一种克唑替尼手性中间体的制备方法
【专利摘要】本申请涉及一种克唑替尼手性中间体的制备方法，属于药物合成领域。中间体(1)的制备方法，为采用手性的有机酸作为拆分剂对3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺进行拆分而得到。本方法可以稳定的得到高纯度，高手性的中间体(1)，且操作简单，避开了较难合成的手性醇，原料易得，价格低廉，容易实现工业化。
【专利说明】
一种克唑替尼手性中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明主要涉及治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK)阳性的局部晚期和转移的非小细 胞肺癌（NSCLC)药物克唑替尼中间体3-[(lR)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡 啶-2-胺手性拆分方法。
【背景技术】
[0002] 克唑替尼是ALK/c-MET小分子抑制剂，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK)阳性的 局部晚期和转移的非小细胞肺癌（NSCLC)，其结构式如下：
[0003]
[0004] 目前已有报道的克唑替尼的合成路线为：（参考文献：0rg. Process Res. Dev. 2011, 15, 1018 - 1026)
[0006] 其关键步骤在于手性中间体（S)-l_(2, 6-二氯-3-氟代苯基）乙醇的合成，合成 方法包括：化学不对称还原1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙基酮，得到手性醇，不对称还原剂 有 CBS 还原剂（参考文献：Mathre，D.J. ;Thompson，A.S. ;Douglas，A.W. ;Hoogsteen，K.; Carroll, J. D. ;Corley, E. G. ;Grabowski, E. J. J. J. Org. Chem. 1993, 58, 2880);有机硼试剂 (-)-DIPCI 还原，（参考文南犬：Brown, H. C. ；Chandrasekharan, J. ；Ramachandran, P. V. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1539.);腫氨酸诱导还原 NaBH4/TMSCl/(S)_a, a-diphenylpyrrolidi nemethane (参考文献：Jiang, B. ;Feng, Y. ;Zheng, J. Tetrahedron Lett. 2000, 41，10281.) 以上化学方法实验条件苛刻，手性纯度偏低，不易生产；而且在第二步的合成反应，试剂贵 重且收率低。
[0007] 辉瑞制药利用酶拆分方法得到手性醇，即猪肝酯化酶水解法，（参考文献：TO 2006021886 ;W0 2006021881 ;Tetrahedron:Asymmetry 21(2010)2408 - 2412)，该方法的 酶催化反应所需时间长，条件苛刻，操作繁杂收率低，实现工业化难度大。
【发明内容】
[0008] 针对上述领域中的不足，本申请提供一种克唑替尼中间体3-[(lR)-l_(2,6-二 氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-2-胺的制备方法，该方法先行合成消旋的胺，然后 采用手性有机酸进行拆分而得到，本方法可以稳定的得到高纯度，高手性的中间体 3-[(lR)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-2-胺，且操作简单，避开了较难合成的 手性醇，原料易得，价格低廉，容易实现工业化。
[0009] 本发明的合成思路如下：
[0011] 本方法特点是用消旋的醇合成消旋的胺，再对消旋的胺进行化学拆分得到手性 胺，对胺的化学拆分，而不是合成难度较大的手性醇。
[0012] 一种克唑替尼中间体3-[(lR)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-2-胺的 制备方法，3-[(lR)-l_(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-2-胺结构如下式⑴所不， 所述方法包括如下步骤：
[0013] 1)制备得到3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）吡啶-2-胺，其结构式如下式 (2)所示，
[0014] 2)在溶剂A中采用手性有机酸与3-(1-(2,6_二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡 啶 _2_胺成盐，将得到的有机酸盐在溶剂B中用碱处理得到3-[(lR)-l_(2, 6-二氯-3-氟 苯基）乙氧基]吡啶-2-胺。
[0015]
[0016] 上述步骤1)的制备方法为：由1_ (2, 6_二氣_3_氣苯基）乙基酬为起始原料，经 氢化将酮还原为醇，再与甲磺酰氯反应，然后经2-硝基-3-羟基吡啶亲核取代后再氢化加 氢将硝基还原为胺基得到。
[0017] 所述的手性有机酸是指S-(+)扁桃酸、R-(-)扁桃酸、L-(+)酒石酸、D-(-)酒石 酸、（lR)-(-)樟脑磺酸、（1S)_(+)樟脑磺酸、L-(-)苹果酸、D-(+)苹果酸、L-(-)二苯甲酰 基酒石酸、D-(+)二苯甲酰基酒石酸、L-(-)二对甲基苯甲酰基酒石酸、D-(+)二对甲基苯甲 酰基酒石酸，或它们衍生物的对映体。
[0018] 所述的手性有机酸为L-(-)二苯甲酰基酒石酸或D-(+)二苯甲酰基酒石酸。
