-2-基）氧基）-1，4a, 5, 6, 7, 7a-六氢环戊[c]哌喃-4-醛； (13,4&3,71?，7&1?)-7-甲基-1-(((23,31?，43,53,61?)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基） 四氢-2H-哌喃-2-基）氧基）-1，4a, 5, 6, 7, 7a-六氢环戊[c]哌喃-4-羧酸；及 (4aS，7R，7aR)-7-甲基八氢环戊[c]哌喃-4-羧酸。
[0014] 于某些实施例中，&可为C 醛基；C 羧基；苯基胺基C 烷基，其中苯基视 情况经一或多个Ci-Q烷基或c i-c3烷氧基取代；c i-c3烷基羰基乙烯基或c i-c3烷氧基羰基 乙烯基〇
[0015] 于一实施例中，本发明关于一种医药组合物，其包括前述式（I)化合物或其医药 上可接受的盐类、酯类或立体异构物，及医药上可接受的载体。
[0016] 于一实施例中，本发明关于一种前述式（I)化合物或其医药上可接受的盐类、酯 类或立体异构物的用途，其用于制备治疗受GLP-1受体调控的相关疾病的药物，例如糖尿 病、肥胖症、代谢症候群、心血管疾病及神经退化性疾病，特别是例如空腹高血糖、葡萄糖耐 受性不良、血脂异常、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病变、糖尿病神经病变、脂肪肝、动脉粥 样硬化、慢性心脏衰竭、阿兹海默症及帕金森氏症。
【附图说明】
[0017] 图1为各种化合物（400 μ M)于5. 6mM葡萄糖KRBB下对于胰岛素分泌的影响。
[0018] 图2为各种化合物（400 μ Μ)于16. 7mM葡萄糖KRBB下对于胰岛素分泌的影响。
[0019] 图3为不同浓度的化合物A对于胞内cAMP的影响。
[0020] 图4A为不同浓度的化合物A对于胰岛素分泌的影响。
[0021] 图4B为未去敏化及去敏化条件下化合物A对于胰岛素分泌的影响。
[0022] 图4C为GLP-1受体拮抗剂是否存在时化合物A对于胰岛素分泌的变化。
[0023] 图5A至图5G分别为化合物A对于第二型糖尿病小鼠的各种生理参数影响。
[0024] 图6A及图6B分别显示化合物A对于第二型糖尿病小鼠的胰岛素阻抗指数及β 细胞功能指数的影响。
【具体实施方式】
[0025] 于本文中，若以一范围界定特定数量时，该范围应解读为包括范围的两端点值、范 围内的所有子范围以及范围内的所有数值。举例而言，范围应包括C i、C2、C3、C4以及 CfC2、c「c3、c「c4、c2-c 3、c2-c4、c3-c4〇
[0026] 于本文中，用语"醛基"是指具有甲酰基的官能基，其具有_C( = 0)_H结构。用语 "羧基"是指具有-C( = 0)-OH结构的官能基。用语"芳基"表示具有单环（例如苯基）或 多个缩合或稠合环的不饱和芳族碳环基团，其中至少一环为芳族环，较佳的芳基包括苯基、 萘基等，且芳基可任意为二价基团，因而提供一种伸芳基。用语"胺基"是指具有_册1 2结构 的官能基，且胺基可任意经取代，例如-nr2。
[0027] 用语"烷基"表示含有直链、二级、三级或环碳原子的烃基，例如可为甲基、乙基、 1_丙基、丙基、1_丁基、2_甲基-1-丙基、2_丁基、叔丁基、1_戊基、2_戊基、3_戊基、2_甲 基_2 - 丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、I-己基、2 -己基、3-己 基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊 基、2, 3-二甲基-2- 丁基、3, 3-二甲基-2- 丁基等等。烷基可为单价烃基团或为二价烃基 团（即伸烷基）。
[0028] 用语"烷氧基"表示-0-烷基的基团，其中烷基定义如上所述。较佳的烷氧基包括 例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己 氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
[0029] 用语"芳基胺基烷基"表示一种经胺基取代的烷基，且该胺基进一步经芳基所取 代。用语"烷基羰基乙烯基"指-(c = c)-(c = 〇)-烷基，用语"烷氧基羰基乙烯基"指-(C =C) - (C = 〇) -〇-烷基。
[0030] 除非另有指明，否则前述官能基均可视需要经一或多个下列基团取代：烷氧基、 齒基、齒烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烧醜基、烷氧基幾基、胺基、亚胺 基、烷基胺基、醜基胺基、硝基、二氣甲基、二氣甲氧基、駿基、駿基烷基、酬基、硫酬基、烧硫 基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰 基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基胺基、苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、 苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲酰基、胺甲酸基。
[0031] 用语"医药上可接受的盐类"指离子性化合物，其中主要活性化合物经修饰而制成 其酸或碱的盐类。医药上可接受的盐类的实例包括碱性基团（例如胺基）的无机或有机酸 盐类，或酸性基团（例如羧基）的无机或有机碱盐类。关于医药上可接受的盐类的制备，可 参见"Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use'，一书，P. Heinrich Stahl 及Camille G. Wermuth著，John Wiley&Sons Inc出版，2011年3月，其全部并入本文作参 考。
[0032] 用语"医药上可接受的酯类"指式⑴化合物的酯，例如式⑴化合物分子内的-OH 基团与其他化合物的-C00H基团发生反应所得产物。某些前药酯类的实例可见于"Design of prodrugs"一书，Hans Bundgaard 著，Elsevier Science Ltd.出版，1985 年 11 月，其全 部并入本文作参考。
[0033] 用语"立体异构物"指原子空间排列不同的异构物，如镜像异构物及非镜像异构物 均属之，其中不对称经取代的碳原子作为手性中心。可使用符号R及S代表手性碳原子周 围取代基的构形。
[0034] 用语"医药组合物"指包含本发明的化合物或其医药上可接受的盐类、酯类或立体 异构物的组合物，其更包括一种医药上可接受的载体，例如可供共同投药的稀释剂、佐剂或 赋形剂。此种载体可为液体（如水及油）、盐水或其类似物。此外，可搭配使用助剂、稳定 剂、增稠剂、润滑剂及着色剂等。
[0035] 包含一或多种剂量单位的本发明化合物的医药组合物的传递形式，可使用本领域 具有通常知识的技术人员已知晓或可利用的医药赋形剂及调配技术进行制备。所述制备物 可为锭剂、胶囊、冲剂、糖衣锭、粉剂、颗粒、□含锭、用于重组的粉末、液体制剂或栓剂的形 式。
[0036] 本发明的医药组合物可供口服投药，例如以锭剂