[0019] 所述的手性有机酸为L-(-)二苯甲酰基酒石酸，所述的溶剂A是醇或者醇与水的 混合物。
[0020] 所述的溶剂A为80 %乙醇。
[0021] 上述步骤2)中手性有机酸与3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）吡啶-2-胺 的摩尔用量为的1 :1.〇-1.2,3-(1-(2,6_二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-2-胺的质量与 溶剂A体积的比例为lg: 10-15ml。
[0022] 所述的碱处理为在溶剂B中采用碱中和得到3-[(1R)-1-(2, 6-二氯-3-氟苯基） 乙氧基]吡啶-2-胺，所述碱为氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾中的一种或几种。
[0023] 所述溶剂B为水与乙酸乙酯或二氯甲烷的混合物，3-[(lR)-l_(2,6-二氯-3-氟苯 基）乙氧基]吡啶-2-胺溶于有机相中。
[0024] 基于本发明的第一个方面，上述化合物3-(1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡 啶_2_胺，通过与手性有机酸拆分剂成盐，成为3-[ (1R) -1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙氧 基]吡啶-2-胺有机酸盐，随后游尚该拆分盐，得到3-[ (1R)-1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙 氧基]啦啶_2_胺。合成路线为：
[0025]
[0026] 在本申请中得到消旋的3_(1_(2, 6_二氯_3_氟苯基）乙氧基）吡啶_2_胺，可以 采用现有的【背景技术】中的方法，所不同的是在酮还原成醇时不需要采用不对称还原试剂， 而只需普通的将酮还原成醇的还原试剂即可，得到醇后可采用【背景技术】中的方法直接与 2-硝基-3-羟基吡啶经Mitsunobu反应后再氢化加氢将硝基还原为胺基得到。只是该方法 的副产物多，操作稳定性较差，后处理繁琐，生产纯化较难控制，三废中产生大量含膦废液。 本发明采用本申请的优选方案。
[0027] 本发明的另一个方面，上述化合物3-(1-(2,6_二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡 啶-2-胺可由1_(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙基酮为起始原料，经硼氢化钠还原再与甲磺酰 氯反应，再经亲核取代后雷尼镍加氢还原得到，从而避开Mitsunobu反应，合成路线如下：
[0029] 本发明的优点在于：可以稳定的得到高纯度，高手性的化合物（1)，具有工艺稳定 操作简便，溶剂可回收套用等优点，适合工业化生产。
【附图说明】
[0030] 图1为消旋体化合物⑵的液相图，
[0031] 图2为手性化合物⑴的液相图。
【具体实施方式】
[0032] 为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合本发明的具体实例做进一步说明， 但其不限制于本发明。
[0033] 实施例1 :化合物⑵的制备
[0034] 1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙基酮500克（2. 42mol)加入1500ml甲醇中，冰浴搅拌 下加入硼氢化钠101克（2. 65mol)，控温0~5°C，加毕，室温搅拌3小时，减压浓缩甲醇，加 水和稀盐酸调PH = 6,乙酸乙酯萃取后干燥有机相，减压浓缩后得到无色液体500克。该无 色液体500克加入2500ml二氯甲烷中，冰浴冷却下加入三乙胺351ml (2. 53mol)，甲磺酰氯 196ml (2. 53mol)，室温搅拌3小时，加水萃取，有机相干燥后减压浓缩得到淡黄色液体650 克。该黄色液体650克，溶于3500ml DMF，加入349克（2. 49mol) 2-硝基-3-羟基吡啶，345 克（2. 50mol)碳酸钾，80°C下反应5小时，降至室温后倒入冰水中，抽滤后得到黄色固体540 克。该黄色固体540克溶于5400ml甲醇，加入54克（10% w/w)雷尼镍，50°C下加氢反应 16小时（压力：40psi)，反应完全后硅藻土过滤后减压浓缩至2000ml，逐步降温至-10°C，2 小时，抽滤后得到灰白色固体3-(1-(2, 6-二氯-3-氣苯基）乙氧基）吡啶-2-胺392克， 收率：53. 9%。
[0035] 分析数据 jHNMROOOMHz, CDC13) S :7. 60(d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 28(dd，J =8. 2, 4. 3Hz, 1H), 7. 05(t, J = 8. 4Hz, 1H), 6. 71 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 6. 48 (dd, J = 7. 7, 5. 2Hz, 1H), 6. 02 (q, J = 6. 7Hz, 1H), 4. 84 (br s, 2H), 1. 83 (d, J = 6. 7Hz, 3H)
[0036] 实施例2 :化合物⑴拆分盐的制备
[0037] 70 °C下，3_ (1_ (2, 6_二氣_3_氣苯基）乙氧基）吡啶_2_胺20克（66mmol)溶 于200ml 80%乙醇中，加入L-二苯甲酰酒石酸23. 8克（66mmol)，加热回流搅拌2小时 后慢慢降至室温，搅拌2小时，过滤，滤饼加入200ml 80%乙醇，加热回流搅拌两小时后 静置降至室温，保持2小时，过滤后得到化合物（1)的L-二苯甲酰酒石酸盐固体17. 3 克（26. 2mmol)。收率：40 %。熔点：160. 7-168. 7。(：（dec), [a ]2〇D= -138. 3。（c = 1, DMSO) 'HNMR (300MHz, DMSO) 8 ： 8. 02 (d, J = 9. 0Hz, 4H), 7. 73 (t, J = 6. 0Hz, 2H), 7. 58 (m, 5 H), 7. 45 (m, 2H), 6. 63 (d, J = 6. 0Hz, 1H), 6. 42 (dd, J = 6. 0Hz, 1H), 6. 15 (br, 2H), 5. 97 (q, J =2. 0Hz, 1H), 5. 85 (s, 2H), 1. 75 (s, 3H)
[0038] 实施例3 :化合物⑴的制备
[0039] 将实施例2中得到的化合物（1)的L-二苯甲酰酒石酸盐17. 3克（26. 2mmol)，加 入乙酸乙酯100ml,水100ml,于室温下滴加10%氢氧化钠溶液，调节pH = 10,分层后有机 相用50ml饱和食盐水洗一次，分层。乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液40°C下 减压浓缩得到白色固体化合物（1)7. 5克，收率：95%。取样检测，HPLC纯度99. 9%，光学 纯度 ee :99. 4%。iHNMRGOOMHz，CDC13) S :7. 60(d，J = 4. 8Hz，1H)，7. 29(m，1H)，7. 05(t，J =8. 4Hz, 1H), 6. 70 (d, J = 7. 7Hz, 1H), 6. 46 (dd, J = 5. 3, 2. 28Hz, 1H), 6. 01 (q, J =6. 6Hz, 1H), 5. 2(br s, 2H), 1. 82 (d, J = 6. 7Hz, 3H). Mp : 118. 1-119. 2 °C [ a ] 20D =-184. 2。（c = 2, CHC13)。[手性 HPLC 法：色谱柱 CHIRALCEL 0D 柱（4. 6X 250mm);流动 相：正己烷-异丙醇-二乙胺（800:200:1);柱温30°C ;检测波长：230nm ;流速0. 8ml/min ; tR= 8. Omin]详见图2。图1为消旋体化合物2的液相图。
[0040] 应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实例而已，并不用以限制本发明，凡在 本发明的精神和原则之内所做的任何修改，等同替换或改进，均应包含在本发明的保护范 围之内。
【主权项】
1. 一种克唑替尼中间体3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-2-胺的制 备方法，3-[(lR)-l_(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-2-胺结构如下式（1)所不，所 述方法包括如下步骤： 1) 制备得到3-(1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-2-胺，其结构式如下式（2) 所示， 2) 在溶剂A中采用手性有机酸与3-(1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-2-胺 成盐，将得到的有机酸盐用碱处理得到3-[(1R)-1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]P比 啶-2-胺。2. 根据权利要求1所述的制备方法，上述步骤1)的制备方法为：由1_(2, 6-二 氯-3-氟苯基）乙基酮为起始原料，经氢化将酮还原为醇，再与甲磺酰氯反应，然后经2-硝 基-3-羟基吡啶亲核取代后再氢化加氢将硝基还原为胺基得到。3. 根据权利要求1所述的制备方法，所述的手性有机酸是指S-(+)扁桃酸、R-(-)扁桃 酸、L-(+)酒石酸、D-㈠ 酒石酸、（lR)-(-)樟脑磺酸、（1S)_(+)樟脑磺酸、L-㈠ 苹果酸、 D_(+)苹果酸、L-(-)二苯甲酰基酒石酸、D-(+)二苯甲酰基酒石酸、L-(-)二对甲基苯甲酰 基酒石酸、D-(+)二对甲基苯甲酰基酒石酸，或它们衍生物的对映体。4. 根据权利要求3所述的制备方法，所述的手性有机酸为L-(-)二苯甲酰基酒石酸或 D-(+)二苯甲酰基酒石酸。5. 根据权利要求4所述的制备方法，所述的手性有机酸为L-(-)二苯甲酰基酒石酸，所 述的溶剂A是醇或者醇与水的混合物。6. 根据权利要求5所述的制备方法，所述的溶剂A为80%乙醇。7. 根据权利要求6所述的制备方法，上述步骤2)中手性有机酸与3-(1-(2,6_二 氯_3_氣苯基）乙氧基）吡啶_2_胺的摩尔用量为的1 :1. 0-1. 2, 3-(1-(2, 6-二氯_3_氣 苯基）乙氧基）吡啶-2-胺的质量与溶剂A体积的比例为lg: 10-15ml。8. 根据权利要求7所述的制备方法，所述的碱处理为在溶剂B中采用碱中和得到 3-[(lR)-l_(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-2-胺，所述碱为氢氧化钠，碳酸氢钠，碳 酸钠，碳酸钾中的一种或几种。9. 根据权利要求7所述的制备方法，所述溶剂B为水与乙酸乙酯或二氯甲烷的混合物， 3-[(1R)-1-(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-2-胺溶于有机相中。
【文档编号】C07D213/73GK105820113SQ201510006020
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2015年1月7日
【发明人】石立建, 苗强, 王宏志
【申请人】爱技特科技（北京）有限公司